第三節　烯丙位和芐基位氫的鹵代反應

烯烴的雙鍵可以與鹵素、鹵化氫發生親電加成反應，也可以與鹵素、溴化氫發生自由基型加成反應，生成相應的鹵化物。具有α-氫的烯烴在一定的條件下還可以發生自由基型取代反應，生成α-鹵代烯烴。例如：

又如：

一、與鹵素的反應

具有α-氫的烯烴和具有α-氫的芳香族烴類化合物，在高溫條件下可以發生α-氫的取代反應，生成相應的α-鹵代化合物。以丙烯的氯代反應為例表示其反應機理如下：

為什么丙烯在高溫下主要發生自由基取代反應而不是主要發生雙鍵的自由基加成反應呢？這是因為按照取代反應生成的自由基，比按照加成反應所生成的自由基穩定，所以加成反應速率不如取代反應速率快。另一方面，加成生成自由基的反應是可逆的，當氯氣的濃度較低時，加成生成的自由基會重新轉化為丙烯，從而使加成受到抑制。

工業上是在丙烯過量的情況下于500℃與氯氣反應來制備3-氯丙烯。反應中產生大量氯化氫。為了提高氯的利用率，后來又發展了氧氯化法：

所用的催化劑是含有Te、V₂O₅和HPO₃的流化床催化劑。用純度90％～98％的丙烯（體積分數），按照丙烯：氯化氫:氧氣=1:（0.4～1.0）:（0.4～0.2）摩爾比混合后，于220～260℃和0.098 MPa壓力下通過流化床催化劑，一步直接生成3-氯-1-丙烯，丙烯轉化率88％～94％，氯化氫轉化率90％～95％。這是工業上生產烯丙基氯的方法之一。

芐基位的氫也很容易與鹵素反應生成芐基鹵。例如普羅帕酮、米格列奈等的中間體芐基氯（15）的合成：

又如抗癌藥物氮甲等的中間體對硝基芐基溴（16）的合成：

在此反應中，產生自由基的方法有光照、加熱、自由基引發劑引發等。氯化取代有時也可以使用PCl₅，PCl₅加熱分解可以產生氯自由基。

鈣拮抗劑桂利嗪（Cinnarizine）的中間體二苯基溴甲烷的合成如下。

二苯基溴甲烷（Bromodiphenylmethane），C₁₃H₁₁Br，247.13。淡黃色固體。mp 45℃，bp 180～190℃/2.67 kPa。

制法　王國喜，彭聰虎，李淑君，杜惠等.中國醫藥工業雜志，2001，32（1）：3.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗的反應瓶中，加入二苯甲烷（2）252 g，攪拌加熱至85℃，光照下慢慢滴加溴250 g，于140℃加熱反應2 h。冷卻，抽出其中的溴化氫，以飽和碳酸鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集180～190℃/2.67 kPa的餾分，得淺黃色液體（1）330 g，收率89.1％。冷后固化。

又如普盧利沙星（Prulifloxacin）等的中間體4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮的合成。

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮[4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C₅H₅BrO₃，193.00。淺黃色油狀液體。bp 115～120℃/0.665kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮等有機溶劑，有惡臭味。

制法　何人寶，王鶯妹，金逸中等.浙江化工，2011，42（7）：5.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（2）5.7 g、四氯化碳200 mL和水，劇烈攪拌，高壓汞燈照射，氮氣保護，于25℃慢慢滴加溴4.4 g溶于四氯化碳的溶液。控制滴加速度，保持反應液溴的低濃度。加完后繼續攪拌反應30 min。滴加雙氧水，加完后繼續攪拌反應2 h。待溴的顏色褪去后，減壓蒸出溶劑，剩余物減壓蒸餾，收集bp 115～120℃/0.665 kPa的餾分，得淺黃色油狀液體（1），收率73％。

3-溴苯酞是合成非甾體消炎鎮痛藥他尼氟酯（Talniflumate）等的中間體，可以用如下方法來合成。

該類反應中，生成的烯丙基或芐基自由基的穩定程度直接影響鹵代反應的難易和區域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩定性，使得鹵代反應不容易發生，除非在提高鹵素濃度、反應溫度或選擇活性更高的鹵化劑的情況下才能進行。結果是在芐基位或烯丙基位每增加一個鹵素原子，都將使這個位置上的奪氫反應增加一定的困難。這種情況有利于分步進行鹵素的取代反應。

偕二鹵化物水解生成相應的羰基化合物。例如肺癌治療藥酚嘧啶（Hexamethylmelamine）、急性低血壓治療藥間羥胺（Aramine）等的中間體間羥基苯甲醛的合成。

間羥基苯甲醛（m-Hydroxybenzaldehyde），C₇H₆O₂，122.12。淺黃色結晶。mp 104～107℃。溶于熱水、微溶于冷水、苯，可升華。

制法　（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：79.

