第三節(jié)　與衰老相關(guān)的人類遺傳病

遺傳病是特指生殖細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而導(dǎo)致后代發(fā)生異常癥狀的疾病。這些疾病的病因完全由遺傳因素決定，通常在出生一定時間后才發(fā)病，有時要經(jīng)過幾年、十幾年才出現(xiàn)明顯的癥狀。多數(shù)遺傳病屬于罕見病，大部分患者在20歲前發(fā)病。在這些遺傳病中，部分患者的疾病表型與衰老特征相似，如出現(xiàn)皮膚皺縮、脫發(fā)、肌肉萎縮、心血管疾病等癥狀。根據(jù)已經(jīng)報(bào)道的早老型遺傳病的分子特征，均與DNA損傷修復(fù)缺陷有關(guān)。這些疾病可以分為：核纖層蛋白病（laminopathies）和DNA損傷修復(fù)缺陷病等兩類。

一、核纖層蛋白病

核纖層蛋白病是指核纖層蛋白A（lamin A，LMNA）的基因及其編碼的蛋白異常引起的。該病既包括LMNA基因突變引起的疾病，也包括參與LMNA蛋白加工成熟的相關(guān)蛋白突變引起的疾病。

（一）HGPS早老癥（Hutchinson Giford Progeria Syndrome，HGPS）

HGPS是一種典型的由基因突變導(dǎo)致的衰老相關(guān)遺傳病，它的發(fā)病率很低，大概是400萬分之一～800萬分之一。HGPS最早由Hutchins在1886年報(bào)道，1904年Gilford報(bào)道了第二例患者，他在文章中使用了progeria（早老）這個詞。1962年，DeBusk將這種疾病命名為Hutchinson Giford Progeria Syndrome，HGPS。HGPS患者在出生的早期就開始顯現(xiàn)衰老的容貌，出現(xiàn)的特征包括：典型小頜，頜面不均勻，突眼，頭皮靜脈突出等面部特征，患者生長緩慢，體形矮小，體重低于同齡人平均體重。在生長過程中快速出現(xiàn)正常個體晚年時才呈現(xiàn)的特征，例如：頭發(fā)灰白，脫落，皮膚變薄和皺褶。患兒大多死于心血管疾病或卒中，壽命大多為7歲至27歲，平均13歲。

1.核纖層蛋白的生理功能

在人體細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)膜周圍，受到稱為核纖層的結(jié)構(gòu)保護(hù)。構(gòu)成核纖層的蛋白由LMNA、LMNB、LMNC組成。人類的LMNA基因定位在1q21.2-q21.3染色體上，包括12個外顯子，并且含有兩個多腺苷酸化信號，分別是LMNC/C2的ATTAAA和LMN AΔ10的AATCAA。LMNA基因通過選性擇剪切產(chǎn)生A型核纖層蛋白，包括LMN AΔ10、LMN C2、LMNA和LMN C，其中LMNA和LMN C為主要產(chǎn)物。LMNA/C除了參與構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)部的網(wǎng)絡(luò)骨架以外，還在調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、細(xì)胞周期、凋亡、基因表達(dá)等方面有重要作用。LMNA的表達(dá)與組織的硬度和基質(zhì)指導(dǎo)的分化有關(guān)。通過蛋白質(zhì)組學(xué)的方法證實(shí)：在軟組織如脂肪中，LMNA低表達(dá)，而硬組織如骨頭中LMNA高表達(dá)；利用干細(xì)胞分化成相關(guān)組織，LMNA的表達(dá)變化規(guī)律與前述結(jié)果類似。

LMNC和LMN A蛋白N末端含有566個相同的氨基酸殘基，在此之后的氨基酸序列中，LMNC則缺失10號外顯子的部分序列和11、12號外顯子的全部序列，但在其C末端具有特異的6個氨基酸殘基。LMNA在合成之前，首先翻譯成A型核纖層蛋白前體，即前LMNA，其C末端含有CAAX盒（C表示半胱氨酸；A表示脂肪族氨基酸；X表示可變氨基酸），接著這段半胱氨酸側(cè)鏈被法尼基化，然后“-AAX”在ZMPSTE24和RCE1的共同作用下被切除，緊接著半胱氨酸被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的異戊烯半胱氨酸羧基端甲基轉(zhuǎn)移酶ICMT甲基酯化。最后，ZMPSTE24在Y646和L647之間第二次酶切，前LMNA末端的15個氨基酸殘基（包括法尼半胱氨酸甲酯）被切除，產(chǎn)生成熟的LMNA。

