- 老年常見疾病實驗室診斷及檢驗路徑
- 趙昕
- 3639字
- 2020-09-09 12:04:23
第二節 老年繼發性疾病腎損害
一、糖尿病腎病
（一）疾病概況 1.糖尿病腎病定義及特點
糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以長期高血糖癥為特征的慢性代謝綜合征，可使機體發生不可逆且永久性的結構及功能變化，并引起大血管和微血管并發癥。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM主要的微血管病變之一，也是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的最常見病因，引起世界范圍內的過早死亡和終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）（表3-2）。
表3-2 DKD分期（根據尿白蛋白）
注：DKD=糖尿病腎?。籄CR=尿白蛋白肌酐比
在患有DM的人群中，蛋白尿的出現和GFR的下降可能是由于典型的糖尿病性腎小球病變引起。據英國前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）估計，DM患者從診斷無腎臟疾病到微量白蛋白尿所需時間為18.9年（中位數），發展至大量白蛋白尿需10.9年，進而惡化為ESRD是9.7年，即從正常白蛋白尿進展至ESRD約為40年。因此，非常有必要評估腎損傷的發生發展，并于DKD早期階段及時治療。
2.老年糖尿病腎病的流行病學調查
近年來，全球范圍內老年人的比例正在上升。據WHO統計，到2050年，60歲以上的人口預計將從11%翻倍至22%。我國2010年的全國人口普查數據表明，中國60歲以上人口已達1.77億，人口老齡化對醫療保健和公共衛生體系影響重大。
據國際糖尿病協會（international diabetes federation，IDF）統計，DM已經影響全球人口的8%以上，目前已達4.25億人，并預測在2045年將超過6.29億人，成為威脅全球人類健康的主要慢性病之一。西班牙糖尿病及相關代謝疾病生物醫學研究中心發現糖代謝紊亂疾病在61～75歲年齡組更為常見，其中男性和女性的總體糖尿病患病率分別為42.4%、29.8%。美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）估計，DM人群中有40%甚至更多比例的患者發生CKD，其中包括很大一部分患者會發展成為需要透析和移植的ESRD。以KDOQI作為診斷標準，西班牙初級保健機構中平均年齡67.9±13歲的2型DM患者的CKD患病率達34.6%。
而在我國，自2011年以來，DM相關的CKD比例已超過腎小球腎炎導致的CKD。我國近1.2億的DM人群中，DM相關的腎損傷患者人數占2 430萬，有60.5%的人存在輕微蛋白尿。根據我國多次全國性糖尿病流行病學調查數據顯示，老齡人口增加的同時DM患病率也在增長，從2000年至2010年大于60歲人群DM患病率已從6.8%進展至超過22.86%；并且，老年患者（≥65歲）接受腎臟病理活檢時DKD的檢出率顯著高于非老年患者（18～64歲）。
3.老年人群特點 （1）病因 1）2型DM發病較晚：
在我國，96%以上的DM患者為2型DM，2型糖尿病為非胰島素依賴型，這類患者體內胰島素相對缺乏，多在中老年期發病，病情較穩定。我國全國性糖尿病流行病學調查數據顯示，截至2010年大于60歲人群DM患病率已超過22.86%。
2）老年人胰島B細胞功能低下和胰島素抵抗：
胰島B細胞功能低下和胰島素抵抗是2型糖尿病的主要致病因素。并且，隨著年齡的增長，胰島細胞發生老化，靶細胞膜上胰島素受體逐漸數目減少，在胰島素抵抗的基礎上，胰島細胞長期過度負荷最終分泌功能失去代償，致使血糖升高和糖代謝異常不斷加重。
