第五節(jié)　PI3K抑制劑

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）途徑參與多種細(xì)胞因子（如IL-2、IL-7、IL-15等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在維持造血細(xì)胞生存、促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮重要作用。

在哺乳類細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共三型PI3K，其中Ⅰ型是最常見也是最重要的一種。Ⅰ型PI3K可與活化的Ras結(jié)合。根據(jù)PI3K有無調(diào)節(jié)亞基又可分為A、B兩種亞型。ⅠA亞型是由調(diào)節(jié)亞單位和催化亞單位組成的異源二聚體，ⅠB亞型則為單鏈。ⅠA亞型的調(diào)節(jié)亞單位主要有p85α、p85β、p85γ，催化亞單位成為p110，分為α、β、δ三種。Ⅱ型PI3K只有一條鏈p110γ。PI3K參與T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化過程。以T細(xì)胞為例，TCR活化后，Rac可與p85的Rho-GAP結(jié)構(gòu)結(jié)合，Lck和Fyn可通過其SH3結(jié)構(gòu)域與p85的富含脯氨酸的區(qū)域結(jié)合，一旦p85/p110募集到近膜區(qū)，Ras可通過p110的Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域與之結(jié)合。此外，PI3K還參與共刺激信號(hào)的傳遞。CD28與其配體B7結(jié)合后，導(dǎo)致Y173MNM基序中的酪氨酸磷酸化，該基序與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85的SH2區(qū)結(jié)合，活化其催化亞基p110，p110催化生成PIP3，進(jìn)而募集并激活A(yù)kt。Akt可顯著促進(jìn)T細(xì)胞的活化與增殖，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，抑制Fas介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。

在ⅠA型PI3K中，p110α和β分布廣泛，表達(dá)于多種細(xì)胞中，而p110δ主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞中。p110δ對(duì)于T細(xì)胞的充分活化至關(guān)重要，p110δ發(fā)生突變后，T細(xì)胞的活化程度明顯降低。因此p110δ的特異性抑制劑可能具有免疫抑制功能。

IC87114是一種高度特異性p110δ抑制劑，對(duì)于p110δ的IC50為0.13～0.5μM，而對(duì)于p110α、β和γ的IC50分別為p110δ的200、150和60倍（圖1-14A）。IC87114可抑制T細(xì)胞活化，抑制IL-2、IL-4、IL-17、IL-5、IL-13、IFN-γ、TNF-α的分泌，抑制抗體生成及B-1B細(xì)胞及邊緣區(qū)B細(xì)胞的功能，抑制TLR-4和TLR-9介導(dǎo)的B細(xì)胞活化及免疫球蛋白亞型轉(zhuǎn)換。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IC87114對(duì)哮喘及小鼠接觸性皮炎具有治療作用。據(jù)Toyama S等報(bào)道，另一種p110δ抑制劑ZSTK47可抑制DC細(xì)胞的成熟，緩解小鼠CIA的癥狀（圖1-14B）。

圖1-14　PI3K抑制劑

A.IC87114；12594293；B.ZSTK474