已經(jīng)報(bào)道LMNB1的丟失是細(xì)胞衰老的分子標(biāo)志物。其丟失過程是通過細(xì)胞自噬實(shí)現(xiàn)的。自噬關(guān)鍵蛋白LC3/Atg8能介導(dǎo)LMNB1的降解，該過程不被細(xì)胞饑餓接活，但受原癌基因ras激活，通過影響核質(zhì)運(yùn)輸，把LMNB1運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中。抑制自噬或ras的功能，均能抑制該蛋白的降解，并抑制細(xì)胞衰老。此外，近幾年的研究表明：早老癥相關(guān)的蛋白變化也能在正常衰老細(xì)胞中檢測到。

2.LMNA的突變導(dǎo)致HGPS

目前研究認(rèn)為：HGPS大都是由于染色體上編碼A/C型核纖層蛋白的LMNA基因發(fā)生點(diǎn)突變而引起。LMNA基因在其外顯子的1824位發(fā)生核苷酸轉(zhuǎn)換（C→T）造成的，盡管未造成氨基酸殘基的改變（G608G），但產(chǎn)生了一個潛在的選擇性剪切位點(diǎn)，導(dǎo)致第11外顯子的部分堿基被剪切，使得前LMNA的C末端50個氨基酸殘基被切除，這種截短的蛋白叫做早老蛋白（progerin）。早老蛋白保留了“-CAAX”盒，能被法尼基化，由于早老蛋白缺失Zmpste24酶切位點(diǎn)，導(dǎo)致其C-末端區(qū)域不能被釋放，保留了法尼半胱氨酸甲酯。因?yàn)榉峄墓δ苁菍⑶癓MNA插入核膜以后，再進(jìn)行剪切。永久法尼基化的早老蛋白無法從核膜上脫離下來，其他核纖層蛋白由于與早老蛋白結(jié)合成復(fù)合體也無法脫離核膜，最終使細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能受損。

LMNA基因除了上述典型的G608G突變，一些非典型的純合突變K542N、雜合突變R471C和R527C也可引起HGPS。

3.突變蛋白引起的變化

LMNA突變產(chǎn)生的早老蛋白還會引起染色質(zhì)的紊亂，導(dǎo)致DNA雙鏈損傷和異常的DNA損傷反應(yīng)（DNA-damage response，DDR）。早老蛋白引起的早衰與其造成的DNA損傷的增加密切相關(guān)，研究表明，這種損傷位于端粒，會引起端粒聚集和染色體畸變。HGPS癥患者的成纖維細(xì)胞中早老蛋白蛋白會引起端粒的融合，在人類正常的成纖維細(xì)胞中表達(dá)外源性早老蛋白同樣會如此。

研究表明，在有早老蛋白表達(dá)的細(xì)胞系，或者在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)突變形式的LMNA和LMNB以及在正常的衰老細(xì)胞中，都能檢測到端粒聚集。通常認(rèn)為端粒的聚集會導(dǎo)致端粒融合，因此導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定。研究人員在早老蛋白表達(dá)的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)多種染色體畸變的情況。有多種證據(jù)表明在HGPS癥患者的成纖維細(xì)胞中基因組是不穩(wěn)定的，例如：出現(xiàn)雙核細(xì)胞、非整倍體細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶可以修復(fù)早老蛋白引起的端粒功能紊亂，但是具體機(jī)制目前還不清楚。

在HGPS細(xì)胞中表達(dá)外源性的端粒酶催化亞基基因TERT，可以明顯延長細(xì)胞的傳代數(shù)，說明TERT可以延長HGPS細(xì)胞的壽命。在細(xì)胞中表達(dá)外源早老蛋白（表達(dá)量和HGPS細(xì)胞中內(nèi)源性的早老蛋白表達(dá)量相似），可以引起明顯的DNA損傷信號。但是如果事先在此細(xì)胞中表達(dá)TERT蛋白，再表達(dá)早老蛋白，則沒有明顯的DNA損傷信號，表明端粒酶可以對抗早老蛋白引起的DNA損傷。

