免疫作為人體基本功能之一，在抵御自然界各種病原微生物如病毒、細菌及有害因子的侵襲中發揮了重要的功能，對于維持機體平衡起了關鍵作用。同樣，作為人體的重要生理功能，免疫在人類生殖活動中亦起著不可或缺的作用，其平衡與否直接影響男性（或女性）的生殖功能，從而影響人類的生殖活動。性別的差別，決定了男、女性生殖系統結構和功能上的差異，以及生殖系統免疫（組成和功能上）的差異。這種差異和人類的生殖功能（或活動）及有關疾病密切相關。

免疫（immunity）是機體識別和排斥抗原、借以維持機體平衡的一種功能，也是人類基本的生理功能之一。研究證實，在哺乳類和人類體內有高度發達、完善的能精細調控的免疫系統。人類借助于免疫系統，識別“自我”和“異己”，保護“自我”，排斥“異己”。此處的“異己”，包括所有的病原微生物如病毒、細菌等，也包括腫瘤細胞等有害因子，這在免疫學上統稱為抗原（antigen，Ag）。免疫系統識別和排斥抗原的整個過程稱為免疫應答（immune response）。免疫應答是一柄雙刃劍，本質上應是保護機體，但在某些情況下同樣可對機體造成損傷，比如，免疫應答引起的炎癥反應以及自身免疫（免疫系統對自身組織成分產生免疫應答）導致的病理狀態等。

人類免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成，機體以此行使免疫功能。

免疫器官是免疫細胞發生、分化和成熟及產生免疫應答的場所。人類的免疫器官根據功能不同分為中樞免疫器官和外周免疫器官。

中樞免疫器官又稱一級淋巴器官，是淋巴細胞發生、分化和成熟的場所。人類中樞免疫器官包括胸腺和骨髓。

胸腺是T淋巴細胞分化、成熟的場所。來源骨髓的干細胞（stem cell）在胸腺特定的內環境中按既定的遺傳順序發育、分化為成熟的T淋巴細胞。

骨髓是B淋巴細胞分化、成熟的場所，來源于骨髓的干細胞在骨髓微環境中，受遺傳控制，發育、分化為成熟的B淋巴細胞。

外周免疫器官又稱二級淋巴器官，是成熟的T、B淋巴細胞定居及產生免疫應答的場所。外周免疫器官包括淋巴結、脾臟、扁桃體、闌尾、腸道集合淋巴結及黏膜相關淋巴組織（mucosal associated lymphoid tissue，MALT）。T、B淋巴細胞一旦在中樞免疫器官分化成熟后，就離開胸腺或骨髓，到達外周免疫器官定居。在外周免疫器官，T、B淋巴細胞相對集中、聚集在特定區域，所以把T淋巴細胞聚集的部位稱為胸腺依賴區（T淋巴細胞是在胸腺中發育、成熟的），把B淋巴細胞聚集的部位稱為非胸腺依賴區（B淋巴細胞是在骨髓中發育、成熟，與胸腺無關）。成熟的T、B淋巴細胞在外周免疫器官識別抗原，并介導對抗原的免疫應答。

人體是包裹在皮膚和黏膜中的，借此與外界相通。正常成人皮膚表面積約1.8m ²，而黏膜表面積至少為400m ²，遠遠大于皮膚。人體黏膜免疫組織包括生殖道、消化道、泌尿道、呼吸道等黏膜組織，統稱為黏膜相關淋巴組織（MALT）。研究證實，80%以上的感染和抗原入侵都是通過黏膜組織進入體內的。故從這個意義上講黏膜組織是免疫系統的第一道防線，其組織和功能正常與否直接影響機體的免疫功能。因此，黏膜免疫組織及功能已成為免疫學研究的一個熱點，有些學者特地把黏膜免疫組織稱為黏膜免疫系統。黏膜免疫系統含有大量的T、B淋巴細胞，并產生大量的分泌型IgA（SIgA），可阻止病原微生物及抗原的入侵，故SIgA又有局部抗體之稱，在局部免疫中發揮重要作用。黏膜相關淋巴組織內還含有特殊細胞——微褶細胞（microfold cell，M細胞），能捕獲抗原，并將抗原轉運給免疫細胞，觸發黏膜免疫應答（圖7-1）。

男性生殖道（包括女性生殖道）借黏膜直接和外界相通。因此，黏膜相關淋巴組織的免疫功能直接影響生殖系統的免疫狀態，并影響生殖功能。

免疫細胞（immunocytes）泛指所有參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞，包括T、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、抗原提呈細胞、粒細胞等，其T、B淋巴細胞表面具有特異性抗原受體，能識別抗原、介導免疫應答，又稱免疫活性細胞（immune competent cell，ICC），是介導免疫應答的主體細胞，而其他免疫細胞則是協同、輔助T、B淋巴細胞完成對抗原的免疫應答。

T淋巴細胞（T lymphocyte）簡稱T細胞，占外周血淋巴細胞總數的65%～70%，其主要功能是介導細胞免疫，也是體內重要的免疫調節細胞，能分泌多種細胞因子，發揮免疫調節功能。

T細胞在分化、成熟過程中，細胞表面可表達各種膜蛋白，如CD4分子、CD8分子、T細胞抗原受體和CD3分子等。T細胞通過T細胞抗原受體識別抗原，介導免疫應答。

T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）為異二聚體，由α鏈（45～60kDa）、β鏈（45～50kDa）組成，少部分T細胞表達γ鏈和δ鏈。CD3分子由εγ、εδ和ζζ（少數為ζη）六條肽鏈組成，TCR和CD3分子非共價結合形成TCR-CD3復合體（圖7-2）。其中TCR為抗原識別亞單位，能識別、結合抗原；CD3為信號轉導亞單位（signal transduing subunits），能將TCR接受的抗原刺激信號通過六條肽鏈轉導至細胞內，促進T細胞的活化。

TCR不能直接識別天然的大分子蛋白質抗原，只能識別由抗原提呈細胞加工并由主要組織相容性抗原提呈的抗原肽（MHC-肽），這種現象在免疫學上被稱為MHC約束性（MHC restriction），是T細胞識別抗原的一個重要特點，也是成熟T細胞一個重要的生物學特征。近年來發現，T細胞還能識別由CD1分子提呈的脂類抗原（CD1-脂類抗原）。

T細胞為異質性群體，不同群體細胞具有不同的表面標志和功能。

γδT細胞的TCR（TCR1）由γ鏈和δ鏈組成，外周血中僅5%～10%的T細胞表達TCR1。γδT細胞為非MHC約束的T細胞，識別由CD1分子提呈的非蛋白質（脂類）抗原。對γδT細胞的功能了解不甚清楚，現認為它主要在黏膜局部免疫中發揮作用。

αβT細胞的TCR（TCR2）由α鏈和β鏈組成，外周血中90%～95%的T細胞為αβT細胞。αβT細胞只能識別MHC提呈的抗原肽，屬MHC約束的T細胞。αβT細胞的主要功能是介導細胞免疫和免疫調節。

外周血中成熟的T細胞根據其表面表達CD4分子還是CD8分子可分為CD4 ⁺和CD8 ⁺T細胞兩大亞群。CD4 ⁺T細胞和CD8 ⁺T細胞均表達αβTCR（TCR2），其中CD4 ⁺T細胞識別由MHCⅡ類分子提呈的抗原肽，受MHCⅡ類分子的約束；CD8 ⁺T細胞識別由MHCⅠ類分子提呈的抗原肽，受MHCⅠ類分子的約束。

CD4 ⁺T細胞在功能上主要屬于輔助性T細胞（T help cell，Th細胞）；CD8 ⁺T細胞在功能上主要屬于細胞毒T淋巴細胞和抑制性T淋巴細胞。

Th細胞根據其分泌細胞因子及功能的不同可進一步分化Th1細胞和Th2細胞。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ，介導細胞免疫；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，介導體液免疫。Th1和Th2細胞均由Th0細胞分化而來（圖7-3）。

大量研究證實，Th1和Th2細胞為一對重要的調節細胞，同時Th1細胞和Th2細胞又互為抑制細胞，Th1細胞分泌的IFN-γ可抑制Th2細胞的分化和功能，Th2細胞分泌的IL-4可抑制Th1細胞的分化和功能（圖7-3）。因此，Th1細胞和Th2細胞的相互平衡與否直接影響機體的免疫功能，與疾病狀態密切相關，亦和人類的生殖密切相關。

①細胞毒T淋巴細胞（cytotoxicity T Lymphocyte，Tc或CTL）為CD8 ⁺T細胞，是細胞免疫應答的主要效應細胞，受抗原激活后能特異性殺傷靶細胞，在腫瘤免疫和抗病毒感染的免疫中發揮重要作用。除細胞毒效應外，Tc還可分泌各種細胞因子，發揮免疫調節作用。近年來有學者提出，類似于Th細胞，Tc亦可分為不同亞型──Tc1和Tc2，發揮免疫調節作用。②抑制性T淋巴細胞（suppressor T Lymphocyte，Ts）也是CD8 ⁺T細胞，對免疫系統具有多方面的抑制作用，為一類負調節細胞。

近年來有學者提出，不存在所謂的Ts細胞亞群，但免疫抑制現象在免疫系統和免疫應答中普遍存在。

B淋巴細胞（B lymphocyte）簡稱B細胞，占外周血淋巴細胞總數的20%～25%。B細胞的主要功能是介導體液免疫，受抗原刺激后，能分泌特異性抗體。近年來發現，B細胞還是重要的抗原提呈細胞，能加工、提呈抗原，同時還能分泌各種細胞因子、調節免疫應答。B細胞表達特異性抗原受體，能識別抗原，介導免疫應答。

B細胞抗原受體（B cell receptor，BCR）本質為膜表面免疫球蛋白（surfacemembrine immunoglobulin，SmIg），主要包括SmIgM、SmIgD。BCR由四條肽鏈組成，兩條相同的重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈（L鏈）組成。BCR總是與Igα鏈（CD79a）、Igβ鏈（CD79b）共同表達在B細胞表面，形成BCR-Igα、Igβ復合體（圖7-4）。BCR能特異性識別、結合抗原，Igα、Igβ則能將BCR接受的抗原刺激信號轉導至細胞內，促進B細胞的活化。

B細胞也是一異質性群體，其功能、表面標志并不完全均一，一般根據CD5表達與否，將B細胞分為B1細胞和B2細胞兩個亞群。

為CD5 ⁺B細胞，主要識別非蛋白質抗原，如脂多糖。B1細胞可直接介導對非胸腺依賴抗原的免疫應答。B1細胞介導的免疫應答特點為：無體細胞突變；無親和力成熟；產生低親和力抗體；不產生細胞免疫及免疫記憶細胞。

為CD5 ^-B細胞，主要識別蛋白質抗原。在Th細胞的輔助下，B2細胞才能介導對胸腺依賴抗原的免疫應答。B2細胞介導的免疫應答特點為：可發生體細胞突變；有親和力成熟；產生高親和力抗體；可產生細胞免疫及免疫記憶細胞。

自然殺傷細胞（natural killer cell，NK細胞）是又一種屬于淋巴細胞系（lineage）的細胞群。NK細胞具有細胞毒效應，不需要抗原預先致敏，就能自發殺傷靶細胞，故被稱為自然殺傷細胞。

NK細胞來源于骨髓干細胞，在骨髓或胸腺中分化、成熟。NK細胞占外周血淋巴細胞總數的5%～10%。NK細胞的主要功能是參與細胞免疫，在腫瘤免疫、抗病毒感染免疫以及在清除變異細胞中均起重要作用。

人類NK細胞表達CD2、CD16（FcγRⅢ）、CD56和CD69等表面分子。近年來發現，NK細胞還表達抑制性受體（killer cell inhibitory receptor，KIR）和激活性受體（killer cell activiting receptor，KAR），通過這兩類受體調節其殺傷活性。

NK細胞還能分泌IFN-γ等細胞因子，調節免疫應答。

抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）是指一類能加工、提呈抗原的細胞，是一類功能相似的免疫細胞的統稱。