老年DM患者胰島素分泌時相明顯遲鈍或缺如，胰島素分泌顯著低于非老年人。老年人血糖水平比其他年齡段患者高，血糖升高的幅度不僅隨著年齡的增長而增長，而且以餐后血糖升高較為突出為特點。
3）腎損傷加重：
老年DM患者反復的尿路感染、因膀胱自主功能下降引起的泌尿道梗阻以及使用具有腎損傷的藥物（如非甾體類抗炎藥、腎素血管緊張素抑制劑）均能加重腎損傷導致腎功能下降，進一步增加了老年腎臟損傷發生的風險，或將急性腎損害演變成慢性病變。
（2）病理《美國腎臟病雜志》
（ J Am Soc Nephrol）發表了由全球各國腎病理學家共同完成的糖尿病腎病理分級標準，綜合1型和2型糖尿病腎病的病理改變，將糖尿病腎病分為四級腎小球病變，并對間質和血管受累進行獨立評估：
1）腎小球病變分級 Ⅰ型：
電鏡顯示腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚，女性GBM>395nm，男性GBM>430nm，輕度或非特異性光鏡改變；
Ⅱa型：
輕度系膜增生，鏡下系膜增生>25%且系膜增生面積<毛細血管袢腔面積；
Ⅱb型：
重度系膜增生，鏡下系膜增生>25%且系膜增生面積>毛細血管袢腔面積；
Ⅲ型：
結節性硬化，至少有一個確定的Kimmelstiel-Wilson（K-W）結節；
Ⅳ型：
晚期糖尿病腎小球硬化，腎小球硬化50%以上。
2）間質與血管病變 腎小管病變：
非萎縮腎小管伴小管基底膜增厚見于Ⅱ級腎小球病變，在Ⅲ級和Ⅳ級更加明顯，PAS或銀染最清晰。
血管病變：
出球小動脈的玻璃樣變是DKD的特征性改變，而入球小動脈的玻璃樣變可見于多種疾病，如慢性環孢素腎病和冠心病。出球小動脈的玻璃樣變是DKD區別于高血壓腎病的主要改變。
其他腎小球病變：
滲出性病變指血漿蛋白和脂質滲出，沉積到腎小動脈、腎小球毛細血管、腎小囊或近端小管。沉積于腎小囊的稱為球囊滴，球囊滴位于腎小囊的內側，是DKD較為特征性的病變，有助于區別DKD與其他原因導致的腎小球硬化。
（3）臨床表現 1）臨床表現不典型：
年輕DKD患者的臨床表現更典型，老年患者的表現不典型，伴隨GFR降低無蛋白尿排泄。老年人DM缺乏典型的“三多一少”癥狀，可能是由于老年人口渴中樞不如年輕人敏感，不容易出現口渴多飲，并且因為老年人常伴有腎動脈硬化、腎臟老化、腎小球濾過率減低，而使老年人腎糖閾較年輕人高，血糖輕度增高時未出現明顯的多飲、多尿癥狀。由于老年人群患病后臨床表現隱匿，平素多無異常癥狀，因此老年DKD患者多以各種并發癥為首發癥狀來就診，如冠心病、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、糖尿病性神經病變等。
2）并發癥多：
老年DM患者，常常合并心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化（腎動脈硬化）等，這些都可能增加尿白蛋白和尿蛋白的排出量，因此對老年DKD的診斷應結合病史及有關檢查綜合考慮，如無禁忌證應做腎穿刺活檢以幫助明確診斷。
（二）實驗室診斷及鑒別診斷 1.血糖檢測
體內各組織細胞活動所需的能量大部分來自葡萄糖，血糖必須保持一定的水平才能滿足體內各器官和組織的需要。了解血糖正常值并進行實時監測，無論對于發現DM的潛在危險、DM的診斷、DM治療效果的監測都有著重要的意義。
【參考區間】
空腹血糖：3.9～6.1mmol/L。
【臨床意義】
監測血糖濃度對于診斷DM、低血糖癥及其他糖代謝紊亂疾病有重要意義。
【評價】
脂血（<32mmol/L）、溶血（<11g/L）對測定結果沒有顯著干擾。黃疸（>200μmol/L）、抗壞血酸（>110mg/L）將對結果產生負干擾。全血葡萄糖濃度比血漿或血清低12%～15%，因此標本采集后應盡快分離血漿或血清，用氟化鈉-草酸鹽抗凝可抑制糖酵解。
2.腎功能檢測
（1）血肌酐檢測詳見本章第一節。