早老蛋白引起的損傷反應(yīng)還與長壽蛋白SIRT6有關(guān)。使用模擬HGPS的干細(xì)胞，深入分析早老蛋白引起DDR的信號通路變化，與抑制抗氧化蛋白Nrf2發(fā)揮功能有關(guān)。早老癥患者的癥狀之一是心臟發(fā)育異常，使用缺失laminA突變的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，檢測到機(jī)械力感受信號通路MLK1-SRF的核轉(zhuǎn)移作用喪失，信號通路沒有激活而影響肌動纖維變化。把核被膜蛋白emerin在突變細(xì)胞中異位表達(dá)，則恢復(fù)了MLK1的功能。

（二）下頜骨末端發(fā)育不良癥（Mandibuloacral Dysplasia，MAD）

MAD是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。Young L在1971年首次報(bào)道了相關(guān)的病例。患者在出生后表現(xiàn)出生長遲滯、脫發(fā)、顱面異常、骨畸形、關(guān)節(jié)僵直、皮膚萎縮及斑點(diǎn)色素沉著等病癥。這些癥狀和早老癥的一些臨床癥狀很相似，所以也歸為早老癥的一種類型，但是MAD患者的壽命要比HGPS患者長。

研究發(fā)現(xiàn)，有兩個基因的突變與MAD相關(guān)，第一個基因就是LMNA，即A型MAD（MADA），第二個基因是ZMPSTE24，即B型MAD（MADB）。A型MAD患者和B型MAD患者的不同主要表現(xiàn)在脂肪營養(yǎng)不良的范圍和程度不一樣。A型MAD患者主要是四肢的皮下脂肪偏少，頸部和軀干的皮下脂肪相對正常或者有輕微的過量。B型MAD患者則表現(xiàn)出大范圍的皮下脂肪偏少，例如面部、軀干、四肢。

A型MAD患者的LMNA基因發(fā)生R527H純合突變，而B型MAD患者則是ZMPSTE24基因發(fā)生了突變。B型MAD患者基因突變有兩個位點(diǎn)，第一個位點(diǎn)是第8個外顯子上的1018位點(diǎn)發(fā)生核苷酸轉(zhuǎn)換（T→C），導(dǎo)致T340A的突變；第二個突變位點(diǎn)是9號外顯子在1085位點(diǎn)處插入一個堿基T，導(dǎo)致該基因發(fā)生移碼突變，在此處產(chǎn)生終止密碼子，產(chǎn)生截短的突變蛋白。由于前LMNA是ZMPSTE24的特異性底物，ZMPSTE24突變之后，無法行使其正常的生理功能，造成法尼基化的LMNA堆積在細(xì)胞核的邊緣，使核的穩(wěn)定性受損，引起細(xì)胞核畸形和基因表達(dá)的改變，這也可能是MAD和HGPS患者具有部分相同表型的原因。

（三）限制性皮病（Restrictive Dermopathy，RD）

限制性皮病是一種致死性的人類遺傳病，為常染色體隱性遺傳性疾病。由Witt在1986年首次報(bào)道。其特征表現(xiàn)為皮膚繃緊、變薄，易于潰破，步態(tài)不穩(wěn)和關(guān)節(jié)攣縮。RD在胎兒時期就出現(xiàn)異常，如羊水過多，胎兒活動減少，羊膜早破、早產(chǎn)，臍帶過短，絨膜羊膜炎，胎兒發(fā)育遲緩等。出生后的表現(xiàn)有：頭面部骨縫寬，低位耳，小頜，小口呈O形，乳牙等。皮膚的變化有：硬緊、紅斑、糜爛、剝脫、瘢痕。骨骼異常：關(guān)節(jié)攣縮，足骨發(fā)育不全，骨化中心缺乏，長骨過度管化等。呼吸系統(tǒng)的變化有：胸前后徑增加，肺發(fā)育不全，呼吸功能不全等。

最初的研究表明RD的發(fā)病與LMNA基因11號外顯子突變產(chǎn)生的截短前LMNA有關(guān)，但是后來又在某些RD病例中發(fā)現(xiàn)LMNA基因是正常的，這表明RD還存在其他的致病機(jī)制，因此，研究人員又檢測了病例的Zmpste24基因，發(fā)現(xiàn)其9號外顯子發(fā)生了雜合性的單個堿基插入突變，產(chǎn)生截短的ZMPSTE24蛋白，使之無法正確剪切、加工前LMNA，導(dǎo)致前LMNA在細(xì)胞核內(nèi)的聚集。