APC包括樹突細胞（dendritic cell，DC）、巨噬細胞（macrophage，MΦ）和B淋巴細胞。APC表面組成性表達（constitutive express）高水平的MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子和共刺激分子如B7-1（CD80）、B7-2（CD86）及CD40。APC能攝取蛋白質抗原，并將抗原酶解、加工成抗原肽，和細胞內的MHCⅠ類、Ⅱ類分子形成MHC-肽復合物，表達在細胞表面，提呈給T細胞識別，提供T細胞活化的第一信號；同時通過其共刺激分子提供T細胞活化的第二信號（共刺激信號），啟動免疫應答。因而近年來APC被認為是啟動免疫應答的關鍵細胞，是當前免疫學研究的一個熱點。

近來發現，APC還表達非經典的MHCⅠ類分子-CD1分子，參與脂類抗原的加工、提呈，啟動αδT細胞對脂類抗原的免疫應答。

其他免疫細胞主要包括單核-吞噬細胞、粒細胞、肥大細胞和紅細胞、血小板等。

單核-吞噬細胞指血液中的單核細胞（monocyte，MC）和組織中的巨噬細胞（macrophage），表達FcγR和CR1（C3b受體，CD35）等。單核-吞噬細胞具有很強的吞噬能力，能吞噬異物，殺傷和清除細菌、病毒及損傷、衰老的組織細胞，并能殺傷胞內寄生蟲和腫瘤細胞。此外，巨噬細胞在抗體介導下可發揮抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），參與腫瘤免疫和抗病毒免疫；分泌各種細胞因子，參與免疫調節；加工、提呈抗原。

粒細胞（granulocyte）包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。中性粒細胞表達FcγR，可吞噬、殺傷病原體等異物；在抗體介導下發揮ADCC作用。嗜酸性粒細胞，主要參與抗寄生蟲感染，并參與Ⅰ型超敏反應。嗜堿性粒細胞表達FcεR，主要參與Ⅰ型超敏反應。

肥大細胞（mast cell）主要分布在黏膜或結締組織中（血液中即嗜堿細胞），表面表達FcR，主要參與Ⅰ型超敏反應，近年來發現，肥大細胞也具有加工、提呈抗原的功能。

紅細胞和血小板也具有一定的免疫功能。紅細胞表達CR1和FcR等，具有免疫黏附作用，促進吞噬細胞對抗原異物的吞噬，并參與清除循環免疫復合物。此外，紅細胞還能分泌細胞因子，參與免疫調節。

血小板表達FcR，具有免疫黏附作用，參與清除抗原抗體免疫復合物等。

免疫細胞是免疫系統的重要組成部分，直接和抗原作用、相互協同介導免疫應答。T、B細胞作為免疫活性細胞通過TCR和BCR識別抗原，介導細胞免疫和體液免疫，是介導特異性免疫的主體細胞。其他免疫細胞在免疫應答中發揮協同作用，輔助T、B細胞完成對抗原的識別和免疫應答。

免疫分子指由免疫細胞分泌于體液中或表達在細胞表面的各種分子，包括抗體、補體、主要組織相容性抗原、分化抗原和細胞因子等，其主要功能是作為免疫效應分子或參與免疫調節。

抗體（antibody，Ab）是B細胞受抗原刺激后分泌的特異性免疫效應分子，本質為球蛋白，故又稱免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。抗體分子為四聚體，由兩條相同的重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈（L鏈）組成，每條鏈可分成可變區（V區）和恒定區（C區），V區識別、結合抗原，決定抗體的特異性；C區介導抗體的其他生物學、免疫學功能。進一步分析表明，L鏈和H鏈的V區各有三個部位氨基酸的變化特別大，稱為超變區，在和抗原結合結構互補，又稱互補決定區（complementarity-determining region，CDR）（圖7-5）。CDR直接決定了抗體的特異性。

抗體經木瓜蛋白酶裂解后，產生2個Fab段（抗原結合片段）和1個Fc段（可結合片段），在胃蛋白酶作用下，則產生1個大的F（ab） ₂段。

抗體分為IgM、IgG、IgD、IgA、IgE五大類，是體液免疫的效應分子，其主要生物學功能是中和細菌毒素、激活補體、結合細胞、介導Ⅰ型超敏反應、免疫調理、免疫黏附以及ADCC等功能。IgG和IgM是最主要的感染抗體，IgE主要參與Ⅰ型超敏反應，而IgM和IgD是BCR的主要成分。IgA可通過黏膜，是黏膜免疫的重要抗體。

補體（complent，C）是一組具有酶活性的球蛋白，其基本成分為C1、C2、C3～C9等9種蛋白質，加上旁路因子和調節因子等，一共由30余種蛋白質組成。

正常情況下，補體以無活性的酶原形式存在于體內。通過經典或旁路途徑活化后，可發揮一系列生物學功能，能溶解細胞、細菌，具有免疫調理和免疫黏附作用，并能中和及溶解病毒、介導炎癥反應等。

主要組織相容性抗原由基因——主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）編碼，也稱為主要組織相容性分子或MHC分子。人類的MHC稱為人白細胞抗原（human lenkocyte antigen，HLA）或HLA復合體，其編碼的分子即稱為HLA抗原或HLA分子，一般通稱為MHC分子。MHC或HLA由Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類基因組成，其編碼的分子稱為MHCⅠ類分子、Ⅱ類分子及Ⅲ類分子，和免疫應答密切相關的為MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子。

MHCⅠ類分子由α鏈（重鏈）和β鏈（β2微球蛋白，β2m，即輕鏈）組成。α鏈由α1、α2、α3等3個功能區組成，β鏈含β功能區。MHCⅡ類分子也是異二聚體，由α鏈（重鏈）和β鏈（輕鏈）組成，各含兩個功能區即α1、α2和β1、β2功能區。無論MHCⅠ類分子還是MHCⅡ類分子都可分成4個區：肽結合區、Ig樣區、跨膜區和胞質區（圖7-6），其中肽結合區是提呈加工過抗原肽的關鍵區域。

Ⅰ類分子表達在有核細胞表面，分布廣泛。MHCⅡ類分子僅表達在抗原提呈細胞（DC、MΦ和B細胞）及活化的T細胞表面。

MHC分子的主要生物學功能體現在對不同個體的免疫應答的遺傳控制上，具體表現為：

T細胞在胸腺中須在MHC類分子（Ⅰ類分子或Ⅱ類分子）的誘導下才能分化、成熟，最終形成多樣性豐富的T細胞庫（T cell repertoire），賦予個體幾乎無限的識別抗原、應答抗原的能力。

T細胞只能識別APC加工的MHC分子提呈的抗原肽，其中MHCⅠ類分子提呈內源性抗原肽（腫瘤抗原、病毒抗原等）給CD8 ⁺Tc細胞識別；MHCⅡ類分子提呈外源性抗原（細菌抗原等）給CD4 ⁺T細胞識別。MHC分子通過提呈抗原誘導個體的免疫應答。從這個角度講MHC分子是啟動免疫應答的關鍵分子（從細胞水平講，這個角色則由APC承擔）。

分化抗原是表達在免疫細胞表面各類分子的統稱，也稱表面抗原或表面分子。分化抗原的表達往往與免疫細胞的譜系、分化、成熟和活化狀態及功能有關，在免疫應答中參與抗原識別、細胞的相互作用，細胞的活化、增殖，分化和效應。

分化抗原大多是糖蛋白，往往可作為免疫細胞的表面標志，如TCR、BCR、MHC分子、CD3分子、CD8分子等。

由于分化抗原種類繁多，目前采用統一的CD命名法，將識別細胞表面同一抗原的各種單克隆抗體歸為一個分化群（cluster of differentiation）簡稱CD，而相應的分化抗原則稱為CD分子。不同的分化抗原采用不同的序號。如CD1、CD2等。目前分化抗原分為九大系列，序號從CD1至CD166。

黏附分子（adhesion molecule）是指一類能介導細胞間相互作用的細胞表面分子，本質為糖蛋白，亦屬分化抗原，近年來著重研究其在腫瘤轉移，創傷愈合等方面的作用。

細胞因子（cytokine，CK）是指由免疫細胞分泌的、具有調節功能或效應作用的小分子多肽。細胞因子種類繁多，有各種分類法。一般將由淋巴細胞分泌的稱為淋巴因子（lymphokine，LK），由單核細胞分泌的稱為單核因子（monokine，MK）。白介素（interleukin，IL）原指由白細胞分泌的因子，現發現除白細胞外，其他細胞亦可分泌，但仍沿用原名。

重要的細胞因子有IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF、GM-CSF和TGF-β等，上述細胞因子通過細胞因子受體介導，在免疫調節、免疫效應中發揮重要的作用。

趨化因子（chemokine）是一類對各種白細胞、單核細胞或淋巴細胞具有趨化作用的細胞因子，為分子量6～14kDa的多肽，可分為CXC、CC、C和CX3C四個亞群。

趨化因子亦通過其受體——趨化因子受體發揮作用，在免疫調節、免疫細胞增殖、分化等方面發揮重要作用。趨化因子受體CCR5、CXCR4為HIV感染的協同受體，在AIDS的發病中起重要作用。

免疫器官、免疫細胞、免疫分子構成了人體高度發達、完善的免疫系統，人類從而能識別、應答各種抗原，賦予人類在多變的、險惡的環境中的生存優勢。這是免疫系統賦予人類最重要的生物學功能。

男性生殖系統由睪丸、生殖道、附性腺及外生殖器組成。睪丸是男性生殖系統的重要器官，具有產生精子和分泌雄激素兩種主要功能。生殖道主要包括附睪、輸精管和射精管，它們具有促進精子成熟及營養、儲存和運輸精子的功能。同樣男性生殖道作為機體免疫系統的一部分，亦有一定的免疫功能。

睪丸作為重要的男性生殖器，主要功能是參與人類生殖功能，但近年來的研究表明，睪丸與免疫密切相關，生理狀態下，睪丸的免疫細胞只存在于白膜、間質和管周區域，主要包括巨噬細胞，少量樹突狀細胞及淋巴細胞。其中，巨噬細胞炎癥活性降低，合成較多的免疫抑制細胞因子（如TGF-β、IL-10），在受到刺激時，表現為免疫調節巨噬細胞的特征，適應于睪丸免疫豁免環境。睪丸內樹突狀細胞的功能還缺乏明確認識，但已有的研究表明，樹突狀細胞協同巨噬細胞和免疫調節T細胞共同營造睪丸的免疫豁免環境。睪丸中淋巴細胞主要為CD8 ⁺和自然殺傷細胞（NK），同時睪丸局部存在一個復雜的細胞因子網絡。現已證實，睪丸中Sertoli細胞在睪丸局部免疫中起著極其重要的作用。

實驗證明，在睪丸間質毛細血管和生精小管間，相鄰的支持細胞的緊密連接形成了一天然屏障，這種復合連接結構稱為血-睪屏障（blood testis barrier）。血-睪屏障的形成和存在為睪丸增添了天然有效的生理屏障，可阻擋各種病原微生物，如病毒、細菌及其他有害因子進入睪丸，并阻止抗原進入睪丸，防止免疫應答活動的產生，從而有效地保護了人類的基本功能——生殖活動。

Sertoli細胞具有分泌功能，能分泌雄激素結合蛋白（androgen binding protein，ABP）、抑制素（inhibin）等各類蛋白質因子，詳見表7-1。

近年來發現，Sertoli細胞除分泌上述物質、調節、參與睪丸的生殖功能外，還分泌各種細胞因子，在睪丸局部形成細胞因子網絡，調節睪丸的局部免疫功能。

是一重要的細胞因子，具有廣泛的生物學活性，能激活T細胞、B細胞和NK細胞及巨噬細胞等免疫細胞，介導炎癥反應；同時，IL-1是重要的內源性致熱原，并有促進傷口愈合等功能。

也是一重要的炎癥因子，能誘導T細胞分化、促進B細胞產生抗體，激活T細胞、NK細胞等。

腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα），類似IL-1，具有多種生物學活性：介導炎癥反應、抗腫瘤作用、、腫瘤細胞壞死等；抗細菌作用，對各種細菌均有一定的抗菌作用；促進傷口愈合等。

轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一個對免疫系統具有廣泛抑制作用的細胞因子，對各類免疫細胞如T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等具有明顯的抑制作用，是免疫系統一負調節因子。

研究者發現睪丸局部感染時，Sertoli細胞分泌的IL-1、IL-6和TGF-β等含量及活性明顯改變，證明了上述細胞因子在睪丸局部免疫中的作用。

病原微生物（細菌、病毒等）的感染或抗原的侵襲會引發免疫應答或炎癥反應，而免疫應答也往往會產生炎癥反應。在維護機體的同時，炎癥反應亦會對鄰近組織器官造成損傷，進而影響其生理功能。一般情況下，體內大部分器官或組織都能耐受這類影響，但對某些重要的關鍵器官而言，如眼睛、大腦、生殖器官（子宮、卵巢）等，即使輕微的損傷也會影響視力、中樞神經系統及生殖功能。因此這些組織（器官）正常情況下不同于其他組織（器官），只有少量的免疫細胞，在抗原的存在下，僅產生低水平的免疫活動及較弱的炎癥反應，以保護這些關鍵組織（器官）免遭免疫活動或炎癥反應導致的組織損傷和功能影響。免疫學上將這種特殊的免疫現象稱為免疫豁免（immune privilege），將上述特定的器官如眼、大腦、睪丸等則稱為免疫豁免部位（immune privileged site）。大量研究證實，睪丸的免疫豁免是由Sertoli細胞維持的。Sertoli細胞通過表達一種特殊的表面分子——Fas L來維持睪丸局部的免疫豁免。

Fas L-Fas相互作用可介導細胞凋亡（apoptosis）。Fas（CD95）又稱APO-1（apoptosis first antigen），是一種廣泛表達在各類組織表面的蛋白質分子，屬于TNF和神經生長因子（NGF）受體家族。人的Fas基因定位于10號染色體，有9個外顯子（exon）。Fas蛋白由319個氨基酸殘基組成，分子量為48kDa。Fas分子胞質區有一段60～70氨基酸序列與TNFR胞質區高度同源，能介導細胞凋亡（死亡），稱之為死亡結構域（death domain，DD）。Fas+的細胞與Fas L結合后，前者經Fas的死亡結構域傳導凋亡（死亡）信號，導致Fas+細胞凋亡，故Fas又稱作死亡分子。

Fas的配體（Fas L、CD95L）為TNF相關的Ⅱ型穿膜分子，與TNF家族成員（TNF-α、LTα、CD27L、CD30L、CD40L）有高度同源性。Fas基因位于人和小鼠1號染色體，有4個外顯子。Fas L分子含279個氨基酸，分子量為31kDa，本質為糖蛋白，僅表達在有限的細胞表面，如抗原提呈細胞（APC）、活化的T細胞和免疫豁免部位的基質細胞（stromal cell）如睪丸的Sertoli細胞等細胞表面。

Fas L-Fas相互作用導致Fas+細胞的凋亡是機體免疫系統清除有害的或無用的細胞，維持自身穩定的重要機制。免疫豁免部位的基質細胞如睪丸Sertoli細胞表達大量的Fas L，當感染或抗原侵襲時，通過Fas L可介導Fas+的免疫細胞如T、B細胞、巨噬細胞等發生凋亡，清除這些炎性細胞，以減少因免疫活動或炎癥反應對睪丸的損傷，保護關鍵組織或器官的重要的生理功能。因此，Fas L-Fas除維持機體自身穩定外，也是維持免疫豁免的重要機制。Fas-Fas L介導細胞凋亡機制詳見圖7-7。

但要指出的是免疫豁免現象僅僅是睪丸的生理性保護機制之一，十分重要，但并非絕對。如自身免疫性睪丸炎的發病，可能就是以自身免疫和炎癥為主要矛盾，從免疫豁免轉向免疫應答。

Leydig細胞是睪丸間質中的主要細胞，約占間質細胞的80%，其主要功能是合成雄激素。近年來發現，Leydig細胞除調節生殖外，還具有免疫調節作用。Leydig細胞能分泌IL-1、IL-6，調節睪丸局部的免疫功能。同時，實驗已證實，Leydig細胞亦可表達Fas L，這很可能和睪丸局部的免疫豁免有關。此外，目前有研究表明局部高濃度的睪酮可能參與維持免疫豁免環境，Leydig細胞可能由此參與睪丸免疫豁免。Leydig細胞同Sertoli細胞一樣，在維持睪丸局部的免疫豁免、調節睪丸局部的免疫功能、保護睪丸的生殖功能中均起了重要作用。

睪丸內睪酮濃度是血液中濃度的10倍以上，遠遠多于正常精子發生所需，局部高濃度的睪酮可能參與維持免疫豁免環境。目前研究已經證實雄激素在多層面發揮免疫抑制作用。睪酮可以通過調控Sertoli細胞、Leydig細胞和管周肌樣細胞中免疫調節分子的表達來發揮免疫抑制功能。睪酮可使巨噬細胞TLR4（toll-like receptor 4）表達下調，從而降低巨噬細胞對TLR4配體的反應敏感性；睪酮可通過下調促炎因子轉錄水平，抑制IL-1、IL-6和TNF-α的表達，并使巨噬細胞和一些非免疫細胞黏附分子分泌降低。研究者發現阻斷Leydig細胞產生雄激素會導致睪丸內免疫抑制物迅速被排斥，表明雄激素對于免疫抑制狀態的維持具有重要作用。

睪丸作為生殖器官亦和免疫密切相關。通過其存在的免疫細胞，分泌的細胞因子及Sertoli細胞表達Fas L，在調節睪丸局部免疫功能、維持睪丸的免疫豁免起了極其重要的作用。研究者發現睪丸局部感染初期，其分泌的IL-1、TNF-α及Fas L的表達均明顯增強，以增強局部的免疫豁免，保護睪丸的生殖功能。因此從這一點看，睪丸除作為男性生殖器官外，也是一個重要的免疫調節器官，在調節睪丸局部免疫功能，維持免疫豁免中起到了重要作用。

附睪分頭、體和尾三部分，頭部由睪丸輸出管組成，體、尾部由附睪管組成。附睪是精子的輸送管道和儲存場所，也是促進精子成熟的重要器官。此外，附睪上皮細胞間的緊密連接在維持局部適宜的環境中起重要作用，能將生殖細胞及精子與機體循環分開，從而形成了所謂的血-附睪屏障。血-附睪屏障同樣構成了一天然屏障，可阻止病原微生物（細菌、病毒）或抗原侵襲睪丸，同時可阻止循環中的抗體進入生殖道管腔內，從而避免因免疫應答或炎癥反應對局部造成的損傷。

附睪的免疫細胞分布于附睪的各個區域，但位于附睪頭部的免疫細胞數量普遍比位于尾部的多。巨噬細胞和淋巴細胞通常位于附睪上皮及間質中。巨噬細胞是附睪中主要的免疫細胞，主要分布在間質和管周區。附睪間質中CD4 ⁺細胞多于CD8 ⁺細胞，而附睪上皮中CD8 ⁺細胞占主導。由于免疫細胞在附睪中的特殊分布，附睪中精子接觸免疫細胞的機會更大，對精子的影響也比較大。最新的研究表明樹突狀細胞是附睪上皮的主要特征。樹突狀細胞在上皮基底區形成一個密集網絡，并延伸至上皮頂端緊密連接。這些樹突狀細胞表達正常的表面抗原提呈分子，在體外具有抗原提呈能力，在附睪免疫調控過程中行使重要功能。

同睪丸一樣，附睪亦屬黏膜相關淋巴組織（MALT）或黏膜免疫系統。附睪中存在低水平IgG，含有大量局部抗體——SIgA，能阻止病原微生物、抗原通過黏膜進入睪丸，附睪局部，保護了睪丸、附睪正常的生理功能。

應當指出血-附睪屏障比較薄弱，很多因素如輸精管阻塞、附睪感染、各種創傷，均能導致此屏障破壞而引起局部免疫反應。

男性生殖道內存在一定數量的免疫細胞，由于男性生殖道絕大部分由黏膜覆蓋，故具有黏膜相關淋巴組織（MALT）或黏膜免疫系統的特征。

生殖道黏膜存在微褶細胞（M細胞），微褶細胞腔表面缺乏整齊的刷狀緣，很少或幾無皺褶，代之以短而少的不規則絨毛為特征。其頂端胞質中有許多線粒體和囊泡，溶酶體很少，有較少的堿性磷酸酶和酯酶，頂端膜的膜內粒子少，缺乏厚的糖衣。M細胞的核位于基底部，基底面基膜常不連續，胞膜的頂部呈穹隆狀突起，穹隆內含有一個或多個淋巴細胞。M細胞與相鄰上皮細胞間有緊密連接和鑲嵌連接，有時可見較寬的細胞間隙。M細胞的主要功能是攝取并轉運抗原給穹隆內的淋巴細胞，觸發免疫應答。

正常人生殖道及睪丸間質內含有大量巨噬細胞，其圍繞生精小管并常與間質細胞群相連，巨噬細胞能吞噬抗原（細菌、病毒或病毒感染細胞）并加工、提呈給T、B淋巴細胞，誘發免疫應答，巨噬細胞還可分泌IL-1和TNF-α，調控間質細胞產生雄激素，參與生殖功能；同時可發揮免疫調節和免疫效應，介導炎癥反應。

T淋巴細胞見于健康人睪丸網的上皮、固有膜及圍繞睪丸網的結締組織基質中，但數量較少，這可能和睪丸屬于免疫豁免部位有關。其中，CD8 ⁺Tc細胞主要局限于睪丸網上皮內，CD4 ⁺Tc細胞主要存在于圍繞睪丸網的結締組織中。輸出小管、附睪管、輸精管、前列腺和精囊腺內亦可見T細胞，其亞類細胞也有類似的分布。T細胞在生殖道擔負免疫調節和介導細胞免疫的功能，同時還可分泌INF-γ。INF-γ可促進巨噬細胞表達MHCⅠ類、Ⅱ類分子，增強其抗原提呈功能；促進T細胞活化，增殖局部免疫功能。

有報道男性生殖道和睪丸內亦存在B細胞，可分泌SIgA，加強局部的免疫防御功能。

抗體是免疫應答的產物，是介導特異性體液免疫的效應分子，其中最主要的抗體是IgM和IgG，但兩者一般無法進入生殖道管腔中。睪丸液和附睪液內IgG的水平相當低。生殖道管腔中存在的抗體主要是IgA，且多以二聚體SIgA（分泌型IgA）的形式存在。

IgA占血清總免疫球蛋白（Ig）的10%～15%左右，是外分泌液中最主要的抗體，在乳汁、唾液、眼淚及消化道、呼吸道和生殖道的分泌液及黏膜表面大量存在。IgA以單體（monomer）形式存在，分子量為160kDa，但也有二聚體（dimers）、三聚體（trimers）和四聚體（tetramers）。在外分泌液中則主要以二聚體的形式即分泌型IgA（secretory IgA，SIgA）形式存在（少部分SIgA可以四聚體形式存在）。

SIgA由兩個IgA單體：一個J鏈（J chain）和一個所謂的分泌成分（secretory component，SC）或分泌片（secretory piece，SP）組成（圖7-8）。

J鏈由漿細胞分泌，分子量為15kDa，連接兩個IgA單體（亦參與五聚體IgM的組成）；分泌成分由黏膜上皮細胞分泌，分子量為70kDa，其五個免疫球蛋白樣的功能區（domain）可與IgA二聚體的Fc段結合。當分泌成分與IgA Fc段結合時，五個Ig樣功能區和IgA的重鏈（α鏈）借助于二硫鍵結合。分泌SIgA的漿細胞主要分于黏膜表面，例如在小腸，分泌IgA的漿細胞數目高達2.5×10 ¹⁰，每天人類約分泌5～15g SIgA進入黏膜分泌液。