（2）腎清除率試驗詳見本章第一節。
（3）尿白蛋白肌酐比詳見本章第一節。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C檢測詳見本章第一節。
3.鑒別診斷
（1）與DM合并其他腎小球疾病鑒別，其多有腎小球疾病史，DM病程在5年以下，無糖尿病視網膜病變，血尿明顯，后出現大量蛋白尿而無高血壓。
（2）與DM合并高血壓腎損害鑒別，較為困難，一般高血壓腎損害不會出現大量蛋白尿，以腎小管間質受損為主。DKD區別于高血壓腎病的主要改變是出球小動脈的玻璃樣變。
（三）檢驗路徑 1.以病程及癥狀體征為出發點的檢驗路徑——就診路徑（圖3-2）
臨床糖尿病腎病已有晚期表現，病情已不可逆。近年來的研究特別注意檢出早期糖尿病腎病，在這一時期進行及時有效的治療，可使病情穩定甚至逆轉，避免發展到臨床糖尿病腎病。微量白蛋白尿用常規方法不能檢出，現在廣泛使用免疫比濁法進行測定。收集休息時尿（如夜間12小時尿）數據比較可靠。6個月內做3次（每次間隔不少于1個月），如果有2次數值在20～200mg/L或尿白蛋白肌酐比（albumintocreatinineratio，ACR）在30～300mg/g則可確診。
圖3-2 DKD臨床路徑（根據尿白蛋白）
2.明確臨床診斷的檢驗路徑——確診路徑
參照Mogensen診斷標準，年齡在60歲以上，有明確糖尿病病史，根據WHO公布的糖尿病診斷標準明確診斷為DM患者，且DM病程在10年以上，多伴隨糖尿病視網膜病變，同時出現白蛋白尿，即指尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）平均值達到20～200μg/min，并排除原發性高血壓、心力衰竭、泌尿系統感染、腎炎等引起的非糖尿病尿微量白蛋白增多者，即為老年DKD患者。
目前國際上普遍依據丹麥的Mogensen的分期方法將糖尿病腎病分為5期，根據這一標準，將出現尿白蛋白作為診斷DKD的指標，此分期與早期的腎損傷分期同步。根據Mogensen分期法，DKD可分為如下五期：
Ⅰ期，即腎小球高濾過期。腎小球入球小動脈擴張，腎小球肥大致腎臟體積增大，無臨床癥狀。UAE正常（<20μg/min或30mg/24h），以腎體積增大，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）增高，腎血流量、腎小球毛細血管灌注壓及內壓增高為主要特征；腎小球基底膜、系膜正常；經適當治療可恢復。
Ⅱ期，即間斷白蛋白尿期。GFR正常或增高，但腎小球結構發生變化，腎小球毛細血管基底膜增厚，系膜基質增加，應激或運動后排泄增加，祛除誘因后恢復正常；UAE正?；虺书g歇性增高，多于血糖控制不佳或運動時出現，血壓正常。
Ⅲ期，即早期DKD期。DM病程在5年以上，血壓略有升高，UAE增多，平均值達到20～200μg/min，腎小球出現部分荒廢，血壓較正常值輕度升高。通過降低血壓可在一定程度上減少尿微量白蛋白的排出，此期干預可逆轉病情。
Ⅳ期，即臨床DKD期。UAE大于200μg/min，大量白蛋白尿。臨床上開始出現高血壓、低白蛋白血癥和水腫，甚至出現一定程度的糖尿病眼底病變和氮質潴留；腎小球系膜基質進一步增加，基底膜進一步增厚，腎功能減退。
Ⅴ期，即腎功能衰竭期，ESRD。因腎小球腎單位喪失，UAE減少，GFR<10ml/（min·1.73m 2），血肌酐、尿素升高，普遍腎小球毛細血管閉塞，腎小球玻璃樣變性，腎小球濾過率進行性降低，出現高血壓、水腫加重，低蛋白血癥、貧血等，很快進入尿毒癥期，由于腎小球毛細血管腔狹窄加重，腎小球基膜廣泛增厚，造成更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進行性下降，導致腎衰竭。出現高血鉀、代謝性酸中毒、心腦血管病、心力衰竭、心律失常及周圍血管病變等嚴重并發癥，隨時危及生命。