二、DNA損傷修復(fù)缺陷相關(guān)的遺傳病

DNA損傷修復(fù)是生物為保持基因組穩(wěn)定性，維持遺傳性狀的重要保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷有烷基化、交聯(lián)、斷裂等多種形式，根據(jù)DNA損傷的類型不同，DNA損傷修復(fù)機(jī)制主要可以分為堿基切除修復(fù)（Base excision repair，BER）、核苷酸切除修復(fù)（Nucleotide excision repair，NER）、錯配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）、雙鏈斷裂修復(fù)（Double-strand break repair，DSBR）等。其中，與衰老關(guān)系比較緊密的是DSBR途徑和NER途徑。

DSBR途徑主要有2條，即DNA雙鏈斷裂同源重組（Homologous recombination，HR）修復(fù)和非同源末端連接（Non-homologous end-joining，NHEJ）修復(fù)。當(dāng)哺乳動物細(xì)胞中出現(xiàn)雙鏈斷裂（DSBs）的時候，DNA損傷感應(yīng)蛋白ATM首先發(fā)生自磷酸化而活化，然后被三聚體復(fù)合MRN（Mre11-Rad50-Nbs1）招募到DSBs位點(diǎn)，進(jìn)而靶向其下游底物，進(jìn)行損傷修復(fù)。

NER可分為全基因組NER（Global genome repair NER，GG-NER）和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)NER（Transcriptioncoupled NER，TC-NER）。GG-NER的主要作用是在全基因組范圍內(nèi)防止DNA突變，修復(fù)速度較慢。當(dāng)DNA雙鏈結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較大變化，XPC與hRAD23b、CETN2共同作用，直接識別DNA損傷；當(dāng)DNA損傷對自身結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性影響較小，DDB2與DDB1結(jié)合到損傷位點(diǎn)，形成一個可以被XPC識別的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而招募hRAD23b和CETN2，以及其他多種蛋白組成復(fù)合體進(jìn)行DNA損傷修復(fù)。TC-NER修復(fù)途徑可修復(fù)各種阻礙RNA聚合酶延伸的DNA模板鏈損傷，修復(fù)速度相對較快。DNA在轉(zhuǎn)錄過程中，當(dāng)RNA聚合酶被DNA損傷阻礙不能移動時，CSB和TFIIH組成復(fù)合體，進(jìn)而招募其他多種蛋白組成復(fù)合體進(jìn)行DNA修復(fù)。

（一）沃納綜合征（Werner Syndrome，WS）

WS由Werner在1904年首先報(bào)道。特點(diǎn)是較早表現(xiàn)出衰老特征和對癌癥的易感性，多在兒童后期或青年期就發(fā)生衰老，其發(fā)病時間比HGPS稍遲，因此也叫做“成年性早老癥”。大約有75%的WS病例發(fā)生在日本。

WS具有家族性，以常染色體隱性遺傳為主，皮膚呈現(xiàn)出老人的特征。皮膚的結(jié)締組織、脂肪組織及肌肉萎縮，皮膚光滑、發(fā)亮，緊貼于皮下組織，面部和四肢的遠(yuǎn)端為最明顯。鼻子變尖、變細(xì)，形成鉤狀鼻。口腔四周皮膚形成放射狀皺紋，眼部結(jié)締組織萎縮形成眼球假突出，耳部皮膚萎縮，耳部尖小。上述改變使患者面部表現(xiàn)出所謂“鳥樣外貌”。足底及骨突出部位，如踝、跟、趾等部位皮膚角質(zhì)化過度，并形成潰瘍，潰瘍經(jīng)久不愈，并逐漸擴(kuò)大，深度可達(dá)骨和關(guān)節(jié)面。四肢皮膚有局限性色素沉著或色素減退現(xiàn)象，有時全身彌漫性色素增加或有雀斑樣皮疹。

WS的患者十歲前大多發(fā)育正常，但是不會像正常兒童一樣在十幾歲初期迅速生長。通常在20歲左右出現(xiàn)頭發(fā)脫落或者變灰，聲音嘶啞，以及類似硬皮病的膚質(zhì)改變，繼而在30多歲表現(xiàn)出雙側(cè)白內(nèi)障、2型糖尿病、性腺功能減退、皮膚潰瘍和骨質(zhì)疏松。死亡通常發(fā)生在40歲左右，最常見的死因是心肌梗死和癌癥。