漿細胞分泌IgA到達上皮下組織，在那里IgA與多聚免疫球蛋白分子受體（a recepter for polymeric immunoglobulin molecules）結合。多聚Ig受體表達在大多黏膜上皮表面（即消化道、呼吸道、生殖道里襯）。多聚IgA與多聚Ig受體結合后，受體-IgA復合體被介導轉運穿過上皮屏障到管腔。多聚Ig受體-IgA復合體的轉運包括受體介導的內吞（endocytosis）進入管腔表面的窩凹（coated pits），進入轉運囊胞（vesicle），穿過上皮細胞到達腔膜表面（luminal membrane），在那里轉運囊胞與漿膜（plasma membrane）融合。多聚Ig受體被酶從膜上裂解，成為分泌成分，并與多聚IgA結合釋放入黏膜分泌液中。分泌成分遮蓋SIgA的鉸鏈區，保護SIgA免遭蛋白酶的裂解，使得SIgA在富含蛋白酶的黏膜環境中長時期存在。五聚體的IgM亦可借助上述途徑進入黏膜分泌液中，但數量遠遠少于SIgA。一般認為，多聚Ig受體可識別多聚IgA和IgM的J鏈。

SIgA在黏膜表面擔負重要的效應功能，黏膜是絕大多數病原生物和抗原入侵機體的重要部位，借助于分子的多聚體特性，SIgA可交聯（cross-link）具有多個抗原決定基的大部分抗原。SIgA與細菌和病毒表面抗原結合后，可阻止其入侵黏膜細胞，從而抑制病毒、細菌的感染。SIgA和抗原的復合物易被黏膜捕獲（entrapped）、清除。SIgA成為防御細菌、病毒入侵的一道重要防線，因而被譽為局部抗體（local antibodies）。SIgA也可進入乳汁，成為新生兒出生第一個月內重要的保護神。

當黏膜局部遭受感染或抗原侵襲時，M細胞就可捕獲病原微生物（如細菌、病毒）或抗原并轉運至含有B細胞、T細胞和巨噬細胞的基底面的口袋中（pocket）。經一系列應答過程，B細胞被活化，分化成分泌SIgA的漿細胞。這種二聚體的抗體被轉運至上皮，成為SIgA被釋放入管腔；在那里抵御各種病原微生物或抗原的入侵。

細胞因子作為一類重要的免疫分子，在免疫應答中發揮免疫調節、免疫效應等重要功能。大量研究證實，男性生殖道特別是睪丸中的Sertoli細胞和Leydig細胞可產生各類細胞因子，組成了一復雜的細胞因子網絡，除參與生殖活動外，亦在局部起免疫調節作用。睪丸內細胞因子來源見表7-2。

IL-1包括IL-1α和IL-1β，兩者在結構上具有一定同源性，功能基本相似，在免疫應答中有多種作用，也是一重要的炎癥介質。

睪丸中IL-1α在生殖方面的重要功能是通過作用于Leydig細胞（表達IL-1α受體）抑制類固醇激素的合成和促進精子發生。IL-1β通過作用Leydig細胞抑制類固醇激素的合成，而在感染或免疫應答中，能調節免疫應答，激活免疫細胞并介導炎癥反應。實驗證實，睪丸局部感染時，IL-1的活性增高，可能與IL-1調節局部免疫應答有關。

IL-6也是一重要的細胞因子及重要的抗感染的炎癥介質。睪丸中的IL-6主要功能是影響精子發生，可能在生殖道感染時亦發揮免疫調節作用。

GF-α通過作用于Sertoli細胞和peritubular細胞，促進精子發生。

TGF-β通過作用于Sertoli細胞和管周細胞，促進Sertoli合成蛋白多糖，抑制類固醇激素合成。

TNF-α是免疫應答重要的效應分子，可介導腫瘤細胞及轉化細胞壞死，因而得名。在生殖系統，TNF-α通過作用于Sertoli細胞及Leydig細胞發揮重要的調節作用。

TNF-α能與Sertoli細胞表面的TNF-α受體結合，抑制LH刺激的睪酮（T）的合成，同時能促進基礎睪酮的合成，并抑制LH的結合能力；精母細胞通過分泌TNF-α，介導對Sertoli細胞功能的調節；TNF-α是生精過程的旁分泌調節因子。

TNF-α抑制Leydig細胞中睪酮的生物合成，并通過作用于下丘腦-垂體-性腺軸，影響血清LH水平，從而間接影響Leydig中睪酮的生物合成。

此外，TNF-α是睪丸炎自身免疫性疾病發生的重要細胞因子。

γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）主要由睪丸中的T淋巴細胞、巨噬細胞分泌。IFN-γ可抑制Leydig細胞合成睪酮。

1988年，Hekman等首次用IFN-基因對小鼠生育能力的影響進行了研究，發現高濃度IFN-γ能損害睪丸組織，誘導抗精子發生，影響精子生成，導致雄性不育。另外，IFN-γ明顯抑制精子運動。

在免疫方面，IFN-γ可激活巨噬細胞、NK細胞，促進巨噬細胞吞噬精子，促進巨噬細胞、B細胞表達MHCⅠ、Ⅱ類分子，增強其加工、提呈抗原的能力；誘導B細胞產生抗精子抗體，導致抗精子的自身免疫應答。

從上可以看出，睪丸中的細胞因子相互作用，構成了復雜的細胞因子網絡，在介導細胞間的相互作用以及在生殖調節中發揮重要作用。

人的精漿約占射出精液體積的80%～90%，為睪丸、附睪和附性腺（包括精囊腺、前列腺和尿道球腺）的分泌物及滲出物的混合物，精漿中含有各種與受精有關的成分或因子。精漿中存在多種抗原，在男性體內由于血-睪屏障隔離了精子抗原，不引起自身免疫病，一旦屏障破壞，精子抗原進入血液可誘發自身免疫病（如睪丸炎）。精漿中還含有免疫抑制因子，抑制生殖道局部的免疫活動，保護精子不受免疫損害；并抑制女性生殖道對精子的敏感性，保護受精的正常進行。

20世紀70年代中后期生殖醫學家及免疫學家注意到精漿具有免疫抑制作用，20世紀80年代起不少實驗室開始對精漿免疫抑制作用及臨床應用進行了研究、探索。1984年英國的James及Hargreave、1984年美國的Alexander及Anderson等發表了有關精漿免疫抑制作用的文獻綜述，闡明了人精漿的確存在廣譜而明顯的免疫作用；人精漿中存在具有免疫抑制作用的抑制因子；精漿免疫抑制因子在體內外對各種免疫細胞具有廣譜的抑制作用。人精漿免疫抑制作用的研究具有巨大的實用價值，在不育、節育以及性傳播疾病等方面具有實際應用價值。

精漿能直接或間接抑制許多免疫細胞的功能，如T細胞、NK細胞與巨噬細胞，亦可抑制細胞因子、抗體和補體的活性。精漿對免疫細胞的抑制作用，包括抑制免疫細胞的分化、增殖、殺傷活性及吞噬功能等。

T淋巴細胞是重要的免疫細胞，作為免疫活性細胞之一，主要功能是介導細胞免疫和免疫調節，其數量多少、功能正常與否直接影響免疫系統的功能，研究證實，精漿對T細胞的抑制作用是多方面的。

人精漿能抑制PHA誘導的T淋巴細胞轉化，其淋巴細胞轉化率明顯降低，且與精漿劑量相關。淋巴細胞轉化率是衡量機體細胞免疫的一個重要指標，細胞免疫功能低下者，其淋巴細胞轉化率往往下降。

體外實驗發現，精漿能明顯抑制T細胞的增殖，與對照組相比，其OD值（MTT法）明顯降低。

Th細胞是重要的調節細胞，能增強免疫功能。實驗發現，精漿直腸灌注小鼠，其Th細胞數量下降，提示精漿可直接抑制Th細胞。

1977年Lord等報道，人精漿能抑制Tc細胞對巨細胞病毒（CMV）感染的靶細胞的殺傷作用。

B細胞是免疫系統另一重要的免疫活性細胞，介導體液免疫，并能加工、提呈抗原、分泌細胞因子，參與免疫調節。

實驗發現，正常人精漿對小鼠B細胞產生特異性抗體（溶血空斑試驗）有明顯抑制作用，與此同時，小鼠血清中特異性抗體的凝集效價亦明顯下降。表明人精漿對B細胞的功能有明顯抑制作用。

此外，人精漿對B細胞受到抗原刺激后分化為漿細胞并產生抗體的過程亦具有抑制作用。

NK細胞為細胞免疫的另一重要效應細胞，在腫瘤免疫及抗病毒免疫中發揮重要作用，具細胞毒作用，能殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞。

細胞毒殺傷試驗證實，人精漿在體外可抑制NK細胞對靶細胞（51Cr～K562）的殺傷能力；精漿灌注Balb／C小鼠直腸，亦可抑制小鼠的NK細胞活性。

巨噬細胞為抗原提呈細胞之一，能加工、提呈抗原，誘導免疫應答；同時巨噬細胞作為清道夫細胞（scavanger cell）能吞噬病原生物和抗原異物。體外實驗發現，人精漿能抑制小鼠巨噬細胞的吞噬百分率及吞噬指數，且與精漿濃度相關；無論是體外還是體內，人精漿均能抑制小鼠巨噬細胞的EA-花環形成率和YC-花環形成率，表明人精漿可抑制巨噬細胞表面的Fc受體（與巨噬細胞免疫調理和吞噬功能有關）和C3b受體（與巨噬細胞的免疫黏附及吞噬功能有關）的功能，且經人精漿作用后，巨噬細胞表面的偽足大大減少，提示精漿能明顯抑制巨噬細胞的吞噬功能。

補體是免疫系統一重要效應分子，在抗感染免疫中發揮重要作用。體外實驗證實，人精漿能抑制人血清總補體活性，表現為CH50試驗明顯下降；同時，亦能抑制人血清中補體的溶血活性，且呈明顯劑量關系。

此外，人精漿可抑制補體旁路途徑的激活及B因子的裂解。

細胞因子作為免疫分子，在免疫調節、免疫效應與免疫細胞相互作用中發揮重要作用。

IL-2為一重要細胞因子，主要由T細胞產生，是T細胞活化、生長必需的細胞因子，在活化T細胞、促進T細胞功能方面起關鍵作用。

體外實驗發現，人精漿能明顯抑制IL-2的分泌，即抑制人T細胞產生IL-2。

IFN-γ主要由T細胞、巨噬細胞分泌，能活化T細胞、NK細胞活性，在抗病毒感染中起重要作用，并能非特異性增強機體免疫功能。此外，IFN-γ是促進MHCⅠ類、Ⅱ類分子表達的誘導因子，從而間接促進抗原提呈細胞（DC、MΦ和B細胞）的抗原加工、提呈能力，誘導免疫應答。

實驗發現，人精漿能明顯抑制小鼠T細胞分泌IFN-γ的能力，且明顯抑制IFN-γ的活性，間接抑制了IFN-γ的免疫調節及誘導免疫應答的能力。

TNF-α是一重要免疫效應分子，可介導腫瘤細胞壞死、中毒性休克等，具有多種免疫學效應。TNF-α主要由巨噬細胞分泌。

動物實驗發現，經人精漿處理后，小鼠巨噬細胞分泌的TNF-α對靶細胞的細胞毒作用明顯下降，與對照組相比其細胞殺傷率明顯下降，提示人精漿能明顯抑制TNF-α的細胞毒活性。

從細胞水平看，加工后蛋白質抗原的提呈是由抗原提呈細胞（DC、MΦ、B細胞）完成的；從分子水平看，抗原的提呈是由MHC分子（Ⅰ類或Ⅱ類）完成的。故抗原提呈細胞的重要生物學特征之一，表面組成性、高水平表達MHCⅠ類、Ⅱ類分子，MHC分子表達與否直接決定抗原提呈細胞的抗原提呈功能。