3.療效評估及預后評價的檢驗路徑——監測項目的選擇與應用路徑 （1）嚴格控制血糖：
在出現臨床DKD之前，也就是在DM早期，用胰島素泵或多次皮下注射胰島素做強化治療，使血糖基本保持正常（空腹血糖<6.1mmol/L），可以延緩甚至防止DKD的發生和發展，降低增高的腎小球濾過率和改善微量白蛋白尿。
（2）控制血壓：
一般認為，DM患者的血壓大于140/90mmHg就應該用降壓藥，大于18歲的非妊娠患者血壓應控制在130/80mmHg以下。
（3）低蛋白飲食：
臨床DKD期時應實施低蛋白飲食治療，腎功能正常的患者飲食蛋白入量為0.8g/（kg·d），在GFR下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8g/（kg·d），蛋白質來源應以優質動物蛋白為主。
（4）控制蛋白尿：
自DKD早期階段，無論有無高血壓，首選血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）減少尿白蛋白。
（5）糾正血脂紊亂：
改善生活方式，包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、減輕體重、增加運動及戒煙、限酒、限鹽等。
二、高血壓腎損害
（一）疾病概況 1.高血壓腎損害定義及特點
高血壓病是我國最常見的心血管疾病，也是最重要的流行病之一，常引起嚴重的心、腦、腎損害，并危及患者生命。腎臟不僅在血壓調整過程中起著重要的作用，同時也是高血壓相關損害的重要靶器官之一。臨床上將高血壓造成的腎臟結構和功能的改變，稱為高血壓腎損害。高血壓所致的腎損害與高血壓的嚴重程度、持續時間密切相關，也與患者的遺傳體質有關。
當高血壓患者出現蛋白尿和（或）血清肌酐升高，尿濃縮功能減退，腎臟體積縮小，則提示存在高血壓腎損害。高血壓腎損害主要是基于臨床表現進行診斷，研究發現人種、血壓、腎功能不全或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降、白蛋白尿或蛋白尿、心血管合并癥等是高血壓腎損害進展至終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的危險因素。
2.老年高血壓腎損害的流行病學調查
隨著降壓藥的普遍應用，高血壓引起的心腦血管并發癥已經明顯下降，但是由于高血壓腎損害引起的ESRD比例卻明顯增加。根據美國腎臟數據登記系統（U.S.Renal Data System，USRDS）2011年的資料表明，美國ESRD患者中約24%的原發病為高血壓腎損害，居第二位病因。歐洲腎臟學會——歐洲透析和移植學會（European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERAEDTA）數據顯示，高血壓腎損害占ESRD患者的17%。在我國，全國性透析登記數據顯示由高血壓腎損害引起的ESRD患者占9.9%，居原發性腎小球疾病和糖尿病腎病之后，位列第三位，且有不斷上升趨勢。這些數據顯示，高血壓腎損害已成為當前國內外ESRD的重要病因構成。
高血壓在老年人群中是一個極常見的健康問題，其發病率隨年齡增長而增加。在美國65～75歲老年組，大約65%的人患有高血壓，50歲以前男性比女性發病率高，50歲以后女性逐漸比男性多。我國30個省市自治區第三次組織的全國高血壓抽樣調查顯示，高血壓患者中老年人占高血壓患者60%～70%。高血壓是老年人的常見病和多發病，近年來隨著我國人口老齡化的加劇，老年高血壓性腎損害日益增多。
3.老年人群特點 （1）病因 1）病程長：