乙酸間甲苯基酯（3）：于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入氫氧化鈉205 g（5 mol）溶于2 L水配成的溶液溶液，間甲基苯酚（2）540 g（5 mol），反應液呈棕色，攪拌溶解。加入1 kg碎冰，同時用冰鹽浴冷卻至0℃左右，迅速加入醋酸酐700 g，劇烈攪拌反應3 min。靜置1 h，分出水層黃色油狀物，棄去水層。油狀物用5％的氫氧化鈉溶液洗滌，再水洗至中性。無水硫酸鎂干燥，過濾，得透明液體。減壓蒸餾，收集100～106℃/2.0～2.66 kPa的餾分，得乙酸間甲苯基酯（3）695 g，收率92％。

間羥基苯甲醛（1）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗的反應瓶中，加入四氯化碳1 L，化合物（3）450 g（3 mol），攪拌下加熱至70～75℃，紫外燈照射下，慢慢滴加溴1000 g（6.25 mol）溶于2 L四氯化碳的溶液。控制滴加速度，以回流冷凝器中無溴的蒸氣逸出為宜，約5 h加完。加完后繼續反應1 h。蒸出四氯化碳至盡。冷卻至40℃以下，得棕色液體二溴化物。

將重量為溴化物2倍的碳酸鈣加入安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，再加入水，攪拌下加入溴化物，回流反應6 h。加入活性炭脫色0.5 h。趁熱抽濾，濾液冷卻后析出淺黃色針狀結晶。抽濾，水洗，于60～80℃真空干燥，得類白色間羥基苯甲醛（1）245 g，mp 103～104℃，收率67％。

甲砜霉素（Thiamphenicol）等的中間體對甲砜基苯甲醛（18）也可以采用這種方法來制備：

安定類藥物氯美扎酮（Chlormezanone）等的中間體對氯苯甲醛（19）的合成如下（段行信.實用精細有機合成手冊.北京：化學工業出版社，2000：70）。

芳環甲基上的三個氫都可以被鹵素原子取代，生成三鹵甲基衍生物。例如廣譜抗真菌藥克霉唑（Clotrimazole）等的中間體2-氯三氯甲基苯（20）的合成：

由吸電子取代基引起的這種不利于在同一碳原子上進行多元鹵代的現象，在使用硫酰氯、次氯酸叔丁酯、NBS等時也同樣存在。

相反，當烯丙基或芐基位有給電子基團時，可以增加碳自由基的穩定性，反應更容易進行。

對于開鏈烯烴，烯鍵α-位亞甲基一般比α-位甲基更容易發生取代，原因是反應中在亞甲基上生成的自由基比在甲基上生成的自由基穩定。

異丙基苯用氯氣在光照條件下可以得到理論量的氯代產物。

二苯基甲烷光照下溴代，生成二苯基溴甲烷（21），其為鈣拮抗劑桂利嗪的中間體[王國喜，彭聰虎，李淑君，杜惠等.鈣拮抗劑桂利嗪的合成.中國醫藥工業雜志，2001，32（1）：3]。

鹵代時可以采用原位生成溴的方法，例如老年癡呆癥臨床診斷藥FSB合成中間體2，5-二溴甲基氟苯的合成。

2，5-二溴甲基氟苯（2，5-dibromomethylfluorobenzene），C₈H₇Br₂F，281.95。白色顆粒狀固體。mp 99～100℃。

制法　關啟明，徐小波，顏繼忠，饒國武.2，5-二（溴甲基）氟苯的制備.中國醫藥工業雜志，2007，38（11）：763.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入NaBrO₃10.7 g（7.13 mmol），水36 mL，攪拌溶解，加入2，5-二甲基氟苯（2）2，2g（18 mmol）溶于乙酸乙醋36 mL的溶液。劇烈攪拌下再滴加NaHSO₃7.48 g（7.1 mmol）溶于72 mL水的溶液，約20 min加完，加完后繼續室溫攪拌4 h。用乙醚多次萃取，合并有機相，用Na₂S₂O₃溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液濃縮，剩余物過硅膠柱分離[洗脫劑:石油醚-乙酸乙酯（8:1）]，得白色顆粒狀固體（1）3.36 g，收率66％，mp 99～100℃。

