2.1.1　化學(xué)合成藥物的起源和發(fā)展及與藥物化學(xué)的關(guān)系

2.1.1.1　化學(xué)合成藥物的起源和發(fā)展

化學(xué)合成藥物作為藥物的一大類型，它的起源和發(fā)展蘊(yùn)含在整個(gè)藥物發(fā)展的歷史中。其研究與開發(fā)的歷史是一個(gè)由粗到精、由盲目到自覺、由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的過程，大致可區(qū)分為3個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段、發(fā)展階段和設(shè)計(jì)階段。

發(fā)現(xiàn)階段　自19世紀(jì)至20世紀(jì)30年代。其特征是從動(dòng)植物體中分離、純化和鑒定許多天然產(chǎn)物，如有機(jī)酸（如水楊酸）、生物堿（如嗎啡、阿托品、奎寧、咖啡因）等。這些天然產(chǎn)物具有某種生理或藥理活性，可直接被用作藥物。它們的分離和鑒定，說明了天然藥物中所含的化學(xué)物質(zhì)是天然藥物產(chǎn)生治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，這些天然藥物分子不僅為臨床應(yīng)用提供了適用的藥品，而且也為藥物化學(xué)的發(fā)展創(chuàng)立了良好的開端。19世紀(jì)中期以后，化學(xué)工業(yè)，特別是染料化工、煤化工等的發(fā)展，為人們提供了更多的化學(xué)物質(zhì)和原料，人們可以對(duì)眾多的有機(jī)合成中間體、產(chǎn)物等進(jìn)行藥理活性研究。同時(shí)有機(jī)合成技術(shù)的發(fā)展，使人們由簡(jiǎn)單的化工原料來合成藥物成為可能。如人們使用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮(zhèn)靜催眠藥，這些藥品的成功使用，促進(jìn)了制藥工業(yè)的發(fā)展。制藥工業(yè)開始大量地合成和制備化學(xué)藥物是在19世紀(jì)末期和20世紀(jì)初期，人們開始合成一些簡(jiǎn)單的化學(xué)藥物，如水楊酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等，并且進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)。藥物化學(xué)的研究開始由天然產(chǎn)物的研究轉(zhuǎn)入人工合成品的研究，代表性的成果是將有機(jī)染料中間體白浪多息用于致病菌的感染治療，開辟了化學(xué)治療藥物研究的新領(lǐng)域。然而，在這個(gè)階段只局限于對(duì)已有物質(zhì)的研究、尋找和發(fā)現(xiàn)可能的藥用價(jià)值，是一種孤立的發(fā)現(xiàn)模式，未能在天然或合成物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系上做深入的研究。

發(fā)展階段　大致是在20世紀(jì)30年代至60年代。其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離、測(cè)定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，可稱為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。20世紀(jì)30年代Domagk首次將百浪多息用于臨床治療細(xì)菌感染，并由此開發(fā)出數(shù)十個(gè)臨床應(yīng)用的磺胺類藥物。20世紀(jì)40年代青霉素抗菌活性得到進(jìn)一步證實(shí)，并成為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗生素藥物。由于青霉素結(jié)構(gòu)獨(dú)特，抗菌活性強(qiáng)，在治療學(xué)上帶來了一次革命。青霉素的出現(xiàn)促使人們開始從真菌和其他微生物中分離和尋找其他抗生素。同時(shí)在青霉素臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，開展了半合成抗生素的研究并成功開發(fā)了耐酸、耐酶和廣譜的幾大類半合成青霉素。這一階段，不僅合成了許多證明有藥用價(jià)值的天然物質(zhì)，一度緩解了自然資源匱乏的問題，而且利用有機(jī)合成及其他技術(shù)，合成了甾體激素類藥物、半合成抗生素、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學(xué)治療藥物等，使化學(xué)藥物在這個(gè)階段取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

設(shè)計(jì)階段　始于20世紀(jì)60年代。在這個(gè)時(shí)期藥物的研究與開發(fā)遇到了困難，一方面，由于包括抗感染藥在內(nèi)的許多藥物的發(fā)現(xiàn)，使得大部分疾病能夠得到治愈或緩解，而那些疑難重癥，如惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性疾病等的藥物治療水平相對(duì)較低，這類藥物的研制難度較大，按以前的方法與途徑進(jìn)行研究開發(fā)，人力物力耗費(fèi)巨大，而成效并不令人滿意；另一方面，歐洲出現(xiàn)的“反應(yīng)停”事件，造成千百個(gè)嚴(yán)重畸形兒的出生，轟動(dòng)了全世界。因而各國(guó)衛(wèi)生部門制定法規(guī)，要求對(duì)新藥進(jìn)行致畸、致突變和致癌性試驗(yàn)，這也增加了研制周期和經(jīng)費(fèi)。因此，客觀上需要改進(jìn)研究方法，將藥物的研究和開發(fā)過程建立在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上，即合理藥物設(shè)計(jì)。在此期間，物理化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，精密的分析測(cè)試技術(shù)，如色譜法、放射免疫測(cè)定、質(zhì)譜、核磁共振和X射線結(jié)晶學(xué)的進(jìn)步，以及電子計(jì)算機(jī)的廣泛應(yīng)用，為闡明藥物的作用機(jī)理和深入解析構(gòu)效關(guān)系提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。人們對(duì)生物體尤其是人體的認(rèn)識(shí)也進(jìn)一步加深，藥物作用的可能靶點(diǎn)，如受體、酶、離子通道等的結(jié)構(gòu)逐漸被闡明，病人的發(fā)病機(jī)制及過程也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使人們能夠從病人發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上有針對(duì)性地設(shè)計(jì)新藥，從而提高藥物開發(fā)的成功率。