老年高血壓患者患病時間長、血壓控制不良是高血壓腎損害發病的主要原因。老年人由于大動脈粥樣硬化，主動脈膨脹性喪失，隨年齡的增長進行性加劇，高血壓使這一過程加速，導致主動脈僵硬，彈性減退，當左心室收縮的壓力傳至大動脈系統，無緩沖余地，致使收縮壓升高，舒張時血管又無彈性回縮，因此舒張壓減低，脈壓增大。長期嚴重高血壓及脈壓導致腎小球動脈硬化、彈性降低，使腎臟中小動脈承受更大壓力，血管壁硬化狹窄，從而引起腎損害。并且，腎小球毛細血管靜水壓負荷增大，腎小球基底膜通透性增高，直接導致尿蛋白排泄增加。
2）生理性退行改變：
老年高血壓患者收縮壓明顯增高，加之其腎臟本身生理性退行改變，加速了高血壓導致的腎小球硬化發生的進程。高血壓腎損害與高血壓的嚴重程度、持續時間密切相關，高脈壓加重高血壓造成的腎小球高灌注效應，更易出現蛋白尿。
（2）病理：
高血壓所致的腎血管病變分為“良性腎血管硬化”和“惡性腎血管硬化”，絕大多數臨床所見的高血壓腎血管病變以良性腎血管硬化為主，多表現為良性小動脈性腎硬化。
血管病變主要累及小動脈，尤其是入球小動脈、弓形動脈及小葉間動脈。特征為：①肌內膜肥厚，尤其是葉間小動脈。內膜增厚，內彈力膜雙軌征和中層肥厚；②玻璃樣變，以入球小動脈最明顯。管腔增厚，充以均勻一致的嗜伊紅玻璃樣物質，平滑肌細胞萎縮、管腔狹窄。隨著血管壁增厚，管腔狹窄發展，腎小球和腎小管呈缺血性改變。腎小球毛細血管皺縮，系膜基質增加，球囊壁增厚，最終導致萎縮和硬化；而正常的腎單位代償性肥大，故腎臟外觀呈細顆粒狀萎縮腎。
小葉間動脈和入球小動脈玻璃樣變往往是原發性高血壓病患者腎病理切片中僅有的改變（腎小球、腎小管、間質結構正常），反映高血壓腎損害的最早改變。由于血管病變引起缺血，繼發腎小球、小管及間質病變，腎小球毛細血管叢皺縮，系膜基質增加，腎小球囊壁增厚粘連，最后導致局灶、節段性腎小球硬化。與之相對應的腎小管萎縮，基底膜增厚，間質纖維化。隨著小動脈病變加重，正常腎組織愈來愈少。
（3）臨床表現：
高血壓性腎臟損害主要表現為良性小動脈性腎硬化，早期表現為微量白蛋白尿，常伴有血脂異常、高尿酸血癥等多種代謝紊亂。首發癥狀包括：夜尿增多、多尿、尿鈉排出增加，反映腎小管已有缺血性病變；尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、尿微球蛋白排出增多，尿濃縮功能開始減退。發病早期可測到微量白蛋白尿，繼之有輕、中、度蛋白尿，表示腎小球已發生病變，一般定量少于1～2g/24h，尿中有形成分少。隨病程進展腎功能逐漸減退，但腎功能衰竭少見。
老年患者由于大動脈順應性降低，主要表現為單純收縮期高血壓，脈壓增大。近年許多研究表明，老年人群單純收縮期高血壓患者并發冠心病、腦血管病、心力衰竭及腎損害的幾率較舒張期高血壓患者明顯多且嚴重。
（二）實驗室診斷及鑒別診斷 1.腎功能檢測
（1）血肌酐檢測詳見本章第一節。
（2）腎清除率試驗詳見本章第一節。
（3）尿白蛋白肌酐比詳見本章第一節。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C檢測詳見本章第一節。
2.腎臟濃縮稀釋功能檢查
腎臟濃縮稀釋功能檢查主要包括尿比密和尿滲透壓檢查。尿比密是指在4℃條件下尿液與同體積純水的重量之比，是尿液中所含溶質濃度的指標，尿液比重的高低與尿液中水分、鹽類及有機物含量和溶解度有關，與尿液溶質（氯化鈉等鹽類、尿素）的濃度成正比，同時受年齡、飲食和尿量影響，在病理情況下則受尿糖、尿蛋白及細胞、管型等成分影響。尿滲透壓指溶解在尿液中具有滲透作用的全部溶質微?？倲盗浚ê肿雍碗x子），與顆粒大小及所帶電荷無關。
【參考區間】
尿液比重<1.015時，稱為低滲尿或低比重尿。
【臨床意義】
尿液比重固定在1.010±0.003（與腎小球濾過液比重接近），稱為等滲尿，提示腎臟濃縮稀釋功能受損。
【評價】
尿比密易于檢測，而尿滲透壓測定則需要特殊的滲透壓檢測儀器。尿比密和尿滲透壓都能反映尿中溶質的含量，但尿比密易受溶質微粒大小和性質的影響，如蛋白質、葡萄糖等大分子微粒均可使尿比密顯著增加，因而測定尿滲透壓比尿比密更能反映腎臟濃縮稀釋能力。
3.鑒別診斷