小鼠實驗證實，人精漿能抑制MHCⅠ類分子在巨噬細胞的表達，即人精漿能間接抑制巨噬細胞抗原提呈功能，從而抑制了免疫應答的啟動。

如前所述，人精漿亦能抑制小鼠T細胞分泌IFN-γ及IFN-γ的活性，而IFN-γ是誘導MHC分子表達的促進因子，精漿抑制MHCⅠ類分子的表達很可能與IFN-γ的抑制有關。

研究證明，人精漿中存在一系列的免疫抑制物質——免疫抑制因子，對免疫系統有廣泛的抑制作用，精漿中的免疫抑制因子種類繁多，且某些因子在精漿中不與大分子物質發生可逆性的結合，以致很難進行純化與理化性質分析。通過對正常生育者和輸精管切除者精漿的研究發現兩者的免疫抑制作用無明顯差別，所以認為精漿中的免疫抑制因子主要來自前列腺、精囊等附屬性腺。現認為精漿中的免疫抑制物質包括鋅復合物、多肽、某些蛋白質和一些蛋白酶和蛋白酶抑制劑等。上述物質在精漿中均有較高的濃度。

高濃度鋅和肽、蛋白質的結合物可以抑制絲裂原誘導的淋巴細胞轉化，巨噬細胞黏附、移動和吞噬活性、多型核白細胞活動等。經親和層析純化所得的精漿免疫抑制因子分析證實，某些抑制作用是由含鋅組分所致。

Byrd（1977）等發現，低濃度的精胺或精脒以及它們的反應物能抑制由PHA、ConA、PWM等多種絲裂原誘導的淋巴細胞轉化及淋巴細胞增殖，并可抑制致敏Tc對靶細胞的殺傷活性。

精漿中存在一種在生物化學、免疫學及免疫抑制特性上和妊娠相關蛋白A類似的蛋白質，其分子量為720kDa，該物質能明顯抑制絲裂原誘導的淋巴細胞轉化。這一現象提示，某些共同或相關的基因產物，通過抑制功能以保護正常發育的胎兒和精子。

轉谷氨酰胺酶和子宮球蛋白均來自前列腺。動物模型證實，兩者參與了對精子抗原的抑制作用，且高濃度轉谷氨酰胺酶與機體免疫缺陷有關。

Witkin提出，精漿中含有分子量為94kDa的Fc受體結合蛋白，具耐熱特性（100℃加熱10分鐘活性不變），推測其來于前列腺。該蛋白能影響抗體介導的殺傷作用和巨噬細胞的吞噬活性。Fc是抗體發揮生物學活性、免疫活性的功能性區域，實驗證實94kDa的Fc受體結合蛋白能特異結合到抗體的Fc段而抑制抗體的活性。另外，94kDa的Fc受體結合蛋白可抑制抗體與精子結合，因而很可能是調節女性生殖道免疫應答、保護精子免遭破壞的保護性因子。

傳遞蛋白可抑制補體活性，當精子離開附睪尾部時，傳遞蛋白能黏附到精子表面，降低或遮蓋精子的抗原性。

精漿中含有高濃度的前列腺素。Lieb等于1985年證實，PGE ₂為一免疫抑制劑。精漿中含大量PGE ₂，能抑制絲裂原誘導的淋巴細胞轉化，并對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。

前列腺小體（prostasome）為細胞器大小的顆粒，直徑200nm，來源于前列腺。電鏡下可見膜為主板層，內部電子致密。由于體積較大，分子量較大，檢測時易于從精漿中分離，前列腺小體能抑制巨噬細胞的攝取、吞噬功能。

酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP），在人精漿中活性極高，長期以來人們對如此高活性的ACP存在于精漿中的生理意義一直不解。1989年Mukhopadhyay報道人精漿ACP可抑制中性粒細胞及NK細胞活性，引起了人們的注意，隨后研究證實，精漿ACP可抑制巨噬細胞、NK細胞活性、抑制淋巴細胞轉化、抑制補體活性、抑制MHCⅡ類分子的表達；抑制巨噬細胞分泌TNF-α；抑制T細胞產生IL-2、IFN-γ；B細胞產生特異性抗體等。精漿ACP具有強烈而廣泛的免疫抑制效應，很可能是精漿免疫抑制因子的主要成分之一。

綜上所述，精漿中存在多種具有免疫抑制作用的因子，其分子量大小不一。理化性質各異、成分復雜。他們具有廣譜的免疫抑制作用。有些因子對某些免疫成分、細胞、功能具有抑制作用，有些則不然，彼此之間可能具有協同作用。但正如多數研究者所認為的那樣，人類精漿的免疫抑制作用不能簡單地認為僅僅是由某一特定物質／因子引起的，而是一種現象，它是由多種物質所產生的，并有待進一步研究、證實。

精漿中的免疫抑制因子的抑制作用是多方面的，它們對免疫系統各組分均有抑制作用，如T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞及抗體、補體及細胞因子的產生、MHC分子的表達均有抑制作用。由于其抑制效應是由眾多因子所產生，其機制也極其復雜，至今未能闡明。其可能機制包括：①遮蔽精子表面的抗原：精漿免疫抑制因子通過結合或黏附在精子表面，遮蔽精子表面的抗原決定簇，以降低或影響精子抗原性，抑制生殖道局部對精子的免疫應答，保護受精卵免受母體排斥。②改變精子抗原性：精漿成分及精漿免疫抑制因子可改變精子的抗原性，可能通過某些蛋白酶的作用，或是精漿抑制因子作用于精子，引起精子表面抗原發生構象變化，從而改變精子的抗原性，影響了免疫活性細胞對精子（表面抗原）的識別，如精漿中的谷酰胺轉移酶可與精子表面β2微球蛋白（β2m）或β2m類似物相互作用，谷酰胺轉移酶可催化精漿內的多胺，如精胺或其衍生物間的交聯等。③直接抑制免疫系統：精漿免疫抑制因子可直接作用于免疫細胞、免疫分子（如抗體和補體）的生物學功能，抑制其對自身抗原或同種異體抗原的識別和處理能力，從而影響上述細胞的分化、增殖。

精漿免疫抑制作用是廣譜的，表現在免疫系統的不同組分及免疫應答的各個階段：①抑制巨噬細胞對抗原的加工、提呈能力及對免疫應答的觸發：前已所述，抗原的加工、提呈是誘導免疫應答的關鍵。巨噬細胞作為專職APC之一，其主要功能就是加工、提呈抗原，精漿免疫抑制因子可抑制巨噬細胞的吞噬活性，從而抑制巨噬細胞對抗原的加工、提呈能力，無法有效啟動免疫系統對抗原的免疫應答；同時，精漿免疫抑制因子亦抑制了巨噬細胞對抗原的吞噬、清除。②抑制抗原提呈分子——MHC分子的表達：抗原提呈細胞加工產生的抗原肽必須與MHC分子結合才能提呈給T淋巴細胞識別、啟動免疫應答；因此，組成性高表達MHC分子是專職抗原提呈細胞的重要生物學特性，和其抗原提呈功能密切相關。實驗證實，精漿免疫抑制因子可抑制巨噬細胞表達MHCⅠ類分子，從而抑制了其加工、提呈能力。③干擾T淋巴細胞對抗原的識別：T淋巴細胞是免疫系統最重要的細胞，為免疫活性細胞之一，其主要功能是介導細胞免疫及免疫調節，T細胞識別抗原后可活化、增殖，產生免疫效應；精漿免疫抑制因子可以遮蔽T細胞抗原受體（TCR）或絲裂原受體，影響T細胞對抗原的識別、活化，抑制T細胞對絲裂原的增殖反應。④抑制免疫細胞的殺傷活性：細胞毒T淋巴細胞（Tc）和NK細胞、吞噬細胞是細胞免疫（應答）的重要效應細胞，直接介導細胞免疫；其中Tc能特異性殺傷靶細胞（如腫瘤細胞、病毒感染細胞），NK細胞則不需要抗原刺激可直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞，是腫瘤免疫和抗病毒感染的重要效應細胞；精漿免疫抑制因子可抑制Tc和NK細胞的殺傷活性，可能和其干擾Tc對抗原的識別、影響NK細胞的活性有關。⑤抑制抗體的產生及抗體的活性：抗體是體液免疫的效應分子，具有多種免疫學功能。實驗發現，精漿免疫抑制因子可抑制B細胞產生抗體，干擾B細胞對抗原的識別，進而抑制了抗體的產生。同時精漿免疫抑制因子可黏附或結合到抗體分子表面與抗體的Fc段結合，改變或影響抗體構象，抑制抗體的生物學活性。⑥抑制補體的活性：補體在免疫中起重要作用，精漿免疫抑制因子可抑制補體的活性——溶解靶細胞的能力，并發現精漿免疫抑制因子可降解補體成分，如C1和C3。⑦抑制細胞因子的產生：細胞因子在免疫應答中發揮免疫調節和效應功能，實驗證實，精漿免疫抑制因子可抑制細胞因子的產生，如IL-1、IL-2、TNF-α　和IFN-γ等；同時精漿免疫抑制因子可抑制細胞因子受體的表達，進一步抑制了細胞因子活性的發揮。

精漿在人類的生殖活動中有重要的生理意義，主要是參與受精過程。例如，精漿作為一種運送精子的介質；精漿中的一些重要成分如酶、果糖、脂類、蛋白質、有機物及無機離子等有助于精子穿越宮頸黏液，參與精子獲能；為精子運動提供營養物質；參與精液的凝固、液化等。但近年來的研究提示，人們對精漿在生殖運動中的重要性的了解遠遠不夠，精漿的重要功能很可能是人類生殖活動的基礎。

精子作為一種自身抗原（隱蔽抗原）正常情況下與自身免疫系統處于隔絕狀態，置于多重免疫和生理因素的保護下，其中精漿免疫抑制因子（包括精漿本身）起了重要作用。精漿免疫抑制因子通過結合或黏附到精子表面，削弱遮蔽或修飾精子的抗原性，阻止免疫系統對精子產生免疫應答，從而防止精子在男性生殖道遭到免疫識別、攻擊；同時，由于精漿免疫抑制因子的作用，抑制了生殖道局部的免疫系統：免疫細胞、抗體、補體和細胞因子的活性，進一步保護了精子在男性生殖道的存活，完成生殖功能。

與此同時，在性交過程中，伴隨著射精，精漿免疫抑制因子大量進入女性生殖道，通過起生理性的抑制作用，進一步保護精子在女性生殖道內的正常存活、運行、受精以及受精卵和胚胎在體內的正常發育。

同樣若男性精漿中免疫抑制因子缺乏或存在量和活性的異常（降低），致使男性生殖道局部的免疫功能異常——病理性亢進（相對正常情況下的生理性的低應答狀態而言），則可導致免疫系統對精子產生免疫應答，生成抗精子抗體以致有可能引起免疫不育；同樣，女性亦可對精子（對女性而言，精子是一同種異體抗原）產生過敏反應，也會產生抗精子抗體。臨床上某些原因不明的不育患者，其精漿中免疫抑制因子的質或量的缺陷，可能是導致某些免疫不育的真正原因，上海交通大學醫學院上海免疫研究所生殖免疫室在研究中發現，某些免疫不育患者，其精漿免疫抑制因子的含量明顯低于正常人。

另一方面，如人為降低或干擾精漿免疫抑制因子的生理性保護作用，有可能找到一條新的避孕途徑。

如上所述，精漿免疫抑制因子在人類生殖活動中起到了重要的生理性的保護作用，保證了人類生殖活動的正常進行。

如同機體的免疫功能一樣，精漿免疫抑制因子的存在及作用也是一柄雙刃劍，既有保護作用，亦可對機體造成損傷。由于精漿免疫抑制因子對生殖道局部的免疫系統（免疫細胞、抗體、補體和細胞因子等）具有廣譜而明顯的抑制作用，因而在發揮生理性的保護作用的同時，也抑制了男性生殖道局部的免疫功能，使之抗病能力有所下降，易于遭受生殖道病原微生物如淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體的侵襲，可促進性病的傳播，同樣，一些與性傳播疾病有關的病毒，如HIV、皰疹病毒及巨細胞病毒均能長期存在于男性生殖道內，成為潛在的危險，近年來引起人們尤為注意的是精漿中的免疫抑制因子可能與AIDS的發病有關。研究發現HIV可以存在于人附睪的CD4 ⁺Th細胞中而逃避免疫攻擊，存在于精液或血液中的HIV感染人體以后是否致病，還受精漿免疫抑制因子的影響。AIDS的易感性與機體免疫狀況密切相關，當機體免疫功能正常時，可抑制HIV的增殖與復制，反之機體易遭受HIV的侵襲。精漿免疫抑制因子所導致的免疫抑制狀態有利于HIV的感染、激發潛伏的HIV的侵襲。在動物實驗中模擬同性戀方式，在小鼠直腸灌注精漿免疫抑制因子，可明顯抑制NK細胞和Tc的殺傷活性，而這兩類細胞是抗病毒感染最重要的效應細胞。