圖2-1是化學(xué)藥物各發(fā)展階段的特征描述和各階段之間的相互關(guān)系。可以看出，前一階段的研究方法和技術(shù)成果為下一階段所繼承并發(fā)展。

到目前為止，人類已開發(fā)利用的化學(xué)藥物種類已達(dá)數(shù)千種，按照作用的范圍可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物等；按作用功效可分為解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物、抗菌藥、抗病毒藥、降血糖藥等；按自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)又可分為多肽類藥物、激素類藥物、巴比妥類藥物等。

2.1.1.2　化學(xué)藥物與藥物化學(xué)的關(guān)系

化學(xué)藥物與藥物化學(xué)是兩個(gè)不同而又密切聯(lián)系的概念，化學(xué)藥物強(qiáng)調(diào)藥物的制備方法是化學(xué)合成，而藥物化學(xué)則突出藥物與化學(xué)相關(guān)的一些性質(zhì)。

按照國(guó)際純粹化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPAC）給藥物化學(xué)所下的定義，藥物化學(xué)（Medicinal Chemistry）是關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和確證，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學(xué)科。由此可以看出藥物化學(xué)是建立在化學(xué)學(xué)科基礎(chǔ)上，涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等各個(gè)學(xué)科的內(nèi)容。

化學(xué)藥物是一類既具有確切化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時(shí)又具有特定藥理作用的化學(xué)物質(zhì)，是目前臨床應(yīng)用中主要使用的藥物和藥物化學(xué)的研究對(duì)象。因此，化學(xué)藥物是以化合物作為其物質(zhì)基礎(chǔ)，以藥物發(fā)揮的功效（生物效應(yīng)）作為其應(yīng)用基礎(chǔ)，以化學(xué)藥物作為研究對(duì)象的藥物化學(xué)是化學(xué)學(xué)科和生命科學(xué)學(xué)科相互滲透的一門綜合性學(xué)科。

藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容是基于生物學(xué)科研究的潛在藥物作用靶點(diǎn)，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)新的活性化合物分子，尋找和發(fā)現(xiàn)新藥；研究化學(xué)藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性；研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律及代謝產(chǎn)物；研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（藥理活性）之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）等。其中如何設(shè)計(jì)和合成新藥，是藥物化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。

藥物化學(xué)的主要任務(wù)有三方面：一是不斷探索研究和開發(fā)新藥以發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究、開發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥；改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更為有效、安全的藥物。二是實(shí)現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化。通過研究化學(xué)藥物的合成原理和路線，選擇和設(shè)計(jì)適合國(guó)情的產(chǎn)業(yè)化合成工藝，以實(shí)現(xiàn)藥物大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。三是研究藥物的理化性質(zhì)、變化規(guī)律、雜質(zhì)來源和體內(nèi)代謝等，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計(jì)和臨床藥學(xué)研究提供依據(jù)，并指導(dǎo)臨床合理用藥。藥物化學(xué)的總目標(biāo)是創(chuàng)制新藥和有效地利用或改進(jìn)現(xiàn)有藥物，不斷地提供新品種，促使醫(yī)藥工業(yè)的快速、健康和可持續(xù)發(fā)展，為保障人民健康服務(wù)。

藥物化學(xué)的發(fā)展過程和不同時(shí)期的科學(xué)技術(shù)、生產(chǎn)水平、經(jīng)濟(jì)建設(shè)以及相關(guān)學(xué)科的配合和推動(dòng)有著密切的關(guān)系，現(xiàn)代生命科學(xué)及其他相關(guān)技術(shù)的迅猛發(fā)展，也不斷地豐富著藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容和研究手段。

可見，化學(xué)藥物作為藥物化學(xué)的主要研究對(duì)象和研究成果，其與藥物化學(xué)的發(fā)展歷程密切相關(guān)，它們相互影響，相互促進(jìn)。