鑒別診斷主要是應與原發性腎小球腎病伴腎性高血壓鑒別（表3-3）。
表3-3 高血壓腎損害（良性小動脈性腎硬化）與原發性腎小球腎病鑒別
（三）檢驗路徑 1.以病程及癥狀體征為出發點的檢驗路徑——就診路徑
高血壓腎損害的臨床癥狀可能是夜尿增多，主要因腎小管發生了缺血性病變，尿濃縮功能開始減退，繼之出現蛋白尿，表示腎小球已發生病變。
在高血壓腎損害早期，用常規的檢測方法難以判斷腎損害情況，白蛋白尿和蛋白尿是高血壓腎損害的早期診斷指標。白蛋白尿的監測可以采用24小時尿中白蛋白量（30～300mg/24h），隨機尿中白蛋白肌酐比（albumin to creatinine ratio，ACR）（30～300mg/g）或晨尿中白蛋白濃度（30～300mg/L）等方法表示。晨尿中白蛋白濃度的測定可能是患者篩選的理想方法，而24小時尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）（20～200μg/min）是可靠的監測指標（圖3-3）。
2.明確臨床診斷的檢驗路徑——確診路徑
在長期、持續的高血壓基礎上出現少量蛋白尿、腎小管間質損害、腎功能正?；驕p退，同時伴有高血壓眼底和心臟改變，可診斷良性小動脈性腎硬化。其診斷依據如下：
圖3-3 高血壓腎損傷臨床路徑
（1）為原發性高血壓，有高血壓家族史。
（2）長期處于嚴重高血壓，程度一般>150/100mmHg（20.0/13.3kPa）。
（3）有輕、中度的蛋白尿，24小時的尿蛋白≤2.0g，鏡檢有形成分少，高血壓出現在蛋白尿之前。
（4）伴有高血壓眼底病變。
（5）除外各種原發性腎臟病和其他繼發性腎臟疾病。
（6）腎活檢符合良性腎小動脈腎硬化的上述病理變化。
3.療效評估及預后評價的檢驗路徑——監測項目的選擇與應用路徑
明確降血壓目標值，美國腎臟病膳食改良試驗（MDRD）循證醫學試驗結果指出，蛋白尿>1.0g/d時，血壓應控制于125/75mmHg以下（平均血壓或腎灌注壓<92mmHg）；蛋白尿在0.25～1.0g/d時，血壓應控制于130/80mmHg以下（平均血壓或腎灌注壓<98mmHg）。無論高血壓或是血壓正常偏高的患者在經改善生活方式后，仍不能達標時，均應積極進行藥物治療，才能有效防止疾病進一步發展，避免腎損害的發生，其中降低收縮壓和脈壓尤為重要。
三、多發性骨髓瘤腎損害
（一）疾病概況 1.多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）腎損害定義及特點
多發性骨髓瘤是發生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤，主要臨床表現為貧血、高鈣血癥、骨質破壞、反復感染、腎功能不全以及高黏滯綜合征等，其發生率隨年齡的增長而增加，在中老年人中的發病比例較高。
腎功能損害是多發性骨髓瘤的一種嚴重并發癥，41.1%～81.6%的患者在多發性骨髓瘤診斷時表現有腎臟損害，其中一部分病例以腎臟損害為首發癥狀就醫。大量異常的免疫球蛋白從尿液排出會引起的腎臟病變，包括輕鏈沉積性腎病、輕鏈管型性腎病與其他因素如高尿酸血癥、高鈣血癥、淀粉樣變導致的腎損害，其中，以腎小管管型形成導致腎衰竭最為常見。
2.老年多發性骨髓瘤腎損害的流行病學調查
多發性骨髓瘤作為血液系統第二常見的腫瘤（占比10%～15%），占血液系統腫瘤死亡人數的15%～20%，通常多發于老年人，國外多數報道發病年齡在65歲左右，中位年齡為70歲，確診病例中85%的是60歲以上的患者。
隨著人口老齡化的日趨明顯，老年人腎臟病及惡性腫瘤的發病率也隨之增加，惡性腫瘤相關性腎損害在臨床工作中較為常見，是老年患者繼發性腎損害的原因之一。美國腎臟病數據系統的統計資料顯示，在美國由多發性骨髓瘤引起的終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）占總ESRD人群的0.3%，腎臟損害是多發性骨髓瘤患者僅次于感染的第二大死因。