WS是由于位于8號染色體上的WRN基因突變引起的。WRN基因編碼的WRN蛋白是DNA解旋酶RecQ家族的成員，它參與細(xì)胞的增殖、永生化和腫瘤的發(fā)生。RecQ解旋酶家族的主要功能是參與DNA的重組、復(fù)制和DNA雙鏈斷裂修復(fù)。在DNA復(fù)制階段，WRN可以通過聚攏DNA鏈，重新啟動停滯的復(fù)制叉，WRN的缺失將會降低復(fù)制叉延伸的速度，進(jìn)一步導(dǎo)致復(fù)制叉的崩解以及整個染色體組的不穩(wěn)定。

WRN在維持端粒的結(jié)構(gòu)和功能、參與端粒的復(fù)制等方面起著重要作用，眾所周知，端粒在細(xì)胞的壽命維持方面起重要作用。WRN與端粒重復(fù)序列結(jié)合因子TRF1（Telomere repeat binding factor）、TRF2等與端粒長度維持相關(guān)的蛋白相互作用，以維持端粒的功能。端粒單鏈DNA結(jié)合蛋白POT1可與WRN共同維護(hù)端粒末端的DNA結(jié)構(gòu)，保護(hù)端粒展開時的3'末端。利用干細(xì)胞模型和人體樣本，研究了WS加速衰老的機(jī)制。WRN蛋白能與異染色質(zhì)蛋白SUV39H1、HP1α、LAP2β相互作用。把失活催化亞基的SUV39H1敲入到野生型間充質(zhì)干細(xì)胞中也能加速細(xì)胞衰老。說明異染色質(zhì)的變化是WRN致衰老的驅(qū)動力之一。

除此之外，與WRN蛋白同屬解旋酶RecQ家族的BLM蛋白和RECQ4蛋白的突變也會導(dǎo)致具有一定衰老表型的疾病，分別是Bloom綜合征（BS）和Rothmund-Thomoson綜合征（RTS）。BS患者最大的特點(diǎn)是在幼年就出現(xiàn)老年人才有的癌癥。RTS患者的特點(diǎn)是從嬰兒時期就出現(xiàn)皮膚異色病皮疹，身材矮小，骨骼異常，青少年白內(nèi)障，在細(xì)胞水平的表現(xiàn)和早衰癥一樣，存在基因組的不穩(wěn)定性。

（二）著色性干皮病（Xeroderma Pigmentosum，XP）

XP是一種常染色體隱性遺傳病，在各種族人群中均有報(bào)道，常見于患者的祖父母、父母有近親婚配史或同一家族中有數(shù)人患病。在日本人中的發(fā)病率大約是其他國家人群的六倍。

XP的主要臨床特征是皮膚對日光過度敏感，暴露部位的皮膚易發(fā)生色素沉著、萎縮、角質(zhì)化過度和癌變等衰老的表型。此外，約有40%的患者伴發(fā)眼部病變，可累及眼瞼、結(jié)膜和角膜，不同程度地影響視力，甚至失明。約15%的患者有神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為深反射缺失，進(jìn)行性的感覺神經(jīng)性耳聾，以及身體和智力發(fā)育遲滯等。只有不到40%的XP患者可以存活20年以上，但是有些病癥較輕的患者可以存活到40多歲。

研究均表明，XP患者的核苷酸切除修復(fù)機(jī)制有缺陷，不能有效清除紫外線所致的環(huán)丁烷嘧啶二聚體，導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)障礙，最終誘發(fā)皮膚癌變。神經(jīng)癥狀的XP患者主要是與XPA、XPG和XPD的基因突變有關(guān)，這些基因的突變會導(dǎo)致正常生長的神經(jīng)元退化，進(jìn)而導(dǎo)致外周神經(jīng)病變，最終會產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)和精神發(fā)育遲滯。XPA基因突變會導(dǎo)致最嚴(yán)重的一種XP：De Sanctis-Cacchione綜合征（XPDSC）。除此之外，DDB2、ERCC4、ERCC5和POLH等基因的突變也會導(dǎo)致XP的發(fā)生。

將XPC患者的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞分別培養(yǎng)，并在體外研制出人造皮膚，然后導(dǎo)入正常的XPC基因，使之正常表達(dá)，XPC患者細(xì)胞的分化遲滯、基底細(xì)胞層增生活躍、真皮層內(nèi)陷等皮膚異常表型得到了很好的修復(fù)。

還有一種和XP表型類似的疾病叫做毛發(fā)低硫營養(yǎng)不良（Trichothiodystrophy，TTD），它由XPB或者XPD基因（編碼DNA解旋酶亞基TFIIH，與NER相關(guān)）突變產(chǎn)生。主要的癥狀是頭發(fā)枯焦，細(xì)胞內(nèi)硫缺乏，智力低下，發(fā)育遲緩，大約一半的患者有光敏性。與XP不同的是，TTD患者罹患皮膚癌的可能性相對較低。

