間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一群以彌漫性肺泡、肺實質炎癥為基礎，慢性肺纖維化為特征的多種類型肺疾病的總稱。臨床上主要表現為進行性呼吸困難、限制性通氣障礙和低氧血癥，最終導致呼吸衰竭。由于病變不僅局限于間質，肺實質也有累及，因此也將這類疾病稱為彌漫性肺實質性疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）。本病可分為四類：已知原因的ILD、肉芽腫性ILD、特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）以及其他原因引起的ILD。而IIP又可以分為特發性肺（間質）纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、特發性非特異性間質性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、急性間質性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）等。其中特發性肺纖維化是臨床最常見的一種IIP，并且好發于老年人，因此本節內容主要介紹IPF。

特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明，慢性進行性纖維化性間質性肺炎，病變局限在肺臟，組織學和（或）胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）特征性表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），好發于老年人。國內外的研究報道IPF發病年齡多在50歲以上，以65～75歲為主，是老年人群最常見的間質性肺疾病。

IPF發病年齡多在中年及以上，男性多于女性，男女比例約為2：1，兒童罕見。在歐洲和北美國家發病率為每年2.8～9.3/10萬，確診后患者3年生存率為50%，5年生存率僅為20%。我國缺乏相應的流行病學資料，但是近年來，在臨床實踐中發現IPF的病例呈明顯增多的趨勢，且死亡率居高不下。我國IPF診斷率低，醫院診治水平參差不齊。隨著我國對ILD的防治日益重視，為填補這一空白，提高IPF診療水平，2018年1月中國特發性肺纖維化疾病登記研究（PORTRAY）在北京啟動。

迄今，IPF確切的病因和發病機制尚不明確。危險因素包括吸煙和環境暴露（如金屬粉塵、木塵等），吸煙指數超過20包/年，患IPF的危險性明顯增加。IPF常合并胃食管反流，可能與胃食管反流所致的微小吸入有關，但是兩者的因果關系不清楚。有研究提示IPF與病毒感染（如EB病毒）有關，但是病毒感染的確切作用機制尚不明確。有報道家族性IPF的病例，提示IPF存在一定的遺傳易感性，但是尚未證實特定的遺傳異常。

從20世紀80年代提出的慢性炎癥假說，到21世紀提出的上皮細胞損傷后異常修復學說，IPF的發病機制眾說紛紜。目前，國內外大部分學者達成共識：IPF起源于肺泡上皮細胞反復發生微小損傷后的異常修復，其主要是以Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷為起因引起的一系列反應。可能的發病機制包括：氧化應激使肺纖維化相關細胞因子網絡紊亂，出現氧化/抗氧化失衡，導致肺泡上皮細胞損傷、壞死，壞死細胞釋放炎性物質；多種細胞生長因子加重肺部炎性反應并在修復過程中促進纖維細胞增殖、促進膠原合成和過度沉積；T淋巴細胞亞群比例異常（如Th1/Th2失衡以及Th17/Treg失衡）導致免疫功能紊亂而促進纖維化的形成；轉谷氨酰胺酶2（TG2）催化鈣黏蛋白交聯，促進細胞纖維連接蛋白和整合素結合，增加纖維連接蛋白的表達，進而加快肺纖維化形成。其他一些因素如基質金屬蛋白酶在肺組織纖維化發生、發展的過程中促進肺組織重構。

IPF的特征性病理學表現為UIP，其組織學特征的主要病變為纖維化，呈斑片狀分布，病變程度不一。低倍顯微鏡下觀察可見蜂窩狀改變的纖維化區域和病變較輕甚至正常的肺組織同時存在。肺外周和基底部受累最為嚴重，炎癥程度較輕，可有少量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴Ⅱ型肺泡上皮細胞和細支氣管上皮細胞增生。纖維化區域可見成纖維細胞灶，且細支氣管腔內常有黏液和炎癥細胞填充，肺間質可見平滑肌增生。

起病多隱匿，臨床表現不特異，主要由肺部炎癥和彌漫性進行性纖維化導致。

臨床最主要的表現為進行性呼吸困難，約占80%～100%、其次是刺激性干咳或伴少量黏痰，可出現黃痰及血痰，活動后加重。多數患者可出現乏力、消瘦，合并感染時可有發熱。兩側胸腔對稱性縮小，胸部扁平，膈肌上抬。多數患者可于肺底及腋下區聞及爆裂性啰音（即Velcro啰音），杵狀指（趾）出現較早。晚期出現缺氧和發紺，表現為限制性通氣障礙，氧療對缺氧改善不明顯。患者常有側臥或仰臥較坐立或直立時舒適及呼吸困難減輕的特點，與慢性阻塞性肺疾病引起的缺氧不同。

