第五節(jié)　其他鹵化劑

一、次鹵酸和次鹵酸鹽（酯）

次鹵酸和次鹵酸鹽（酯）既是氧化劑又是鹵化劑，作鹵化劑時與烯烴發(fā)生親電加成生成β-鹵代醇。由于次鹵酸都是弱酸，同強(qiáng)酸與烯烴的反應(yīng)不同，它們不是氫質(zhì)子進(jìn)攻π-鍵，而是由于氧的電負(fù)性較大，使次鹵酸分子極化成，反應(yīng)遵循Markovnikov規(guī)則。

反應(yīng)時首先生成鹵離子，繼而氫氧根負(fù)離子從鹵離子的背面進(jìn)攻碳原子生成反式β-鹵代醇。

不對稱烯烴與次鹵酸反應(yīng)時，生成的β-鹵代醇可能有兩種異構(gòu)體，主要產(chǎn)物符合Markovnikov規(guī)則

抗早孕藥米非司酮（Mifepristone）中間體（54）^［76］的合成如下。

上述結(jié)果似乎不遵守Markovnikov規(guī)則，可能是由于反應(yīng)中生成的氯離子，氫氧根負(fù)離子從背面進(jìn)攻時受空間位阻的影響造成的。

烯烴與次鹵酸的加成反應(yīng)在其他溶劑中進(jìn)行時，例如乙酸，可能乙酸根也進(jìn)攻鹵離子，生成β-鹵代乙酸酯的副產(chǎn)物。

次鹵酸不穩(wěn)定，難以保存，通常現(xiàn)用現(xiàn)制。一般是將鹵素通入或加入水或氫氧化鈉水溶液中，以制得次鹵酸或次鹵酸鹽。也可以使用次氯酸鈣與無機(jī)酸作用，或次氯酸酯與稀乙酸反應(yīng)生成，還可以用鹵素與新制得的氧化汞懸浮液反應(yīng)得到。若加入乳化劑則可以改善收率。

工業(yè)上氯乙醇是由乙烯、氯氣和水，按照一定的比例混合而制備的。

烯類化合物與溴水反應(yīng)生成β-溴代醇。例如：

在氧化汞和少量水存在下，碘可以與烯在醚溶液中反應(yīng)生成β-碘代醇，其中的氧化汞和水的作用是除去還原性較強(qiáng)的碘負(fù)離子。

高碘酸或溴酸鈉與亞硫酸氫鈉在反應(yīng)體系中原位生成次鹵酸，而后與烯鍵反應(yīng)可以生成碘代醇和溴代醇。反應(yīng)中經(jīng)歷鹵離子中間體：

碘化鈉-NCS^［77］、碘-亞硫酸鐵水溶液^［78］等反應(yīng)也是生成次碘酸的方法。

端基烯烴與鉻酰氯反應(yīng)，而后水解，也可以得到α-氯代醇，其特點是加成方向與上述次氯酸的加成方向相反，羥基連在伯碳原子上。

次溴酸與烯烴反應(yīng)可以生成β-溴代醇，一種比較方便的方法是用NBS或N-溴代乙酰胺在DMSO-H₂O體系中與烯烴反應(yīng)，可以得到高收率的β-溴代醇。

甾體烯烴難溶于水，不宜用次鹵酸水溶液，而在含水的二氧六環(huán)、丙酮中用酸催化NBS等進(jìn)行反應(yīng)，得到收率很好的甾體化合物。例如外用甾體抗炎藥糠酸莫米松（Mometasone furoate） 中間體（55）的合成^［79］。