（三）Cockayne綜合征（Cockayne Syndrome，CS）

CS是由Cockayne在1936年首次報(bào)道的一種常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率極低。其特征是患者頭部和體型偏小，眼眶凹陷，表現(xiàn)出早老的外貌。

CS的發(fā)病和參與核苷酸切除修復(fù)機(jī)制的CSA基因（也叫做ERCC8）和CSB基因（也叫做ERCC6）的突變有關(guān)，大約有62%的CS患者是CSB基因發(fā)生突變。這兩個基因編碼的蛋白參與TC-NER，不參與GG-NER。

CS的臨床表現(xiàn)為：出生時多為正常，嬰兒期或兒童早期發(fā)病，病情逐漸發(fā)展。由于嚴(yán)重生長障礙和脂肪丟失，身高體重逐漸落后于同齡人，身材消瘦，矮小，面容表現(xiàn)為深眼窩，小眼球，尖鼻，尖下頜，即“鳥樣臉”。大耳廓，齲齒，易曬傷，面部色素，膝關(guān)節(jié)攣縮，呈“騎馬樣”姿態(tài)。

半數(shù)的CS患兒會發(fā)生神經(jīng)性耳聾，眼部病變多樣化，且呈進(jìn)行性發(fā)展，最具有特征性的變化是色素性視網(wǎng)膜萎縮，可繼發(fā)白內(nèi)障，視神經(jīng)萎縮，最終喪失視力；淚腺、唾液腺、汗腺分泌不足，出現(xiàn)角膜炎，角膜潰瘍，齲齒，少汗，皮膚干燥；頭發(fā)稀疏，細(xì)軟，呈早老性禿頭。CS最明顯的特征是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：智力遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，大腦皮質(zhì)以及神經(jīng)元丟失。大多數(shù)患者于兒童末期死亡，平均死亡年齡12歲左右。

根據(jù)CS的發(fā)病時間和發(fā)病嚴(yán)重程度，可以將其大致分為三種類型，分別為Ⅰ型CS、Ⅱ型CS、Ⅲ型CS。

Ⅰ型CS：

是典型的CS，在胎兒和出生早期無特殊病變，在出生兩年后開始出現(xiàn)異常，視力、聽力、中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)逐漸出現(xiàn)病變，患者最終會在10～20歲之間去世。

Ⅱ型CS：

患者在出生后的神經(jīng)癥狀比較輕，通常死于七歲，也叫做Cerebro-oculo-facio-skeletal（COFS）綜合征，這種綜合征通常患有著色性干皮病。

Ⅲ型CS：

患者的發(fā)病相對較晚，發(fā)病概率和發(fā)病程度比Ⅰ型CS、Ⅱ型CS都要低。

三、衰老相關(guān)的遺傳病治療

以上具有衰老表型的人類遺傳病，基本上都可以歸結(jié)為積累的DNA損傷對機(jī)體造成不可逆轉(zhuǎn)的破壞。目前臨床上的醫(yī)療手段都無法從根本上治療這些疾病，大多采取的是對癥治療，改善患者的生活質(zhì)量。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些藥物可以治療HGPS。白藜蘆醇通過激活SIRT1依賴的信號通路，可以恢復(fù)LMNA突變小鼠干細(xì)胞的功能，減輕了早老癥的癥狀。mTOR抑制劑雷帕霉素可以在一定程度上緩解HGPS細(xì)胞的衰老表型。法尼基化抑制劑（farnesyltransferase inhibitor）Lonafarnib可以增加HGPS患者的體重，提高聽力，改善骨質(zhì)和心血管系統(tǒng)功能。

隨著基因療法的興起，特別是最近幾年不斷完善的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，為這些遺傳疾病的治療帶來了曙光。CRISPR/Cas9系統(tǒng)由具有靶向性的單鏈sgRNA和具有核酸內(nèi)切酶活性的Cas9蛋白構(gòu)成。基于此，在理論上可以實(shí)現(xiàn)對基因組任意位點(diǎn)的序列進(jìn)行編輯，從而根治各種遺傳疾病。目前這種方法已在動物模型上取得成功，相信在不久的將來，CRISPR/Cas9技術(shù)可以成功運(yùn)用于治療包括早老癥在內(nèi)的各種遺傳疾病。

（趙　煒　劉新光）