老年人群特點：雖然該病好發于老年人，但是對于不同年齡階段的老年人群，臨床表現存在些許差異。55～65歲發病的人群與65歲以上的發病人群相比更易表現出咳嗽、氣短，可能是由于65歲以上人群活動量減少、動作遲緩、感覺遲鈍，對活動后出現的呼吸困難不敏感。且本病癥狀及體征均呈現出非特異性，易與其他疾病混淆，這導致本病在高齡老年人群中檢出率和診斷率均低于低齡老年人群。

通常顯示雙肺外帶、胸膜下和基底部分布明顯的網狀或網結節模糊影，伴有蜂窩樣變和下葉肺容積減低。

胸部X線片診斷IPF的敏感性和特異性較差，而胸部HRCT掃描有助于評估肺周邊部、膈肌部、縱隔和支氣管-血管束周圍的異常改變，對IPF的診斷有非常重要的價值。UIP的胸部HRCT特征性表現為胸膜下、基底部分布為主的網格影和蜂窩影，伴（或不伴）牽拉性支氣管擴張，磨玻璃樣改變不明顯，其中蜂窩影為診斷UIP型的重要依據。當胸部HRCT顯示病變呈胸膜下、基底部分布，但只有網格改變，沒有蜂窩影時，為可能UIP型。當胸部HRCT顯示肺部病變分布特征和病變性質與上述情況不符時，為非UIP型，如廣泛微結節、氣體陷閉、非蜂窩狀改變的囊性影、廣泛的磨玻璃影、實變影，或沿支氣管束為主的分布特點，均提示其他疾病。UIP型改變合并胸膜異常，如胸膜斑、鈣化、顯著的胸腔積液時，多提示為其他疾病引起的繼發性UIP。

可提供診斷依據，并可觀察病情進展和療效。IPF的肺功能典型改變為限制性通氣障礙、彌散量降低伴低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，具體表現為肺總量（total lung capacity，TLC）、功能殘氣量（functional residual capacity，FRC）和殘氣量（residual volume，RV）下降。一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加；肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DL _CO）降低；通氣/血流比例失調，PaO ₂、PaCO ₂下降，運動后PaO ₂下降更加明顯、P _（A-a）O ₂增大。

結締組織病相關性間質性肺疾病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）組織學檢查可以表現為UIP型。因此，大多數患者均需篩查結締組織病相關性血清學標志物，特別是抗核抗體類型和滴度、類風濕因子（rheumatoid factors，RF）、抗環瓜氨酸肽抗體、自身抗體譜和抗中性粒細胞胞質抗體等。IPF患者的抗核抗體和類風濕因子水平可以呈低度陽性，但是缺乏結締組織病的其他臨床特征。因此，需要仔細篩查有無結締組織病的癥狀、體征，如關節炎、雷諾現象、皮膚肌肉改變、食管運動異常等。除此之外相關文獻表明基質金屬蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）、趨化因子配體18（chemokine（c-c motif）ligand 18，CCL18）、涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）、肺表面活性物質相關蛋白A（pulmonary surfactant-associated protein A，SP-A）、肺表面活性物質相關蛋白D（pulmonary surfactant-associated protein D，SP-D）等分子與ILD有密切聯系。值得一提的是KL-6在日本已經廣泛運用于ILD與其他疾病的鑒別診斷，但在ILD的分類中仍缺乏特異性。

IPF患者還可見紅細胞沉降率增快，血乳酸脫氫酶（LDH）和丙種球蛋白水平增高等。

近20年來，HRCT的應用大大縮小了ILD的鑒別診斷范圍，通過HRCT檢查，大部分患者能得到初步的診斷印象；對于一些有特征性表現的ILD患者，則可以通過典型的HRCT表現來確診或提示可能的診斷，但有些ILD患者還是需要通過有創檢查來確診。支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）相對于肺活檢來說危險性更小，通過BAL可以取到遠端小氣道和氣血交換部位的細胞和非細胞成分。但是一般情況下，不能單憑BALF的分析結果來確診某一疾病，但是BALF的細胞學分析結果可以支持某些診斷，大大縮小ILD的鑒別診斷范圍。BALF細胞分析多表現中性粒細胞和（或）嗜酸性粒細胞增加，淋巴細胞增加不明顯。

肺活檢能更精確地區分炎癥和纖維化的程度，將IPF與其他間質性肺病區分開來。但是由于其有創性以及取樣位置的差異對診斷具有較大干擾。因此，目前肺活檢的價值低于胸部HRCT。進行肺活檢一般應至少在2個不同的部位取樣，并避免在最嚴重的病變區域采集，應在中度受累和未受累的區域進行，以提供關于疾病類型和進展程度的信息。由于非特異性瘢痕或炎癥常累及肺尖和中葉，故取材時要避免這些部位。而對于彌漫性肺疾病的患者進行經支氣管肺活檢時，應盡可能從一側肺取4～6塊標本。IPF的組織病理類型是UIP，UIP的病理診斷標準是：①明顯纖維化或結構變形，伴或不伴蜂窩肺，胸膜下、間質分布；②斑片肺實質纖維化；③成纖維細胞灶。