正常情況下精漿成分（包括精漿免疫抑制因子）不易透過女性泌尿生殖道的管壁而被吸收。但是如果女性泌尿生殖道以外的部分與精漿過多接觸可引起全身性的反應，特別是該處已有外傷，精漿（包括免疫抑制因子）就很容易進入血液循環。同性戀者由于肛交而損傷直腸黏膜，HIV與精漿免疫抑制因子同時經受損的直腸黏膜進入機體，可加速AIDS的發病和發展。一項令人信服的數據表明，同性戀男性AIDS的發病率高達71%，而異性性交婦女為1%，當然有關精漿免疫抑制因子與HIV感染和AIDS的發病的相關性，還有待臨床和動物實驗進一步研究證實。

精漿免疫抑制因子亦和生殖道腫瘤的發生有關。由于女性生殖道多次接觸精漿（包括精漿免疫抑制因子），導致局部免疫功能受抑，抗腫瘤能力下降，故易患子宮頸癌，而男性則易患前列腺癌。

男性不育是當前醫學研究的一個熱點，導致男性不育的因素很多，其中免疫與男性不育密切相關。大量研究證實，在男性不育患者中，有相當一部分患者是和免疫相關，即由免疫導致的免疫不育。在免疫不育中，起主要作用的是精子抗原和抗精子抗體。

人精子作為大分子同種異體抗原，在其表面頭、尾部及各處存在各種抗原，成分復雜。精子抗原的研究是生殖免疫、生殖生理、免疫不育以及免疫避孕研究的重要領域。精子作為一大分子的同種異體抗原，結構復雜、種類繁多，至今有100多種。精子抗原可分為表面抗原、核抗原、胞質抗原等；精子特異性抗原、精子非特異性抗原，生育相關的精子抗原及生育非相關的精子抗原等。但至今未發現與不育有關的特異性精子抗原，由于精子抗原結構復雜性，功能上的不確定性，加之缺乏有效的分離、純化手段，精子抗原的研究進展緩慢，現將有關精子抗原作一簡述。

FA-1（fertilization antigen-1）是一種精子膜抗原，主要位于頂體后區及精子中部與尾部。FA-1單體分子量為23kDa，存在種間交叉反應，用FA-1免疫動物，血清中可出現抗FA-1抗體。明顯抑制生育力。抗FA-1單抗或多抗可抑制鼠的體外受精的人精子的穿卵能力，并可抑制哺乳類動物受精，但不引起精子凝集及制動。動物實驗證實，FA-1可誘導體液免疫和細胞免疫，由此損傷精子及胚胎。另外發現，抗FA-1抗體可抑制人精子與去透明帶的卵的融合，并可抑制人精子的頂體反應及精子獲能。研究發現，抗精子抗體陽性的不育婦女宮頸黏液及血清中存在IgG及IgA類抗FA-1抗體，陽性率達50%～80%。

FA-2（fertilization antigen-2）為精子膜抗原，位于精子頂體區域，也可同時出現在赤道區。FA-2分子量為95kDa，哺乳類動物間有廣泛交叉反應。抗FA-2抗體可抑制人精子穿卵，亦可明顯抑制精子獲能及頂體反應。FA-2其確切作用有待進一步研究證實。

LDH-C4為乳酸脫氫酶同工酶，分子量140kDa，由4個亞單位組成，種間有交叉反應，LDH-C4主要位于精子胞質、線粒體、尾中段及成熟精子的胞質膜上，參與生物氧化供能。抗LDH-C4抗體能與精子結合，引起精子凝集。抗LDH-C4抗體影響生育的機制可能與其使受精失敗及植入前胚胎質量較差有關。但亦有學者認為，LDH-C4作為胞質內抗原，在免疫不育中作用不大。

SP-10（sperm protein-10）位于成熟精子頂體內，分布于頂體外膜內面及頂體內膜外面。人SP-10分子量為18～34kDa，主要多肽抗原分子量為29kDa，個體間無差異。人SP-10與其他靈長類（狒狒、獼猴）及豬精子的SP-10有交叉反應，人SP-10具有多態性。抗SP-10單抗可抑制精子穿卵，目前尚不清楚SP-10在免疫不育中的作用。

PH-20位于精子胞質膜上，抗體反應后出現于頂體內膜上。豚鼠PH-20的分子量為64kDa，人與豚鼠間有交叉反應。PH-20參與精卵結合。在體外，抗PH-20抗體可抑制豚鼠精子與透明帶結合。用PH-20免疫動物或用抗PH-20血清注射均可導致不育。但免疫不育患者血清中似乎不存在抗PH-20抗體。

RAS（rabbit sperm membrane auto antigens）位于成熟精子頂體后部，為一非酶性的凝集素樣蛋白。RAS分子量為14～18kDa，易形成聚合物，存在有限的種族間交叉反應。RAS通過與透明帶的糖基結合，起到凝集素樣作用，促進精子與卵子結合。抗RAS單抗或多抗在體內外均可抑制受精，抑制人精子穿卵能力。目前尚不清楚免疫不育患者血清中是否存在抗RAS抗體。

MSA-63（mouse sperm antigen-63）位于獲能精子的頂體，頂體反應后脫落。MSA-63分子量為200～300kDa，根據其pI不同可分為五組。不同種間的MSA-63存在廣泛交叉反應，MSA-63具有多態性。抗MSA-63單抗或抗血清可抑制鼠的體外受精及人的精子穿透透明帶的倉鼠卵試驗。免疫不育患者血清中尚未發現抗MSA-63抗體。

CS-1（cleavage signal-1）位于精子膜上，分子量約為14～18kDa，種間有廣泛交叉反應，推測認為CS-1由精子帶入卵子，作為卵裂的初始信號，或作為激活精子所必需的離子通道，促進初始卵裂。免疫不育患者血清中存在抗CS-1抗體。

STX-10（sperm／trophoblsat cross-reacting antigen）位于人精子頂體內，天然狀態下以聚合物形式存在，亞單位為分子量75kDa的糖蛋白。抗STX-10單抗可明顯抑制人精子的穿卵能力。STX-10可能在受精及胚胎發育中起重要作用。

PH-30為精子膜抗原，本質為糖蛋白，位于成熟精子頭的后部，分子量約為75kDa。抗PH-30多抗并不抑制精卵結合，但能顯著抑制兩者膜的融合。

CPK（creatine phpsphokinase）位于精子內，分子量80kDa，參與精子成熟，不育男性精子CPK活性明顯高于生育男性。

MPP（membrane phosphotyrosin protein）分子量約為94kDa。其單抗能顯著抑制人精子接觸并穿透倉鼠卵的透明帶。

GA-1（germ cell antigen-1）系精子膜蛋白，哺乳動物間有交叉反應，抗GA-1抗體不抑制精卵互相作用，頂體反應及精子運動，但能影響受精后的胚胎發育。

M-29（mouse-29 antigen）位于精子赤道部，亞單位分子量為60kDa，抗M-29單抗在體內外均可抑制受精，其作用部位可能在卵漿膜，與精卵融合有關。

C-my protein位于頂體區，分子量62～64kDa，其單抗能抑制人精子穿卵能力和鼠的體外受精，抑制精子運動。

另外還有甘露糖-配基受體（mannose-ligand receptor）等精子抗原。上述精子抗原，它們在生殖活動中各擔負相應功能，且與不育、不孕或多或少關聯。因此尋找抗生育作用確切的特異性精子抗原，成為這領域的重要課題。精子抗原的研究，將對受精機制的闡明，對避孕和不育的研究起著關鍵的決定性的作用，有待進一步研究、探索。

正常生理情況下，精子對男性自身而言，為一隱蔽抗原，與免疫系統處于隔絕狀態，加上在各種生理性保護機制作用下，自身免疫系統不會對精子產生免疫應答，兩者相安無事。但在某些病理情況，破壞了上述平衡與保護機制，男性可對自身精子產生自身抗體——抗精子抗體。

而對女性而言，精子則為一種同種異體抗原，性交過程中，女性多次反復接受精子的刺激，但在生理性保護機制作用下，女性免疫系統亦不會對同種異體抗原——精子發生免疫應答。同樣，在某些病理情況下，女性亦可產生抗精子抗體。

生理屏障的破壞正常情況下，精子位于生殖管腔中，在生殖道黏膜、血-睪屏障等保護下，精子無法穿過生殖道黏膜、管腔壁進入血液。當由化學、物理或感染造成上述生理屏障的損傷、破壞，均可導致精子這一隱蔽的自身抗原突破生理屏障，進入血液，觸發抗自身的免疫應答，產生抗精子抗體。臨床上常見的病因有：輸精管結扎術、輸精管吻合術、輸精管、生殖道損傷、睪丸損傷、隱睪癥、生殖道感染及精索靜脈曲張等，上述原因皆會造成精子（抗原）進入血液，引發免疫應答。臨床統計發現，隱睪癥患者中的66%為抗精子抗體陽性，精索損傷者37.5%～58%抗精子抗體陽性，輸精管結扎后抗精子抗體的陽性率更高達50%～58%。

此外，感染導致的抗精子抗體的產生感染所引起的不育越來越受到人們的重視，其中有相當一部分感染所致的不育患者可出現抗精子抗體。研究發現，某些細菌表面和人精子存在共同抗原，由此產生交叉反應，導致抗精子抗體的產生。研究發現，溶脲脲原體（男性生殖道常見感染菌）、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎球菌與人精子有交叉抗原，是上述細菌感染產生抗精子抗體的一個重要原因。

精漿免疫抑制因子的異常精漿免疫抑制因子具有封閉精子抗原及抑制生殖道局部免疫反應的作用，起到對精子及生殖活動的生理性保護作用。而精漿免疫抑制因子質或量的改變或異常，均可破壞這種平衡，上海交通大學醫學院（原上海第二醫科大學）上海市免疫研究所生殖免疫室在以往的工作中發現，免疫不育患者（抗精子抗體陽性）精漿免疫抑制因子的含量明顯低于正常人。

生殖道局部免疫功能的異常正常情況下，生殖道局部特別是睪丸處于免疫豁免狀態，僅維持低水平的免疫活動，這對保證正常的生殖活動而言是一種極其重要的保護機制。在某些病理情況下如感染，上述免疫豁免機制遭到破壞，大量免疫細胞入侵，免疫功能病理性亢進，誘發對精子的自身應答，導致抗精子抗體的產生。已有學者研究證實，生殖道局部感染時，T淋巴細胞數目明顯增加，且巨噬細胞吞噬活性大大增強，加強對精子抗原的吞噬、加工、提呈，誘發抗精子抗體的產生。

異常的性活動同性戀者因肛交往往引起直腸黏膜機械性損傷，促使精子進入血液，誘發抗精子的免疫應答。同時，精漿免疫抑制因子隨精子進入血液，抑制同性戀性伙伴的免疫功能，進一步誘發抗精子抗體的產生。

在女性，對于陰道黏膜完整者，一般不產生抗精子抗體。陰道黏膜損傷與抗精子抗體的形成有關。陰道黏膜上皮損傷，精子可通過損傷處進入女性體內，誘發抗精子的免疫應答。同樣，精漿免疫抑制因子亦隨精子經陰道破損處進入女性體內，抑制免疫功能，加劇抗精子抗體的產生。臨床研究發現，性生活粗暴者往往易損傷女性陰道黏膜，易誘發抗精子抗體；子宮頸糜爛者，因局部炎癥，損傷黏膜，亦易產生抗精子抗體。此外，陰道細菌感染者也易產生抗精子抗體。