也可以使用其他N-鹵化物，例如外用甾體抗炎藥二乙酸鹵潑尼松（Halopredone biacetate）中間體（56）的合成^［80］。

烯與次氯酸反應(yīng)生成氯代醇這是一般的常識，但對于多取代的烯類化合物，當(dāng)與次氯酸在二氯甲烷中低溫反應(yīng)時，可以生成烯丙基氯。例如：

該類反應(yīng)可能是經(jīng)歷了加成-消除過程。

此時分子中其他一些官能團(tuán)如醇、醛、環(huán)氧環(huán)、醚、酯、酮、腈等一般不受影響。如：

上述反應(yīng)在沒有二氯甲烷存在的情況下，主要生成氯表醇。

當(dāng)1，3-丁二烯與次溴酸或次碘酸反應(yīng)時，只發(fā)生1，2-加成生成相應(yīng)的化合物。例如：

對于α，β-不飽和羰基化合物，反應(yīng)時的立體選擇性很高。例如：

在上述反應(yīng)中，生成碘離子，由于羰基的影響，氫氧根負(fù)離子容易進(jìn)攻β-位生成產(chǎn)物A，而不容易進(jìn)攻α-位生成產(chǎn)物B。

次氯酸叔丁酯在不同溶劑中與烯烴加成，得到不同的β-鹵代醇衍生物。

反應(yīng)也是主要經(jīng)歷鹵離子中間體，而后親核試劑從鹵離子中鹵素原子的背面進(jìn)攻，生成相應(yīng)的化合物。

次氯酸及其酯可以與炔類化合物反應(yīng)，生成α-鹵代酮類化合物。例如：

當(dāng)炔與用高碘酸-亞硫酸氫鈉原位生成的次碘酸反應(yīng)時，生成不含鹵素的酮，例如苯乙炔反應(yīng)后生成苯乙酮^［81］。

而與用溴酸鈉-亞硫酸氫鈉原位生成的次溴酸反應(yīng)時，則主要產(chǎn)物是α，α-二溴代酮。

例如1，1-二溴-2-辛酮的合成。

甲基酮和可以氧化為甲基酮的仲醇，用次鹵酸鹽處理，生成減少一個碳原子的羧酸和鹵仿。這是制備比原來的酮減少一個碳原子的羧酸的方法之一。例如：

值得指出的是，乙酰乙酸乙酯不發(fā)生碘仿反應(yīng)。這可能是由于乙酰乙酸乙酯的烯醇化發(fā)生在兩個羰基之間的碳原子上，取代反應(yīng)不發(fā)生在甲基上而引起的。

醛肟與次氯酸酯反應(yīng)，可以生成氯化醛肟。例如^［82］：

脂肪族胺氮上的氫可以被鹵素原子取代，生成N-鹵胺。例如α-氨基乙苯與2mol的次氯酸叔丁酯反應(yīng)，可以生成N，N-二氯氨基乙苯。后者經(jīng)一系列變化生成2-氨基苯乙酮鹽酸鹽^［83］，其為升壓藥鹽酸乙苯福林（Etilefrine hydrochloride）的中間體。

N-鹵胺也可以使活潑的芳環(huán)發(fā)生鹵化反應(yīng)，如2，4-二氯苯甲醚的合成：

氮上含有氫的脂肪族有機(jī)胺可生成鹵胺。主要制備方法是：a.有機(jī)胺與碳酸氫鈉的水溶液用氯氣處理；b.有機(jī)胺與次氯酸叔丁酯反應(yīng)；c.有機(jī)胺與N-氯代丁二酰亞胺（NCS）反應(yīng)。一種改進(jìn)的方法是三烴基硅基胺與氯氣反應(yīng)，可得到45%～90%不等收率的N-氯代亞胺。

N-溴胺、N-碘胺也可以用類似的方法來制備。

亞胺類化合物也可以轉(zhuǎn)化為N-鹵代亞胺。例如二苯酮亞胺在碳酸氫鈉溶液中用氯或溴處理，可以分別生成N-氯代和N-溴代亞胺。

N-鹵代胺是一種胺基化試劑，在硫酸、乙酸、硫酸亞鐵存在下，可在苯環(huán)上引入胺基生成芳香胺類化合物。如N，N-二甲基苯胺的合成，其為頭孢菌素V、氟孢嘧啶等的中間體。