3.老年人群特點 （1）病因：
老年人腎臟由于組織結構的退化，對外界刺激的防御能力減弱，更容易出現腎衰竭。在生理性腎功能減退的基礎上，老年多發性骨髓瘤患者容易發生腎病理改變。多發性骨髓瘤是中老年常見的一種惡性腫瘤，31%新診斷的MM患者最終發展為腎衰竭，其中高達13%的患者會發展為ESRD并需要透析支持。當老年人出現原因不明的腎功能不全、貧血與腎功能損害程度不成正比，腎功能不全伴高鈣血癥及高球蛋白血癥時，應警惕多發性骨髓瘤伴腎功能不全，并進行相關的實驗室檢查以確診疾病，必要時進一步行骨髓穿刺活檢以及血、尿免疫蛋白電泳檢查。
（2）病理：
按病變的部位，多發性骨髓瘤腎損害分為腎小球損害和腎小管損害。
1）輕鏈沉積性腎?。?/p>
為累及腎小球的主要類型。光鏡下可顯示類似糖尿病系膜結節樣改變，也可顯示腎小球系膜基質不同程度的增寬。免疫病理顯示輕鏈在腎小球結節區沉積，腎小球基底膜、腎小管基底膜、腎小球囊壁則呈彌漫性、線條樣分布。
2）輕鏈管型性腎?。?/p>
為最常見的病理類型，其特征是光鏡下可見大的、分層的有折光性透亮的蛋白管型。數處可有斷裂，有時呈結晶狀，管型周圍有異物多核巨細胞。管型常出現于遠端腎小管、集合管，腎小球基本正常。免疫熒光顯示上述管型部位有輕鏈蛋白、T-H蛋白和免疫球蛋白沉積。
（3）臨床表現：
多發性骨髓瘤患者在病程中遲早會出現腎損害的臨床表現。其中約50%患者以蛋白尿或腎功能不全為主訴首診，而后出現骨髓損害及貧血等癥狀。
蛋白尿是多發性骨髓瘤腎損害早期的表現。部分患者僅表現為蛋白尿，數年后才出現骨髓瘤的其他癥狀或腎功能不全。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白，即本周蛋白。當輕鏈蛋白損傷近端腎小管后，尿中除輕鏈蛋白外，還出現β 2微球蛋白、溶菌酶和清蛋白。病變累及腎小球時，尿中出現較多的中分子蛋白和高分子蛋白。
在多發性骨髓瘤病程中，約50%患者會突發急性腎損傷，多非單一因素所致。急性腎小管損害是主要的發病基礎，多數急性腎損傷為可逆性。
多發性骨髓瘤慢性腎衰竭晚期患者常出現慢性腎衰竭，是主要的死亡原因之一。骨髓瘤細胞直接浸潤腎實質、輕鏈蛋白導致的腎小管及腎小球損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長期對腎組織損害，最終均可導致腎小管及腎小球衰竭?；颊叱霈F嚴重貧血、惡心、嘔吐、食欲缺乏、多尿、夜尿等慢性尿毒癥綜合征。
（二）實驗室診斷及鑒別診斷 1.總蛋白測定 【參考區間】
65～85g/L。
【臨床意義】
約95%患者出現高球蛋白血癥，血清總蛋白質超過正常。
【評價】
由于血紅蛋白跟雙縮脲產物在540nm均有較強吸收峰，溶血導致紅細胞裂解后釋放的血紅蛋白使最終反映的吸光度增加，從而引起總蛋白結果偏高。
2.白蛋白、球蛋白比值 【參考區間】
白蛋白40～55g/L；白蛋白/球蛋白比值（1.2～2.4）：1。
【臨床意義】
約95%患者出現高球蛋白血癥，球蛋白增多，白蛋白正?；驕p少，白蛋白、球蛋白比例倒置。
【評價】
白蛋白的測定中，溶血時血紅蛋白在100g/L時對結果無影響；黃疸血清至15mg/dl膽紅素濃度對結果無影響；脂血血清對測定結果有一定影響，隨血清的渾濁程度增加而增加。
3.血磷測定 【參考區間】
0.85～1.51mmol/L。
【臨床意義】
血磷主要由腎排出，故腎功能正常時血磷正常。多發性骨髓瘤患者晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。
【評價】
在磷的測定中，標本溶血使血細胞內磷酸酯水解導致無機磷增加。
4.血鈣測定 【參考區間】
1.10～1.34mmol/L。
【臨床意義】
慢性腎衰竭、腎移植或血液透析患者等，多會出現血鈣降低。
