第一章　緒論

自20世紀以來，海洋科學領域蓬勃發展，取得了許多令人矚目的成就。步入21世紀，新的化學分析手段、高精密儀器的相繼出現，推動了海洋生物、海洋化學的進一步發展，同時也加速了海洋學科與藥學醫學學科的相互交融，使未來海洋藥物的研究開發深度展開。

人類賴以生存的地球上有71% 的面積是海洋。海洋不僅是地球萬物的生命之源，更是地球上生物資源最豐富的領域。相關統計顯示，地球上的生物有近100萬種生活在海洋之中，被發現或命名的海洋物種為25萬種。這其中除了已為人類所熟知的大型哺乳動物、蟹、貝殼類等生物外，還包括低等生物如海綿、珊瑚等20多萬種。這些海洋生物雖不太為人類所熟悉，但它們在海洋生物食物鏈中占有重要的地位，起著關鍵的生態作用。

由于海洋生態環境的特殊條件（高壓、高鹽、缺氧、避光），使得各種海洋生物物種之間存在著非常激烈的生存競爭。海洋生物為能在海洋中嚴酷的環境下進化、生存，迫使它們在生命過程中代謝產生一些結構特殊、生物活性顯著的小分子化學物質，即次生代謝產物。這些小分子化學物質的主要作用是防范潛在天敵的進攻、避免海洋微生物及浮游雜物的附著，以及進行物種之間的信息傳遞，它們往往具有非常顯著的藥理生物活性。

由于海洋生物與陸地生物生存環境的不同，導致海洋生物次生代謝產物的生物合成途徑和反應系統與陸地生物相比有著巨大的差異，因而海洋生物次生代謝產物有著更大的化學多樣性。海洋生物資源的相對完整性、豐富的生物多樣性以及其次生代謝產物化學結構的多樣性和顯著的藥理活性，使之成為創新藥物研究的重要源泉。特別是現代醫藥工業的迅猛發展以及人類對治療重大疾病高效低毒創新藥物的迫切需求，使得世界各國，尤其是西方發達國家，紛紛斥巨資用于海洋生物的資源、化學、生態學、生物活性等多方面的研究，目的是為了從海洋生物資源中尋找能有效預防、治療嚴重威脅人類生命健康的疾病的創新藥物。海洋生物資源是一個巨大的潛在的未來新藥來源的寶庫已成為一種共識。

20世紀50年代初，海洋生物活性物質研究成為新興行業，1955年，Bergmann和他的同事Burke在加勒比海域航海研究中，發現一種海綿（Crypthoteca crypta），通過研究，從中分離得到兩種罕見的海綿核苷（spon- gothymadine）和海綿尿苷（spongouridine），以此為基礎研制的阿糖腺苷（Ara-A）和阿糖胞苷（Ara-C）目前仍然是活躍于臨床一線的抗病毒和抗腫瘤的重要藥物。1964年，日本京都第三屆天然產物化學國際會議報道了河豚毒素（tetrodotoxin）的發現；兩年后，抗真菌藥物硝吡咯菌素（pyrrolnitrin）從海洋來源的假單胞菌（Pseudomonas bromoutilis）中發現，這種抗生素目前仍在臨床中應用。這一系列的重要發現，引起了廣大學者對海洋藥物極大的研究興趣和重視。1967年，美國海洋技術協會（Marine Technology Society of the United States）在羅德島大學（University of Rhode Island，Kingston）主辦了題為“向海洋要藥”（Drugs from the Sea）專題討論會，美國國家癌癥研究院（NCI）隨后開展了海洋生物抗腫瘤活性篩選，標志著海洋藥物研究已成為一門新興學科。1969年從柳珊瑚（Plexaura homomalla）分離得到前列腺素類似物，前列腺素是具有強烈生理活性和廣譜藥理效應的化學物質，由于其在自然界中存量極微、合成困難、價格昂貴等，極大地阻礙了對其的深入研究。從柳珊瑚中發現含量豐富的前列腺素，不但具有重要的學術價值，而且具有極高的商業價值，成為當時具有轟動效應的重要事件，并直接導致了第一次海洋天然產物化學研究的高潮。

海洋藥物化學與其他學科（海洋科學、藥學、生物化學等）的關系十分密切，學科之間相互交融、滲透、關聯、影響。科學家在早期的海洋藥物化學的研究中，主要是沿襲和借鑒了生物化學和昆蟲生態化學的研究方法和方向，以傳統的化學提取分離手段進行研究，確定化合物的結構。由于海洋天然產物的分子骨架往往十分特殊、新穎、復雜，而且化合物在生物中的含量很低，從而給結構解析、確定和后期研究帶來了相當大的困難，所以開始階段的研究進展相當緩慢。