該反應(yīng)屬于自由基型反應(yīng)。

N-氯代胺或N-溴代胺是選擇性鹵化劑。例如 ：

氨也可以生成氯胺，氯胺的合成方法通常有兩種，一是氨與含正性鹵的化合物反應(yīng)，二是在氣相條件下氨與鹵素反應(yīng)。最簡單的反應(yīng)是氨與次氯酸鈉在水相中反應(yīng)生成氯胺。

氨與氯氣的氣相反應(yīng)在氨氣過量的情況下氯胺的收率可達(dá)75%～90%。但氯胺是不穩(wěn)定的化合物。

氨與氯反應(yīng)生成的氯胺是一種混合物，具有氧化和消毒的作用，是常用飲用水二級消毒劑，主要包括一氯胺、二氯胺和三氯胺（NH₂Cl、NHCl₂和NCl₃），副產(chǎn)品少于其他水消毒劑。

二、N-鹵代酰胺

氮原子上有氫的酰胺或酰亞胺可以進(jìn)行氮原子上的鹵化反應(yīng)，生成N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺。N-鹵代酰亞胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亞胺）、NCS（N-氯代丁二酰亞胺）和NBP（N-溴代鄰苯二甲酰亞胺），N-鹵代酰胺常用的是NBA（N-溴代乙酰胺）。N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺一般可以由酰胺或酰亞胺在堿性條件下與氯或溴反應(yīng)得到，也可以由酰胺或酰亞胺與次鹵酸鹽反應(yīng)得到。比較方便的方法是使用溴酸鈉（氯酸鈉）和溴化鈉（氯化鈉）加硫酸作鹵化劑。

有時也可以使用亞溴酸鈉（NaBrO₂）和氫溴酸作溴化試劑。

N-氯代丁二酰亞胺（NCS）是一種常用的氯化試劑，可以由丁二酰亞胺的氯化來合成^［84］。

NBS、NCS特別適用于烯丙位和芐位氫的鹵代，具有選擇性高、副反應(yīng)少等特點。而叔碳上的氫選擇性不明顯。該方法稱為Wohl-Ziegler反應(yīng)^［85］。

反應(yīng)機(jī)理如下：

由以上反應(yīng)可以看出，NBS與溴化氫反應(yīng)生成的溴是有效的溴化劑。

NBS作溴化劑常用的溶劑是四氯化碳。反應(yīng)中生成的丁二酰亞胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有時也用苯、石油醚作溶劑，若反應(yīng)物本身為液體也可不用溶劑。抗高血壓藥纈沙坦中間體2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯（57）^［86］的合成如下。

NCS也可以發(fā)生類似的反應(yīng)。降血糖藥格列吡嗪（Glipizide）的中間體5-甲基-2-氯甲基吡嗪（58）^［87］的合成如下。

反應(yīng)按照自由基機(jī)理進(jìn)行，生成的烯丙基或芐基自由基的穩(wěn)定程度直接影響鹵化反應(yīng)的難易和區(qū)域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩(wěn)定性，使得鹵化反應(yīng)不容易發(fā)生。反之，有給電子基團(tuán)時會提高自由基的穩(wěn)定性，使反應(yīng)容易發(fā)生。有時為了生成更穩(wěn)定的自由基，可能會發(fā)生雙鍵的移位或重排。例如：

使用NBS時，若烯鍵α-位或β-位有苯基等芳環(huán)，雙鍵可以發(fā)生移位。

NBS對羰基、碳碳叁鍵、氰基、芳環(huán)側(cè)鏈上α-位的溴化，選擇性很高，當(dāng)雙鍵和叁鍵處于同一分子中時，優(yōu)先位置是叁鍵的α-位。肟也可發(fā)生溴代。

醛肟與NCS于DMF中反應(yīng)，可以生成氯化醛肟，例如化合物（59）^［88］的合成。

NBS在酸性條件下（乙酸、氫溴酸、高氯酸）可與碳碳雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，生成α-溴代物。