二、與N-鹵代酰胺的反應

N-鹵代酰胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亞胺）、N CS（N-氯代丁二酰亞胺）、NBA（N-溴代乙酰胺）和NBP（N-溴代鄰苯二甲酰亞胺）。NBS、NCS特別適用于烯丙位和芐位氫的鹵化，具有選擇性高、副反應少等特點。而叔碳上的氫選擇性不明顯。該方法稱為Wohl-Ziegler反應。

NBS對羰基、碳碳三鍵、氰基、芳環側鏈上α-位的溴化，選擇性很高，當雙鍵和三鍵處于同一分子中時，優先位置是三鍵的α-位。肟也可發生溴代。

NBS作溴化劑常用的溶劑是四氯化碳。反應中生成的丁二酰亞胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有時也用苯、石油醚作溶劑，若反應物本身為液體也可不用溶劑。例如臨床上用于預防瘧疾和休止期抗復發治療藥物乙胺嘧啶（Pyrimethamine）等的中間體對氯芐基溴（22）的合成：

降血糖藥格列吡嗪（Glipizide）的中間體5-甲基-2-氯甲基吡嗪的合成如下。

5-甲基-2-氯甲基吡嗪[2-（Chloromethyl）-5-methylpyrazine]，C₆H₇ClN_2，142.5。棕色油狀液體。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007，119.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中通入氮氣，加入2，5-二甲基吡嗪（2）54.1 g（0.5 mol），四氯化碳600 mL，蒸餾除水。冷至室溫，加入N-氯代丁二酰亞胺（NCS）68.1 g（0.51 mol），過氧化苯甲酰0.5 g，加熱至回流。攪拌反應16 h。冰水浴冷至0℃，濾去析出的固體，濾餅用四氯化碳洗滌，合并濾液和洗液，氮氣保護下減壓除溶劑，得棕色油狀（1）58.5 g，收率82％。

又如硝基吡啶（心痛定）、尼索地平、恩卡胺等藥物中間體鄰硝基苯甲醛（23）的合成（Kalir A.Org Synth，1973，Coll Vol 5：825）：

抗高血壓藥纈沙坦中間體2-氰基-4'-溴甲基聯苯的合成如下。

2-氰基-4'-溴甲基聯苯（2-Cyano-4'-bromomethylbiphenyl），C₁₄H₁₀BrN，272.15。白色結晶。mp 116～121℃。

制法　賈慶忠，馬桂林，黎文志等.中國醫藥工業雜志，2001，32（9）：385.

于安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入2-氰基-4'-甲基聯苯（2）12.5 g，NBS11.5 g，過氧化苯甲酰1.1 g，四氯化碳390 mL，攪拌下加熱回流反應3 h。冷卻，過濾，四氯化碳洗滌。減壓蒸出溶劑，冷卻，得化合物（1）12 g，收率71％。

NBS的溴化反應為自由基型反應。

由以上反應可以看出，NBS與溴化氫反應生成的溴是有效的溴化劑。生成的烯丙基或芐基自由基的穩定程度直接影響這個鹵代反應的難易和區域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩定性，使得鹵代反應不容易發生。反之，有給電子基團時會提高自由基的穩定性，使反應容易發生。有時為了生成更穩定的自由基，可能會發生雙鍵的移位或重排。

使用NBS時，若烯鍵α-位或β-位有苯基等芳環，雙鍵可以發生移位。

NCS、NBS等可發生芳環上的取代反應。例如：

NBA和NBP則容易和雙鍵發生加成反應。例如：因而制備α-溴代烯烴時很少使用。

芐位氫取代的難易與芳環上取代基的性質有關，有吸電子基者較難，有給電子基者則較易。甲基芳烴上的甲基可被一個或兩個溴原子取代。

抗癌藥物雷替曲塞（Raltitrexed）中間體6-溴甲基-2-甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（24）的合成如下[劉沖，吳范宏，周其林.中國醫藥工業雜志，2001，32（6）：270]：

又如　酞氨芐青霉素（Talampicillin）和苯噻啶（Pizotifen）的中間體3-溴苯酞（25）的合成（I A Koten，R J Sauer.Org Synth，1973，Coll Vol 5：145）。

降壓藥替米沙坦（Telmisartan）中間體4'-溴甲基-2-聯苯甲酸叔丁酯的合成如下。

4'-溴甲基-2-聯苯甲酸叔丁酯　（t-Butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate），C₁₈H₁₉BrO₂，347.25。類白色結晶。mp 102℃。

制法　林迎明，劉素云.中國醫藥工業雜志，2006，37（5）：306.