20世紀80年代，由于樣品采集、儲運、提取、鑒定、色譜分離純化、波譜結構解析等新技術的出現和普遍應用，特別是各種高分辨質譜、高分辨核磁共振技術的迅猛發展，給海洋天然產物的研究帶來了極大的推動，使得原來極為困難復雜、耗時耗錢的海洋天然產物結構研究工作變得相對簡單，目前甚至不足1 mg的微量樣品的復雜結構都能得到確定。新化合物的純化與鑒定不再是海洋天然產物研究的障礙。而分子水平的生物活性篩選模型及高通量篩選技術的建立，為其生物學活性的發現跟蹤提供了技術保障，從而使海洋天然產物研究的高效、精細、目標化和生態化成為可能。由此，以生物活性為先導的對于海洋生物化學成分的研究揭開了新的篇章。

海洋天然產物研究的范圍主要包括海洋植物、海洋動物和海洋微生物三大種群，此外還有海洋礦物。由于生態環境的巨大差異，海洋生物的次生代謝產物無論是結構還是生理功能均與陸地生物有很大不同。其分子結構的特點主要表現為分子骨架的重排、遷移和高度氧化，分子結構龐大、復雜、分子中手性原子多。海洋化合物的類型包括萜類、甾體、生物堿、多肽、大環內酯、前列腺素類似物、聚多烯炔化合物、聚醇、聚醚等。海洋次生代謝產物往往結構中含有一些獨特的化學官能團，如多鹵素取代的化合物，含硫甲氨基的化合物，含氰基、異氰基、異硫氰基的倍半萜和二萜等；許多化合物如以maeganedin A為代表的大環二胺類海洋生物堿的生物合成途徑至今仍不清楚。海洋天然產物的復雜分子結構給其結構鑒定帶來了極大的挑戰。迅速發展的現代波譜學與化學的完美結合與綜合運用，為這些化合物的結構鑒定提供了可能的技術手段。一些著名的海洋天然產物如短裸甲藻毒素（brevetoxin B）、草苔蟲內酯（bryostatin 1）和巖沙海葵毒素（palytoxin）都是通過化學手段結合波譜技術（包括單晶X衍射）成功確定結構的范例。特別是水溶性聚醚巖沙海葵毒素的結構測定歷經10年才得以完成，這是綜合運用光譜解析和化學方法確定復雜天然產物結構的一個成功典范，是當今天然產物化學的重大成果。而隨后完成的對該化合物的全合成，則被認為是現代化學研究領域的重大進展，并直接影響了海洋天然產物及相關學科的發展達30年之久。

海洋天然產物的另一個重要特點是具有強烈的藥理生物活性。以巖沙海葵毒素為例，其毒性比河豚毒素高一個數量級，是毒性最強的非蛋白毒素之一。研究表明，它具有強烈的抗腫瘤活性，以84 μg/kg的劑量給藥，就能100%地抑制小鼠艾氏腹水癌；它還是最強的冠狀動脈收縮劑，其效能比血管緊張素高100倍以上。令人感興趣的是，它對離子通道通透性的作用機制與河豚毒素相反，能使鈉離子（Na⁺ ）通道開放。許多海洋化合物顯示了多種多樣的生物活性，其中以抗菌、抗炎和細胞毒性尤為突出。這些顯著的生物活性顯示了海洋藥物強大的生命力及潛在的藥用前景，引起化學家、生物學家、藥理學家的廣泛興趣。

美國是世界上最早開展海洋藥物研究的國家。美國國立衛生研究院（NIH）癌癥研究所（NCI）每年投于海洋藥物研究的科研經費占全部天然藥物研究經費的一半以上，他們的巨大投入已獲得豐厚的回報。近期獲批進入市場的3個海洋來源的新藥中有2個是NIH前期資助的項目，包括芋螺毒素等目前仍在臨床研究階段，前景看好。在美國科學家的帶領下，歐洲、日本及其他國家的學者相繼開展了海洋生物的化學、生物學、生態學等多方面的基礎研究和針對人類重大常見疾病如腫瘤、心血管疾病的基礎研究。日本科學家也從海綿中發現了具有顯著抗腫瘤作用的活性物質。

在過去40多年的時間里，海洋天然產物研究取得了飛速迅猛的發展，成為當前國際上一個生機勃勃的新興學科和熱點研究領域。科學家已從海洋植物、無脊椎動物等海洋生物中發現了近兩萬種海洋天然產物。這些海洋化合物具有多方面的生物活性，如降糖、殺蟲、抗炎、抗菌、抗凝血、抗污損、抗腫瘤、抗早老性癡呆等。海洋天然產物的數量以平均每4年增加50%的速度遞增。長期的系統研究和持續投入也終于取得了可喜的成果，除了美國FDA已經批準上市的6個海洋新藥以外，近十年來進行臨床前研究的新藥先導化合物多達1450余個，至少有14個進入了臨床研究。事實上，還有很多源于海洋天然產物的藥物正處于臨床研究的不同階段，只是出于知識產權保護和競爭需要而沒有公開。