【評價】
測定血鈣最好用血清，優點為不摻入抗凝劑，減少蛋白的污染。pH改變對血鈣影響較大，故采到的血標本盡可能防止CO 2逸出，避免pH增加。
5.血紅蛋白測定 【參考區間】
成年男性：120～160g/L。
成年女性：110～150g/L。
【臨床意義】
血紅蛋白（hemoglobin，Hb）是紅細胞的主要成分。各種貧血、白血病、產后、失血后等會出現血紅蛋白減低。真性紅細胞增多癥、代償性紅細胞增多癥會出現血紅蛋白升高。
【評價】
一般情況下血紅蛋白測定的臨床意義與紅細胞計數相似，但判斷貧血程度優于紅細胞計數。
6.本周蛋白檢測
由多余輕鏈所構成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出。
【參考區間】
陰性。
【臨床意義】
50%～80%的骨髓瘤患者尿常規檢查可呈陽性。
【評價】
疾病初期時本周蛋白檢出率不高。
7.異常球蛋白測定
免疫球蛋白測定能夠確定異常Ig的種類和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及輕鏈κ或λ型。其中免疫球蛋白電泳示球蛋白區呈窄底高峰的單株Ig（即M蛋白）。
【參考區間】
陰性。
【臨床意義】
按M成分的不同，可將多發性骨髓瘤患者分為下列各型：IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；本周蛋白或輕鏈型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈；IgE型和IgM型十分罕見，分別僅占0.5%和<0.1%。
【評價】
約有1%的患者血清中不能分離出M蛋白，稱為非分泌型骨髓瘤。少數患者血清中存在冷球蛋白，該蛋白在4℃低溫自行沉淀，但在37℃重新溶解。
8.腎功能異常
（1）血肌酐檢測詳見本章第一節。
（2）腎清除率試驗詳見本章第一節。
（3）尿白蛋白肌酐比詳見本章第一節。
（4）血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C檢測詳見本章第一節。
9.鑒別診斷
由于多發性骨髓瘤有腎臟損害，因此在診斷時需與某些腎臟疾病相鑒別，如腎小球腎炎、腎盂腎炎、慢性腎功能不全，血清蛋白電泳、骨髓涂片改變及骨X線檢查或核素顯像可資鑒別。
（三）檢驗路徑 1.以病程及癥狀體征為出發點的檢驗路徑——就診路徑
多發性骨髓瘤能侵犯全身各組織，臨床癥狀多樣化，主要以貧血、骨骼損害和腎病變為主（表3-4）。
表3-4 骨髓瘤相關器官或組織損害
2.明確臨床診斷的檢驗路徑——確診路徑
多發性骨髓瘤腎損害患者尿量減少，并會出現蛋白尿、血尿，嚴重情況時發生腎功能不全。多發性骨髓瘤具體診斷標準如下：
（1）骨髓中漿細胞>15%，并有異常漿細胞（骨髓瘤細胞）或組織活檢證實為漿細胞瘤。
（2）血清中出現大量單克隆免疫球蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈（本周蛋白）>1.0g/24h。少數病例可出現雙克隆或三克隆性。
（3）無其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質疏松（圖3-4）。
圖3-4 多發性骨髓瘤腎損害臨床路徑
3.療效評估及預后評價的檢驗路徑——監測項目的選擇與應用路徑
英國血液學標準委員會指南建議如果血紅蛋白<100g/L，可考慮促紅細胞生成素治療，必要時輸紅細胞。
糾正和去除加重腎功能進展的誘發因素。腎的支持治療包括充分水化，減少尿酸形成和促進尿酸排泄，處理高鈣血癥，每日補液2 000～3 000ml，保持尿量>1 500ml/d。血β 2微球蛋白的檢測可用于判斷療效及預后。
由于多發性骨髓瘤患者的免疫力降低，感染是早期死亡的主要原因，應及時發現感染征象并盡早抗感染治療。
（段 楠 李海霞）