4'-甲基-2-聯苯甲酸叔丁酯（3）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入4'-甲基聯苯-2-甲酸（2）10 g（0.05 mol），叔丁醇20 mL（0.045 mol）和二氯甲烷40 mL，于0℃滴加DCC 10 g（0.05 mol）溶于20 mL二氯甲烷的溶液。加完后室溫反應24 h，抽濾，濾液依次用10 ％氫氧化鈉溶液（30 mL）和水（30 mL）洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液蒸干，用乙酸乙酯重結晶，得白色晶體（3）11.38 g，收率90％，mp 51～53℃（文獻收率86.1％，mp 51～53℃）。

4'-溴甲基-2-聯苯甲酸叔丁酯（1）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入化合物（3）9.13 g，NBS 6.06 g，過氧化苯甲酰0.5 g，氯仿360 mL，攪拌回流反應6 h。冷卻，過濾，少量氯仿洗滌。減壓蒸出溶劑，剩余物用乙醇重結晶，得類白色結晶（1）9.57 g，收率81％。mp 102℃。

NBA和NBS在酸性條件下（醋酸、氫溴酸、高氯酸）可與碳碳雙鍵發生加成反應，生成α-溴代物。

該反應的機理如下：

此處的親核試劑B可以是H₂O、ROH、DMSO、THF等。

甾體烯烴難溶于水，因而同次鹵酸很難反應，但在含水二氧六環中同NBA反應，可得高收率的鄰位鹵代醇。例如化合物（26）的合成：

NBS在三乙胺-氟化氫存在下與烯烴反應可以生成鄰位氟溴化合物，后者在堿作用下消除溴化氫可以生成氟代烯烴。

NBA在含水二甲亞砜中與烯烴反應，可生成高收率、高選擇性的反式加成產物，此反應為Dalton反應。若在干燥的二甲亞砜中反應，則發生β-消除，生成α-溴代酮。這是由烯烴制備α-溴代酮的好方法。可能的機理如下：

NBS在有機合成中除了作為溴化劑外，有時也可以作為催化劑或氧化劑使用。

其他可以使用的溴化劑還有二苯酮-N-溴亞胺、三氯甲烷磺酰溴（CCl₃SO₂Br）等。

次氯酸叔丁酯、N-氯代N-環己基苯磺酰胺、三氯甲烷磺酰氯等也是實驗室中常用的氯化劑。烯烴與次氯酸叔丁酯進行烯丙位氯化的例子如下：

三、硫酰氯

硫酰氯是重要的鹵化劑，也是氧化劑、脫水劑、酯化反應催化劑等。可以溶于大多數有機溶劑，因而應用比較廣泛。市售硫酰氯的純度在97％～98％。

硫酰氯與烷烴反應生成氯代烴，反應按自由基或離子型反應機理進行，但反應的選擇性不高，得到各種氯化物的異構體的混合物。在過氧化物存在下，芐基位的氫容易被取代，例如，異丙苯在過氧化苯甲酰存在下與硫酰氯反應，可以得到95％收率的氯代產物。

可能的反應機理如下：

環己烯與硫酰氯在四氯化碳溶液中反應可以高收率的生成1，2-二氯環己烷。顯然，反應是按照自由基型加成機理進行的。

普盧利沙星（Prulifloxacin）等的中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮的合成如下。

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮[4-（Chloromethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C₅H₅ClO_3，148.5。淺黃色油狀液體。bp 91～93℃/0.266kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮，有惡臭味。

制法　①Sakamoto F，Ikeda S，Tsukamoto G.Chem Pharm Bull，1984，32（6）：2241.②李培成，張小余，閔其剛.精細化工中間體，2001，39（1）：16.

4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連一導氣管吸收氯化氫和二氧化硫）、滴液漏斗的反應瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（2）50 g（0.44 mol），二氯甲烷350 mL，加熱至40℃，攪拌下滴加氯化硫酰67 g（0.5 mol），保持在40～42℃約1 h加完，同溫下繼續反應1 h。減壓蒸去溶劑，而后收集45～48℃/0.266 kPa的餾分，得無色油狀化合物（3）41.2 g，收率65％。

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（1）：將上面的油狀物（3）于90℃反應2 h，生成淺黃色油狀物，減壓蒸餾，收集91～93℃/0.266 kPa的餾分，得淺黃色油狀化合物（1）35.1 g，收率85％。

苯乙烯與硫酰氯在N-甲基吡咯存在下反應生成苯乙烯基磺酰氯。

在乙腈中，在二甲硫醚和DMSO存在下，烯烴與硫酰氯反應可以生成β-氯代甲基硫醚。例如：

硫酰氯可以使烯醇選擇性的鹵化。例如2-甲基環己酮同硫酰氯反應，只得到2-氯-2-甲基環己酮，收率83％～85％，而用氯氣時得到的是鹵化產物的混合物。