抗精子抗體與免疫不育密切相關，已被大量臨床及實驗室研究所證實。抗精子抗體可結合在精子不同部位（圖7-9），其對生殖的影響是多方面的，其總的后果是影響精子功能，干擾受精。

1.影響精子活力及抑制精子穿透宮頸黏液抗精子抗體結合精子，導致精子凝集，致使精子活力下降，運動受阻，并降低精子的存活率。同時，精子被抗精子抗體結合后，其穿透宮頸黏液的能力明顯受抑。因此抗精子抗體可通過降低精子活力、存活率及抑制精子穿越宮頸黏液而減少受孕機會。研究發現，IgA類抗精子抗體可明顯阻礙精子穿越宮頸黏液而降低生育力，而IgG類抗精子抗體與精子凝集、精子制動的關系較為密切。

2.抑制精子獲能、頂體反應及受孕　抗精子抗體結合精子后，抑制精子的獲能、頂體反應，并減少獲能后的頂體反應率。在獲能和頂體反應時，抗精子抗體從空間結構及生物學上干擾受精過程。

3.影響精子酶的活力、抑制透明帶和放射冠的分散作用　精子在女性生殖道內獲能后可產生頂體反應并釋放頂體內容物，包括：①頂體蛋白酶（acrosin）：能促進精子穿過透明帶及精卵結合。②精子透明質酸酶：能使卵丘（放射冠）分散。體外實驗證明，抗精子抗體能抑制田鼠和兔精子對透明帶和放射冠的分散作用。

4.封閉頂體膜上的抗原位點　抗精子抗體可以抑制精子對透明帶的附著，并抑制其穿透卵泡液或卵丘間質，干擾受精過程。

5.影響精子與卵子的結合　抗精子抗體能封閉頂體后區的ConA受體位點，阻斷ConA受體的暴露，干擾ConA受體與卵膜結合，抑制精卵結合。此外，抗精子抗體可降低受精卵的存活。

6.影響胚胎的發育　有可能是因為早期胚胎在其發育過程中可暫時獲得各種抗原，其中某些抗原與精子蛋白和畸胎瘤有交叉免疫反應性，因此在抗精子抗體陽性的婦女中可見到流產或胚胎吸收。

7.抗精子抗體的免疫學效應　抗精子抗體與精子結合形成抗原抗體復合物，可介導一系列免疫學效應，影響生殖。

（1）激活補體：IgG類、IgM類抗精子抗體與精子結合后，可通過經典途徑激活補體；凝集的IgA類抗精子抗體可通過旁路途徑激活補體。活化的補體可溶解精子，介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），激活巨噬細胞、NK細胞等效應細胞殺傷精子。

（2）形成抗原抗體免疫復合物：抗精子抗體與精子結合后形成抗原抗體免疫復合物（immune complex，IC），其中中等大小、可溶性的IC可沉積在特定部位造成組織損傷，如在免疫性睪丸病患者的生精小管中往往有IC的沉積。

從上可以看出，抗精子抗體對精子及生殖的影響是多方面的。三類抗精子抗體中，IgA類抗精子抗體的主要作用是抑制精子的穿透力；IgG類抗精子抗體的主要作用是活化補體、活化免疫細胞，介導ADCC、殺傷精子、引起組織損傷；IgM類抗精子抗體除同IgG抗精子抗體有相同的影響外，還能抑制精子獲能、頂體反應，影響精子穿透透明帶，抑制精卵結合。

抗精子抗體在免疫不育中的意義日益受到人們重視，某些免疫不育不孕的臨床研究提供一個有效的實驗室指標。抗精子抗體檢測方法有精子凝集試驗（sperm agglutination test）、混合凝集試驗（mixed agglutination reaction）、精子制動試驗（sperm immobilization test）、間接免疫熒光試驗、放射免疫分析法（radioimmunoassay，RIA）、免疫珠結合試驗（immunobead binding test，IBT）和酶聯免疫分析法（enzymelinked immunosorbent assy，ELISA）等。目前以后兩種方法最為常用，且市場有成套試劑盒供應，結果可靠，易于推廣，現就這兩種方法作一介紹。

檢測抗精子抗體本方法采用抗IgA的單克隆抗體作為精子表面探針，然后用包有抗鼠Ig的免疫珠測定單抗，以判斷樣品中有無抗精子抗體。免疫珠結合試驗既可檢測結合與人精液中的抗精子抗體，也可檢測血清、子宮頸黏液中的抗精子抗體（圖7-10）。

當標本與人精子在37℃孵育60分鐘后，標本中抗精子抗體和人精子（Ag）結合形成抗原抗體免疫復合物（精子-抗精子抗體）；而后加入包有抗IgA或IgM單抗的免疫珠，再次反應，最終形成精子-抗精子抗體-免疫珠三聯復合體，在相差顯微鏡下觀察結果。

該方法操作簡便，結果可靠，是目前廣泛應用的一種抗精子抗體的檢測方法。

檢測抗精子抗體本法主要用于體液標本（血清、精漿、子宮頸黏液）中抗精子抗體的檢測（圖7-11），但需提取精子表面抗原。一般采用粗提法得到人精子表面抗原。首先將精子表面抗原包被（吸附）在固相載體上（為聚氯乙烯或聚苯乙烯制成，可以是96孔、40孔或條狀板條）。檢測時將100μl待測標本（血清1∶100稀釋，精漿、子宮頸黏液1∶3稀釋）加入到包有精子表面抗原的固相載體板或條的小孔中，37℃孵育60分鐘。標本中的抗精子抗體和固相載體上的精子表面抗原形成抗原抗體復合物，洗滌后加入酶標記的抗免疫球蛋白抗體（酶標記的二抗）再于37℃、反應60分鐘，在固相載體上形成精子表面抗原-抗精子抗體-酶標二抗的免疫復合物，最后加入底物。上述免疫復合物中的酶就可催化無色的底物生成有色反應，在酶標閱讀檢測上A490nm處比色。根據顏色（A值）的有無判斷標本中有無抗精子抗體的存在，且其含量和顏色的深淺在一定范圍內成正比，故本法既可定性又可定量檢測標本中的抗精子抗體。

本法操作簡單，可靠，特異性強，靈敏度高。甚至不需要儀器，可用目測法直接觀察結果。深受基層單位歡迎，是目前應用最為廣泛的一種檢測方法。ELISA法可同時檢測IgG、IgA、IgM等三類抗精子抗體，為臨床免疫不育研究，診斷、治療提供了更為可靠、有用的實驗室數據。

抗精子抗體存在于血清、精漿、子宮頸黏液等體液中，亦存在于精子表面（與精子表面抗原結合），目前主要檢測體液中的抗精子抗體。人抗精子抗體主要有三個亞類：IgG、IgA和IgM。首先出現的是IgM類抗精子抗體，隨后轉為IgG類抗精子抗體，且可長期存在。血清中的以IgG（或IgM）類抗精子抗體為主。局部體液（如精漿、子宮頸黏液）中以IgA為主，且更具意義，故精漿、子宮頸黏液中抗精子抗體的存在比血清更有臨床意義。但精漿、子宮頸黏液陽性率明顯低于血清。大量研究表明，免疫不育夫婦抗精子抗體的陽性率為5%～25%（國外10%～30%），其中精漿陽性率為10%～15%，血清為8%～13%。其中不育男性血清陽性率IgA為18.9%、IgG為12.6%；精子表面陽性率IgA為13.4%、IgG為15.0%；不育婦女子宮頸黏液IgA為1.8%、IgG為8.8%。

目前抗精子抗體檢測的臨床意義主要是：①某些免疫不育患者的輔助診斷指標；②臨床療效考核指標，如避孕套療法、精子洗滌法、免疫抑制劑治療等，見效者往往伴有抗精子抗體轉陰或滴度下降；③病情監測；④預后判斷。抗精子抗體滴度高度、持續時間長往往和療效差、預后不佳密切相關。需要指出的是，正常生育男性亦有2%的抗精子抗體陽性率，部分正常女性亦可出現抗精子抗體，這在分析結果時一定要注意，加以區別。需要提醒的是，抗精子抗體并非一特異、絕對的指標，而是一相對的輔助的參考指標，這點還需廣大臨床醫師及科研人員注意。

十余年來，男性生殖系統內細胞因子及其對生殖功能的影響已引起廣泛關注。細胞因子是一種免疫活性小分子多肽，是睪丸內各種不同細胞間繁雜的局部調節和信號轉導的重要因素，它以自分泌、旁分泌或內分泌形式直接或間接影響精子的發生和功能。細胞因子與生殖系統的關系是相互的，即生殖系內的各種細胞不僅可以自行產生細胞因子亦可調節細胞因子的分泌，如果細胞因子產生失調，就可能對生殖功能造成一定程度的損害，從而導致免疫性不育。

在正常條件下，生殖系統內的免疫細胞、間質細胞、支持細胞及精原細胞等分泌IL-1、IL-2、IL-10、IL-11、EGF等作為細胞內信號，能夠調節生殖細胞的生長與分化，對生殖系的神經內分泌、睪丸功能乃至精子發生有重要的調節作用。同時也維持，調節著睪丸局部的微環境。睪丸內、外分泌功能的多因素調節依賴于促性腺激素的調控及不同類型細胞間的信息交流，在生殖系統內細胞因子與激素實現相互調節。例如人精漿中含有TNF-α、ILs、TGF及其可溶性受體，在體外實驗中可調節甾體合成、精子發生及精子功能。精漿中大量的TGF-β可為精子提供免疫庇護，但不利的是如此高濃度的TGF-β可能抑制精液留存器官的免疫應答。生育和不育男性精漿中IL-10、IL-12、PGE和sIL-6R的檢測結果顯示，只有IL-10在有生殖道感染的精液異常患者中顯著降低。在生殖道感染及炎癥（如慢性前列腺炎）時，巨噬細胞等分泌IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α增加，可通過多個層面影響男性生育功能。細胞因子還可直接損害精子功能。已有研究證明，TNF-α可導致小鼠睪丸重量減輕，精子細胞表層脫落。TNF-α主要由單核-吞噬細胞產生，是重要的炎癥介質。在體內外可通過抑制細胞蛋白轉運中的生物合成實現對新生細胞的細胞毒作用，對精子活動能力的損害較強。在不育癥患者精漿中TNF-α含量與精子密度及活動率間呈負相關。此外，IL-1和TNF-α能激發人精子活性氧的產生，導致精子膜脂質穿孔，從而使精子功能受損。而有些不育癥患者可能由頂體反應缺陷所致，因為感染時男性生殖道內活化的淋巴細胞和巨噬細胞產生TNF-α對精子頂體反應有不利影響。細胞因子與生殖功能之間關系的研究目前多數處于動物實驗階段，如果能從理論上闡明細胞因子和人類生育的關系，可為男性不育癥的機制探索提供依據和方法。

女性生殖道是一個與體外相通的開放系統，因此，為避免病原微生物的感染，必須要求局部有強大的免疫保護功能。然而，性交活動又可視作為一個反復注入同種異體抗原（精子）的過程，同樣“十月懷胎”過程中亦是一個不斷接受異體抗原刺激的過程。人在漫長的進化過程中，已成為高級生物，為了整個人類種的繁衍，女性生殖道（器官）已進化形成一獨特的保護機制，能識別、排斥各種抗原而不排斥精子及胎兒，以保證整個生殖活動的進行。同時，女性生殖系統受神經內分泌的控制，具有明顯的周期性變化，這也可引起局部免疫功能的周期性變化，故研究女性生殖道局部的免疫功能已成為生殖免疫領域的主要領域之一。

同男性生殖道一樣，女性生殖道局部免疫系統也屬于黏膜免疫系統。其特點是生殖道黏膜表面含有大量SIgA，發揮局部免疫防御作用；此外，含少量T、B淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞，維持生理水平的免疫活動，保護女性生殖道免遭病原微生物等抗原的侵襲。