該反應(yīng)的機(jī)理如下：

此處的親核試劑B可以是H₂O、ROH、DMSO、THF等。

NBS在三乙胺-氟化氫存在下與烯烴反應(yīng)可以生成鄰位氟溴化合物，后者在堿作用下消除溴化氫可以生成氟代烯烴。

NCS、NBS等可發(fā)生芳環(huán)上的取代反應(yīng)，例如：

NBS也可以使酮的α-氫被溴取代生成相應(yīng)的α-溴代酮。

用乙酸銨作催化劑進(jìn)行酮的α-溴代，環(huán)酮在乙醚中25℃反應(yīng)可以得到高收率的產(chǎn)物，脂肪酮則在四氯化碳中于80℃反應(yīng)可有效地發(fā)生溴代，并且只發(fā)生酮的α-溴代而不生成芐基溴類化合物 ^［89］。

NBS在有機(jī)合成中除了作為溴化劑外，有時也可以作為催化劑或氧化劑使用，例如可以將仲醇氧化為相應(yīng)的酮。

NBS在含水二甲亞砜中與烯烴反應(yīng)，可生成高收率、高選擇性的反式加成產(chǎn)物α-溴代醇，此反應(yīng)為Dalton反應(yīng)。若在干燥的二甲亞砜中反應(yīng)，則發(fā)生β-消除，生成α-溴代酮。這是由烯烴制備α-溴代酮的好方法。可能的機(jī)理如下：

烯醇酯鹵化時，常用的鹵化試劑為鹵素、N-鹵代酰胺等，其中NBS應(yīng)用較多。

使用碘或NIS進(jìn)行烯醇酯的碘化反應(yīng)收率較低，在合成上受到限制。一種改進(jìn)的方法是使烯醇乙酸酯與碘和乙酸亞鉈于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，可以得到較高收率的α-碘代酮。例如^［90］。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

乙酸亞鉈與碘首先生成復(fù)合物，從而增強(qiáng)了碘對烯醇雙鍵的親電能力，生成碘離子。同時生成的碘化亞鉈沉淀除去了具有還原能力的碘負(fù)離子。生成的碘離子與乙酸根可以以兩種方式反應(yīng)，其中方式A生成α-碘代二酯，為可逆反應(yīng)；方式B生成α-碘代酮，為不可逆的反應(yīng)，生成的產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。

Ph₃P-NBS可以將醇轉(zhuǎn)化為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的溴代物。例如：

其他可以使用的溴化劑還有二苯酮-N-溴亞胺［（C₆H₅）₂CNBr］、三氯甲烷磺酰溴（CCl₃SO₂Br） 等。

N-溴代乙酰胺（NBA）也是常用的溴化劑，可以取代芳環(huán)側(cè)鏈和烯鍵α-位上的氫。在含有微量水的溶劑中，則以次溴酸形式與烯鍵加成。無水條件下也可以與烯鍵加成。例如：

N-溴代鄰苯二甲酰亞胺（NBP）也可發(fā)生類似的反應(yīng)。因而制備α-溴代烯烴時很少使用這兩種試劑。

NBA也可用于芳環(huán)上的溴代，例如治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的藥物鹽酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）、乳腺癌治療藥阿唑昔芬（Arzoxifene）等的中間體3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并［b］噻吩（60）^［91］的合成如下。

二溴海因的N-Br鍵比較活潑，是一種十分優(yōu)良的溴化試劑，而且本身穩(wěn)定性好，含溴量高，價格比較低廉。可以進(jìn)行四種類型反應(yīng)：Whol-Zeigler烯丙基溴化反應(yīng)（α-碳上的氫被溴取代）；雙鍵加成反應(yīng)（次溴酸化）；活潑氫取代反應(yīng)（芳烴衍生物鄰位或?qū)ξ簧先〈恢俅嫁D(zhuǎn)化成酮的氧化反應(yīng)。

二溴海因具有很高的區(qū)域選擇性，只生成單α-溴代羰基化合物，收率較高，例如2-戊酮在甲醇中與1，3-二溴-5，5-二甲基海因反應(yīng)，可以得到82%收率的1-溴-2-戊酮。