為薄層（1～2mm）掃描及高分辨率算法重建圖像的檢查技術，適用于顯示與周圍的空氣、脂肪等組織形成反差的結構，由于其高分辨以及無創性，被認為是目前診斷彌漫性肺疾病的首選方法。HRCT最早是1982年在日本開始應用于肺疾病的檢查，主要用于觀察病灶的微細結構，是胸部常規掃描的一種補充。HRCT能清晰地顯示肺組織的細微結構（肺小葉氣道、血管及小葉間隔、肺間質及毫米級的肺內小結節等），幾乎達到能顯示與大體標本相似的形態學改變，而且掃描時不需要造影增強，與常規CT相比，更能清晰地顯示出肺氣腫、特發性肺間質纖維化、支氣管擴張等情況，進而為診斷肺部的原發性腫瘤、轉移性腫瘤等提供依據。肺部HRCT可顯示多種異常征象，比較常見的十大征象是：小葉間隔增厚、蜂窩影、結節影、樹芽征、實變影、磨玻璃影、牽引性支氣管擴張、肺氣腫、含氣囊腫以及馬賽克征和空氣潴留。各個肺部疾病可表現出一種或多種異常征象。需要充分了解肺解剖學特征以及各個疾病的致病機制才能夠較好的鑒別。

正常人肺部HRCT可見肺小葉動脈、小葉內細支氣管以及腺泡動脈；小葉實質不可見；小葉間隔表現為均勻致密線影，多在胸膜下，且與胸膜垂直，肺中央部小葉間隔不可見。

HRCT組織學表現為典型UIP型，對IPF具有極其重要的價值，美國胸科學會（american thoracic society，ATS）/歐洲呼吸學會（european respiratory society，ERS）/日本呼吸學會（the japanese respiratory society，JRS）/拉丁美洲胸科學會（the latin american thoracic association，ALAT）聯合推出的IPF診治指南將其作為IPF的診斷標準之一。

許多疾病繼發的ILD的HRCT組織學可表現為UIP型，尤其是結締組織相關的ILD，因此HRCT檢查缺乏特異性，但具有極好的輔助診斷價值。

可以分為外科肺活檢、CT引導下經皮穿刺肺活檢、電視輔助胸腔鏡肺活檢、纖維支氣管鏡肺活檢以及經纖維支氣管鏡冷凍肺活檢等。外科肺活檢對于疾病的診斷準確性較高，但是由于創傷性大，目前多采用纖維支氣管鏡進行肺活檢。影像學提示病因不明的彌漫性肺疾病均為支氣管鏡下肺活檢的適應證。比如結節病、肺朗格漢斯細胞增多癥、肺泡蛋白沉積癥、彌漫性肺淋巴瘤、塵肺等。

正常肺組織活檢無病理改變。

肺活檢作為胸部HRCT表現為非UIP型，且無法排除IPF時的首選檢查，對于IPF的確診具有重要價值。

肺活檢屬于有創性檢查，且肺活檢結果不能確診IPF，因此在HRCT表現為UIP型時不推薦進行肺活檢。

BALF指通過支氣管鏡向支氣管肺泡內注入生理鹽水并進行抽吸，收集肺泡表面液體（診斷性）及清除填充于肺泡內的物質（治療性），進行炎癥與免疫細胞及可溶性物質的檢查，達到明確診斷和治療目的。診斷性BALF適用于肺部感染，特別是免疫受損患者肺部機會性感染的病原體診斷；肺部不明原因陰影、疑似肺部感染或需要與其他疾病鑒別以及評價ILD的炎癥反應程度分期。

健康人細胞總數為（5～10）×10 ⁶/L，其中肺泡巨噬細胞占85%，淋巴細胞<12%、中性粒細胞<2%、嗜酸性粒細胞<1%。淋巴細胞中T細胞約占2/3，T淋巴細胞亞群 。吸煙者的細胞總數/巨噬細胞和中性粒細胞數量均明顯高于非吸煙者，而淋巴細胞數量無明顯差異，但 明顯增高， 顯著降低。

中性粒細胞比例增加見于細菌或真菌感染；淋巴細胞比例增加見于病毒性肺炎、結節病或過敏性肺炎；還可以根據BALF中淋巴細胞亞群，區分不同間質性肺疾病；以嗜酸性粒細胞增多比例增加為主時，見于嗜酸性粒細胞浸潤癥、支氣管哮喘或變應性支氣管肺霉菌病等。