陰道直接和外界相通，易受病原微生物感染及異物（抗原）侵襲。陰道分泌液及黏膜表面富含IgG和SIgA，主要功能是介導抗病原微生物的免疫。亦可產生抗精子抗體，使精子凝集或制動，影響生育。

子宮頸表面和宮頸黏液中含大量IgG、IgM和IgA（以SIgA為主）。排卵期免疫球蛋白的含量下降，有利精子穿過黏液。

研究發現，女性子宮內存在IgG、IgA和IgM，并有補體C ₃存在。子宮內亦可出現抗精子抗體，抑制受精作用。另外發現子宮內有子宮球蛋白和谷氨酰胺轉移酶，可與微球蛋白交聯，掩蓋精子及胚胎細胞表面的移植抗原，使母體T細胞無法識別胚胎，從而保證了胚胎的正常發育。

輸卵管液中有IgG、IgA和少量IgM。全身免疫及生殖道局部免疫對輸卵管中抗體水平影響較少。

女性生殖道內含有各類免疫細胞，如T、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞等。其中T淋巴細胞存在不同亞類，如Tc、Th1和Th2細胞等，在維持局部免疫功能中起重要作用，亦參與人類的生殖活動。正常生育婦女生殖道中Th1細胞低于Th2，保證了妊娠的正常進行，而某些習慣性流產婦女，Th1細胞遠遠大于Th2細胞，不利于妊娠的進行。

女性生殖道存在大量細胞因子，彼此相互作用、相互協調，維持局部生理平衡，保護生殖活動的進行，其中IL-1可促進卵泡生成、增殖和成熟；IFN-γ和TGF-β可促進滋養層細胞分化；TNF-α促進排卵；CSF-1可促進滋養層細胞分裂。

一般認為，同男性睪丸一樣，女性生殖道也是一免疫豁免區，一般不產生明顯或強烈的免疫活動，以保護受精、胚胎成熟等整個生殖活動。反之，則會影響生殖功能，如巨噬細胞活性過高會增強對精子的吞噬、破壞；補體一旦活化后則可對精子產生細胞毒作用；抗精子抗體存在可使精子凝集，阻礙精子穿過宮頸黏液，并干擾精子獲能等。而免疫豁免的存在，為生殖功能提供了一種生理性的保護機制。

精子對女性生殖道局部免疫系統來說是一種強烈的同種異體抗原，但正常情況下，女性生殖道局部的T、B淋巴細胞并不對精子抗原識別產生排斥應答，反而保護精卵結合，完成整個受精、胚胎發育等生殖活動。對精子免遭女性生殖道免疫系統攻擊的機制眾說紛紜，一般認為，可能存在以下機制：①生理屏障的保護作用：女性陰道屬于免疫系統，完整的黏膜阻止精子進入機體、引發強烈的免疫應答，某些病理情況，如陰道黏膜損傷、破壞等，精子進入血液，引發抗精子的免疫應答，產生抗精子抗體，影響精子功能；②免疫豁免的保護作用：如前所述，女性生殖道亦屬于免疫豁免區，正常情況下維持低水平的免疫活動，保護精子不受攻擊、排斥；③免疫細胞的保護作用：Th1細胞介導細胞免疫，可活化Tc細胞、NK細胞、巨噬細胞等，對精子產生細胞毒作用。研究發現，正常情況下，生殖道內Th1細胞遠遠小于Th2細胞。Th1細胞與Th2細胞的低比值，保護了精子在正常生殖道的正常功能；NK細胞是免疫系統重要的細胞毒效應細胞，能殺傷靶細胞。研究發現，胎盤滋養層細胞表達非經典的HLA-E和HLA-G分子。NK細胞的KIR可識別、結合HLA-E和HLA-G分子，抑制其殺傷活性，故認為NK細胞在維持母胎界面平衡、正常的生殖活動中亦起重要的作用；④精漿免疫抑制因子的保護作用：男女性結合時，大量免疫抑制因子隨精液一同進入女性生殖道，抑制T、B淋巴細胞活性，抑制巨噬細胞、NK細胞及補體的活性，保護精子免遭免疫攻擊。

引起女性不孕的原因錯綜復雜，至今未能完全了解，其中相當一部分和免疫密切相關，即由免疫異常引起的不孕。以下就較為常見的抗精子抗體和子宮內膜異位癥引起的免疫不孕作一簡單討論。

不少不孕女性往往可見其生殖道局部免疫異常，而抗精子抗體往往與此有關。由于女性生殖道免疫異常（包括精漿免疫抑制因子異常）導致對進入陰道的精子產生強烈的抗精子免疫應答，少數女性對精子過敏，產生過敏反應（IgE介導），結果均可導致抗精子抗體的產生。抗精子抗體作用于精子產生一系列病理過程：①干擾受精，凝集精子，影響精子活力和存活率，抑制精子穿卵能力，影響精卵結合；②激活巨噬細胞、NK細胞，吞噬、殺傷精子；③活化補體，直接損傷精子并介導ADCC破壞精子等。因此，在部分不孕婦女中，其血清或宮頸黏液中可出現抗精子抗體，包括IgG、IgA和IgM，統計表明，不孕婦女宮頸黏液中抗精子抗體的陽性率IgA為1.8%、IgG為8.8%。故臨床上抗精子抗體監測可作為部分免疫不孕婦女的輔助診斷指標。

子宮內膜異位癥（簡稱內異癥）是婦女的常見病，發病率為4%～17%，其中不孕率高達30%～40%，內異癥病因復雜，至今未能完全闡明，但和免疫密切相關，有免疫因素參與，是一種自身免疫病。

內異癥患者常伴有免疫異常，產生自身免疫。研究發現：①內異癥患者外周血T、B淋巴細胞活性增高，產生抗子宮內膜抗體；②NK細胞活性降低，清除子宮內膜細胞的能力下降，促進內異癥發生。③患者巨噬細胞活性增加，可大量吞噬精子，與不孕直接相關；④細胞因子異常如IL-1含量升高，IL-6、TNF活性增強，影響T、B淋巴細胞功能；⑤子宮內膜組織中可見到補體沉積。

上述免疫異常導致女性產生抗子宮內膜抗體。研究證實，抗子宮內膜抗體是內異癥婦女不孕高發生率的原因之一。據報道，內異癥患者血清抗子宮內膜抗體檢出率為50%～80%。故抗子宮內膜抗體檢測可作為內異癥患者的無創傷性輔助診斷指標。

目前子宮內膜抗體檢測最常用的方法是ELISA法，市場上有成套試劑盒，易于推廣。

近年來研究發現，Th細胞型別與女性不孕密切相關。Th細胞根據功能分為Th1細胞和Th2細胞兩個亞型，分別分泌IL-2、IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，并分別介導細胞免疫和體液免疫。Th1和Th2為體內重要的免疫調節細胞。現發現，Th2有利于妊娠，正常妊娠婦女Th2細胞遠遠多于Th1細胞。反之，在習慣性流產患者則以Th1細胞為主，其詳細機制有待進一步研究、證實。

習慣性流產發病率為0.4%～1%，一旦發生，將給患者帶來沉重的思想負擔和巨大的機體痛苦。長期以來臨床醫學家和研究人員一直在探討其發病機制。近代生殖免疫學研究表明，習慣性流產除常見的染色體、生殖道解剖和內分泌異常外，相當一部分與免疫有關。概括起來講，習慣性流產人群中免疫因素可分為兩大類：①自身免疫病，其中35%患者與自身抗體特別是抗心磷脂抗體有關；②同種免疫病，約65%可能是患者對胎兒父系抗原呈低反應性有關。

近30年來，人們開始認識到習慣性流產與自身免疫有關，并日益受到重視，且取得了許多突破性的進展。1985年Lockshin等人提出自身抗體和習慣性流產密切相關，這一結果引起了生殖免疫學家的極大關注。近年來，已發現一些自身抗體如抗DNA抗體、抗ENA抗體、抗組蛋白抗體、狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體有關，其中尤以抗心磷脂抗體關系最為密切。

在習慣性流產患者種中，狼瘡凝集物（lupus anticoagulant，LA）的陽性率報道不盡相同，差異較大，約為5%～50%，這可能和檢測方法有關。正常無并發癥的妊娠，LA陽性率低于5%，且均為LA的一過性增高。

免疫病理檢查發現，某些LA陽性婦女的胎盤發生極差，鏡下可見基底板部分呈壞死性的蛻膜血管病變。蛻膜血管內膜增厚，纖維素樣壞死、急性粥樣硬化，管腔內出血。但上述病理變化并非LA所特異。

目前認為，抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，ACA）與習慣性流產最為密切，陽性率約為15%。另一方面，ACA婦女約有80%的流產率，即使妊娠成功也伴有宮內發育遲緩、胎盤早剝、早產以及早期嚴重的妊娠期高血壓疾病。現認為ACA可通過影響血液，損傷血管內皮、活化血小板和作用于其他輔助因子，使子宮蛻膜血管血栓形成，造成胎盤缺血而死亡，最后發生流產。

ACA主要為IgG類和IgM類自身抗體，檢測常用方法為ELISA，市場上有試劑盒供應，便于推廣。故目前認為，ACA的檢測可作為習慣性流產的一個預測指標或作為一種檢測高危婦女的方法。

近年來Th細胞及其分泌的細胞因子在妊娠的變化及作用受到人們的關注。正常妊娠時，Th1／Th2型細胞因子比值下降，母體免疫反應偏向Th2型，而偏離Th1型。在習慣性流產患者中Th1／Th2型細胞因子比值上升，母體免疫反應呈相反變化。胎兒對母體免疫系統而言，是一同種異體抗原，正常生理情況下，母體免疫系統對胎兒以免疫保護和營養為主，不發生免疫殺傷或排斥，即所謂的母體對胎兒的免疫耐受或母胎免疫平衡。如果一旦這種耐受或平衡遭到破壞，胎兒就可能遭到排斥、損傷。

Th1和Th2細胞是免疫系統一對重要的調節細胞，在維持、調節機體免疫功能及母胎免疫平衡中起了關鍵作用。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等Th1型細胞因子，介導細胞免疫；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等Th2型細胞因子，介導體液免疫。Hill等人研究證實，習慣性流產患者Th1型細胞因子濃度明顯增高，Th2型細胞因子濃度明顯下降。證明了Th1細胞因子對胎盤有害，不利于妊娠；Th2型細胞因子是母體對滋養細胞的正常反應，有利于妊娠；Th1型細胞因子在習慣性流產中起重要作用。Th1型細胞因子通過直接或間接激活巨噬細胞、NK細胞、細胞毒性T淋巴細胞（Tc）等多種細胞毒性細胞影響妊娠。IFN-γ能吸引巨噬細胞到胎盤部位，加強抗原提呈細胞表達MHC分子和B7分子，加強細胞毒作用，損傷滋養細胞，引發流產；阻礙胎盤著床及發育；阻斷蛻膜細胞產生粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），后者能誘導滋養層細胞分化及生長起重要作用。TNF-α能誘導滋養層細胞凋亡，促使胎盤血管血栓形成，誘發宮縮，使已著床的胚胎壞死、排出。IFN-γ能增強TNF-α對滋養層細胞的破壞，兩者相加作用更明顯。IL-2則能激活Tc，進一步加強細胞毒作用。

妊娠是一種Th2現象，Th2型細胞是通過Th2型細胞因子的產生來維持妊娠，而習慣性流產則相反，因Th2型細胞因子不足、Th1／Th2細胞（因子）比值升高導致發病，可見Th1、Th2型細胞因子間的平衡對妊娠至關重要。因而有學者提出，通過加入Th2型細胞因子或抗Th1型細胞因子制劑，來人為干預、調整體內Th1／Th2型細胞因子比值、糾正習慣性流產患者的免疫平衡狀態，達到預防、治療習慣性流產的目的。同樣，臨床上亦可通過檢測患者的Th1／Th2型細胞（因子）比值作為習慣性流產的診斷、療效考核及預后判斷的輔助檢測指標。

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