但二氯海因的選擇性差一些。除了生成α-氯代羰基化合物外，還有部分α，α'-二氯代羰基化合物生成。例如：

1，3-二羰基化合物和β-酮酸酯用二氯海因氯化時可以得到高收率的單α-氯代化合物。如：

三聚氯氰（TCT）為白色粉末，在空氣中不穩(wěn)定，有揮發(fā)性和刺激性。三聚氯氰是比較好的選擇性氯化試劑，活性比NCS強(qiáng)。

三聚氯氰與DMF組成的混合試劑可以將醇羥基轉(zhuǎn)化為氯。伯醇、仲醇甚至叔醇都可以實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。手性醇用該試劑處理時，構(gòu)型發(fā)生轉(zhuǎn)化。控制試劑的比例，可以將二元醇轉(zhuǎn)化為一氯代醇或二氯代物。例如：

該類反應(yīng)的大致過程如下。

反應(yīng)中首先是三聚氯氰與DMF反應(yīng)生成Vilsmeier-Haack類型的配合物［1］，［1］與醇羥基反應(yīng)生成［2］，［2］失去氯化氫生成正離子［3］，最后是氯負(fù)離子從羥基的背面進(jìn)攻，生成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯化物。

若在反應(yīng)中加入溴化鈉，則可以生成相應(yīng)的溴化物，但含有一定量的氯化物。例如^［92］：

在碘化鉀存在下可以直接生成碘化物。

有時也可以使用三聚氯氰將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。

三氯異氰脲酸（Trichloroisocyanuric acid，TCCA）可以在溫和的條件下對羰基的α-位及芐基位、烯丙基位進(jìn)行氯化，區(qū)域選擇性較高，取代主要發(fā)生在取代基較多的α-位。

三氯異氰脲酸和苯甲醛肟反應(yīng)，可以生成氯化苯甲醛肟（61）^［93］，其為抗生素苯唑西林（Oxacillin）的中間體。

三氯異氰脲酸是一種高效的消毒漂白劑，廣泛用于食品加工、飲用水消毒，養(yǎng)蠶業(yè)和水稻種子的消毒等，三氯異氰脲酸除了廣泛用于消毒劑、殺菌劑外，在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用也很廣。

三、草酰氯

草酰氯也叫乙二酰氯，是由乙二酸衍生出來的二酰氯，無色液體，可由無水草酸與五氯化磷反應(yīng)制備。草酰氯是一個應(yīng)用廣泛的制備碳酰氯、磷酰二氯、氯代烷烴以及酰基異氰的酰化試劑。

草酰氯與醇類化合物反應(yīng)首先生成相應(yīng)的單酯，后者在吡啶存在下加熱會生成氯代烴、二氧化碳和一氧化碳。

例如如下化合物的合成：

叔醇與草酰氯反應(yīng)可以生成叔烴基氯，反應(yīng)按Barton-Hunsdiecker類型的自由基型反應(yīng)進(jìn)行^［94］。

羰基化合物與草酰氯反應(yīng)可以生成相應(yīng)的氯化物。期間經(jīng)歷了酮式-烯醇式互變，醇羥基被取代。例如：

草酰氯也是將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酰氯的常用試劑。反應(yīng)中可以使用三乙胺作催化劑和縛酸劑。例如抗生素拉氧頭孢鈉（Latamoxef disodium）中間體（62）^［95］的合成。

羧酸的鈉鹽可以直接與草酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的酰氯。消炎鎮(zhèn)痛藥辛諾昔康（Cinnoxicam）中間體肉桂酰氯的合成如下。

用草酰氯作酰化試劑可以用DMF作催化劑，此時的反應(yīng)機(jī)理如下，生成Vilsmeier 試劑型化合物。

草酰氯適用于結(jié)構(gòu)中有對酸敏感的官能團(tuán)或結(jié)構(gòu)單元的羰酸。

有時草酰氯也可以作為酰基化試劑，使芳環(huán)上引入酰基氯。此時可以使用無水三氯化鋁作催化劑，草酰氯在三氯化鋁催化下可以分解為光氣和一氧化碳，生成的光氣可以作為酰基化試劑進(jìn)行芳環(huán)上的酰化反應(yīng)生成相應(yīng)的酰氯。