我國是海洋大國，海域遼闊（享有產權和管轄權的海域面積約300萬平方公里），海洋生物資源豐富。目前我國已有記錄的海洋生物有20278種，其中生存在南海的物種就有13860種，占到總物種的約70%。我國不僅海洋生物資源豐富，而且還是世界上最早利用海洋生物治療疾病的國家。在中國古代最早的詞典《爾雅》內就有關于蟹、魚、藻類用作治病藥物的記載。而在《本草綱目》中收載的約1892種藥物中，來源于海洋湖沼生物的藥物有近90種。

我國雖有歷史和資源兩方面的優勢，但由于多方面的原因，在現代海洋天然產物研究方面起步較晚。早期僅有個別學術機構開展了一些零星分散的針對海藻及珊瑚等海洋生物化學成分及生物活性的研究。由于海洋天然產物研究本身存在的困難，加之研究技術手段落后，所以開始階段的研究與國際上發達國家相比進展相當緩慢，研究工作的深度和廣度與世界先進水平相比存在著巨大明顯的差距。到了20世紀80年代后期，國際海洋天然產物的研究復蘇和二次崛起引起了國家對海洋天然產物研究的重視，也極大地鼓舞了我國海洋天然產物研究人員的積極性，吸引了一批優秀的天然產物化學家投身到海洋天然產物研究的領域中。到20世紀末，我國海洋天然產物研究開始逐步進入高速發展期。據不完全統計，我國迄今發表的600余篇海洋天然產物化學專業論文中，發表于1982年以前的僅50余篇，其中半數來自中國臺灣和香港地區，主要都是中文文章，大陸沒有英文文章發表。到1995年，中國大陸僅發表英文論文10余篇。從1995年開始，發表英文研究論文的數量逐年明顯增多，僅1996年一年就發表10余篇，相當于之前所有英文論文數的總和。自2000年以來，發表的論文數量達到歷史之最，英文論文達到近萬篇。

21世紀初，大批國外留學科研人員的回歸，在帶來先進研究技術的同時也帶來了嶄新的科研理念，廣泛開展了對海洋動物、植物和微生物活性成分的研究，取得了一系列研究成果，逐步縮小了與國際先進水平間的差距。這一時期我國海洋天然產物研究領域發表的論文在數量上急劇上升，在質量上明顯提高。一個明顯的特征就是文章更注重細節，論據更為充分，系統性、完整性更強。在樣品的采集、儲存、分離純化及單體化合物的結構鑒定方面更加系統、有序和科學化。從年平均報道的化合物數量來看，2000年之前，中國與北美、日本、歐洲、澳洲及印度等國家和地區均有較大差距；2001—2007的七年間，中國學者每年報道化合物數量年均突破200個，一躍成為全球之首。另外，研究領域也從以活性成分為主導的傳統研究模式擴展到海洋生物化學生態學方面的研究，這是海洋天然產物研究方向和理念的重要轉變，但主要工作仍沒有脫離海洋天然產物發現的主旋律。海洋天然產物化學合成工作相對較弱，生物合成方面的工作幾乎沒有涉及，而這兩個領域恰恰是目前國際上海洋天然產物化學最活躍和最具代表性的領域，說明我國在海洋天然產物的研究方面與國際水平仍然存在較大差距。

海洋生物似乎能提供無窮盡的新天然產物。尤其是近年來，隨著相關分析手段的提高和新生物活性篩選模型的發展，海洋生物中新化合物發現的速度和數量均超出了人們的想象，且不斷有全新骨架的海洋天然產物被報道。這些研究成果極大地豐富了有機化學的內容，促進了有機化學、藥理學、分子生物學等相關學科的發展。雖然海洋新天然產物的數量增長很快，但只占到了陸地生物中發現化合物數量的10%，從已研究的生物資源數量上來看，目前已被測定過的海洋生物種類僅幾千種，由此可見，海洋生物的開發與研究具有巨大的潛力和發展空間，是新藥發現不可替代的寶貴資源。

海洋藥物研究在歷經半個多世紀的曲折歷程之后，正在逐步地、穩定地向前發展，同時，大量的成果也凸顯出海洋中存在著巨大的資源。現代高精密儀器、現代波譜學、現代色譜學及現代分子生物學等相關研究技術的不斷突破和迅猛發展為海洋藥物研究帶來了勃勃生機，大大加速了海洋藥物的研究進程。21世紀，在不斷進步的科研技術的支持下，海洋藥物將繼續快速發展。