BALF細胞學分析結果的敏感度和特異度都不高，其廣泛應用還有待進一步探討，有時即使BALF細胞學分析結果正常也不能完全除外肺內病變。

KL-6屬于分類為Cluster 9的MUC-1黏蛋白，表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞表面。間質性肺炎會使Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，從而導致KL-6濃度升高。并且由于肺部基底膜損壞、血管滲透性增加，KL-6可進入血液中。研究表明，IIP中KL-6的陽性率高達70%～100%，而且KL-6可以作為ILD患者判斷預后不良的風險因子之一。

目前多采用化學發光法進行檢測。

化學發光法：KL-6≤485U/ml為陰性。

對于ILD與其他肺部疾病的輔助鑒別。

KL-6屬于比較新的ILD評價指標，目前在國內僅有少數醫院參與臨床評估。但其鑒別診斷的價值目前已得到日本醫學界認可，且國際IPF診治指南中也肯定了該分子作為檢測指標的參考價值。

已在相關章節進行詳細描述，本章節不再贅述。

ANA檢測與KL-6檢測。由于IPF早期診斷困難，初篩檢查多用于排除IPF診斷。ANA檢測可用于排除自身免疫性疾病所致的繼發性肺纖維化。而KL-6可用于除CTD-ILD之外的其他肺部疾病與ILD的鑒別診斷。

依據最新的IPF國際診治指南，HRCT、肺活檢以及BALF結合可作為多學科討論診斷IPF的依據。

由于IPF目前沒有特異篩查或確診指標，診斷需要結合臨床表現，胸部HRCT、肺功能以及組織病理學檢查經多學科專家會診共同作出診斷才能確定。

國際上比較認可的是2000年由美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）/日本呼吸學會（JRS）/拉丁美洲胸科學會（ALAT）聯合推出的IPF診治指南。該指南于2011年、2015年以及2018年進行了修訂。國內由中華醫學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組于2016年發表了《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》。

在最新的指南中對于IPF的診斷標準如下：

1.對于疑診IPF的成人患者，需要首先確定是否屬于已知原因的ILD從而排除IPF。

2.無外科肺活檢資料時，胸部HRCT表現為典型UIP型。

3.外科肺活檢資料時，胸部HRCT和肺活檢相結合。

4.經專長于ILD的肺病專家、放射專家、病理專家進行多學科討論。

對于UIP類型的判別，2018年發布的IPF診治指南提出了新的HRCT具體的分級診斷標準（表1-7），以及UIP病理組織學診斷標準（表1-8）和結合HRCT與組織病理學表現的IPF診斷標準（表1-9）。

結締組織病繼發的肺間質性纖維化的臨床癥狀，X線和肺功能與IPF完全相似，其不同點是病因不同，結締組織疾病本身被控制后纖維化隨之停止發展，呈穩定狀態。各類結締組織疾病都具有肺外各種不同臟器的損害以及呈現不同的陽性生化和抗體反應。通過實驗室檢查以及身體檢查多可鑒別。

肺結節病的第Ⅲ期，部分患者可有肺纖維化表現，但臨床癥狀輕微，無進行性嚴重呼吸困難，無杵狀指出現，臨床預后良好，纖支鏡活檢，X線特征有助診斷與鑒別診斷。

如降血壓藥、抗癌藥、抗心律失常藥物可導致肺纖維化。其臨床癥狀較輕，停服藥后肺纖維化停止發展，但博來霉素所致肺纖維化，病情可繼續惡化，潑尼松治療有效、停藥可復發。

NSIP可發生于任何年齡，主要臨床表現為咳嗽、氣短，影像學表現為雙側肺間質性浸潤影，雙肺斑片磨玻璃陰影是本病CT特征性表現。病理改變缺乏UIP特異性征象。肺泡結構破壞較輕，肺泡間隔內由淋巴細胞和漿細胞浸潤，BALF可輔助鑒別。

AIP起病急劇，臨床表現為咳嗽、嚴重呼吸困難，繼而很快進入呼吸衰竭。肺部影響學檢查表現為雙側彌漫性網狀、細結節及磨玻璃樣陰影。病理表現為彌漫性肺泡損傷機化期改變。

目前除肺移植外，尚無有效治療IPF的藥物。但對于不能進行肺移植者，可根據患者情況進行戒煙、氧療、機械通氣和肺康復等治療。對于IPF患者，與醫生建立良好合作關系，定期對疾病進行監測與評估，并視病情變化和患者意愿調整治療措施，幫助減輕患者痛苦，提高生活質量。

IFP診斷后中位生存期為2～3年，但IPF自然病程及結局個體差異較大。

IPF的檢驗分析路徑見圖1-13。