值得注意的是，市售草酰氯往往純度不高，使用時最好重新蒸餾。

四、光氣、雙光氣和三光氣

光氣是一種很好的酰化試劑，用光氣制備酰氯產(chǎn)品收率高。但是光氣是劇毒氣體，在使用、運輸及儲存過程中具有很大的危險性。

20世紀(jì)80年代開發(fā)研制生產(chǎn)的雙光氣（氯甲酸三氯甲酯）可替代光氣應(yīng)用于實驗室和工業(yè)生產(chǎn)。雙光氣是一種劇毒，有刺激性氣味的液體，雖然雙光氣在運輸、儲存和使用均較光氣方便，安全，但仍然具有很大的危險性。抗生素氧哌嗪青霉素中間體（63）的合成應(yīng)用了雙光氣：

三光氣［碳酸二（三氯甲基）酯］是一種穩(wěn)定的白色晶體，熔點80℃，沸點206℃，即使在沸騰時，僅有少量分解釋放出光氣，在運輸、貯藏和使用過程中極為安全。固體光氣可作為光氣和雙光氣理想的替代品。其反應(yīng)機(jī)理同光氣和雙光氣差不多，一分子的固體光氣在親核試劑的作用下能釋放出三分子的光氣。

三光氣可以將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。

抗生素藥物氧哌嗪青霉素（Piperacillin） 中間體4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基-對羥基苯基乙酰氯（64）^［96］的合成如下。

氨基酸類化合物可以與三光氣反應(yīng)生成酰氯，N-Boc-纈氨酸與三光氣反應(yīng)生成N-羧基-L-纈氨酸酐（65）^［97］。

固體光氣作為一種非常活潑的酰化試劑，其使用根據(jù)反應(yīng)體系而定，體系中若含有引發(fā)其分解的物質(zhì)（有機(jī)胺或其他有機(jī)堿）時，無需添加任何試劑，反應(yīng)即可順利進(jìn)行。若體系中無此類物質(zhì)，則需加入一定量的有機(jī)堿，一般有N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基咪唑和三乙胺等。三乙胺是一種很強(qiáng)的有機(jī)堿，可使三光氣快速分解，但反應(yīng)生成的氯化氫易與其生成銨鹽而從溶劑中析出，從而影響引發(fā)效果，而吡啶的親核性適中，使三光氣分解速度較緩慢，體系中始終存在過量的光氣與吡啶形成活性中間體。對于有些反應(yīng)，若單一的催化劑催化效果欠佳，可以考慮使用復(fù)合催化劑。N，N-二甲基甲酰胺在固體光氣法中的作用機(jī)理同光氣法中的類似，生成Vilsmeier 試劑型化合物。

三苯基膦與三光氣反應(yīng)可以生成二氯化三苯基膦，后者可以將醇高收率的轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物。例如香料覆盆子酮中間體對甲氧基氯芐的合成^［98］。

五、酰氯和磺酰氯

乙酰氯和乙酰溴有時也可以用于醇羥基的鹵代，反應(yīng)中可能是先生成乙酸酯，而后鹵素負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)行取代反應(yīng)得到相應(yīng)的鹵化物。例如抗癌藥紫杉醇類似物中間體（66）的合成^［99］。

有時也可以用乙酰氯與羧酸反應(yīng)來合成比較復(fù)雜的酰氯。

苯甲酰氯可以將比較簡單的羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯，例如頭孢唑林（Cefazolin） 等的中間體三甲基乙酰氯的合成^［100］。

甲基磺酰氯與肉桂醇在4-乙基-2-甲基吡啶存在下，可以將羥基轉(zhuǎn)化為氯而生成肉桂基氯，其為桂利嗪（Cinnarizine）、鹽酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride）等的中間體。當(dāng)然，該化合物也可以由肉桂醇與氯化亞砜反應(yīng)來制備。