第一節 生物因素與社會環境之間的交互作用
目前抑郁癥的生物因素與社會環境交互作用理論研究主要包括三方面：一是基因與環境的交互作用理論；二是神經內分泌系統和環境交互作用理論；三是炎性反應與環境交互作用理論。
一、基因與社會環境的交互作用
2003年Capsi等首次報道5-羥色胺轉運體啟動子區域多態（serotonintransporter-linked promoter region，5-HTTLPR）基因型與環境因素對成人抑郁癥交互作用以來，抑郁癥的基因-環境交互作用研究取得相當多的進展。研究發現，5-HTTLPR短等位基因攜帶者遭遇到童年創傷的環境因素后更容易罹患抑郁癥。除此以外還相繼發現，較低的皮質氨絡酸功能有可能是抑郁癥中的一種亞型的表現，代表了遺傳易感性；攜有腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因的Met多態性；多巴胺Ⅱ型受體基因修飾作用等。研究的環境主要包括童年創傷和負性生活事件。現今認為抑郁癥是由多基因及一系列外界負性事件交互作用的結果。
近期人們開始運用表觀遺傳學，從基因與環境的交互作用方面探索早期經歷對個體的長期影響。表觀遺傳學是在DNA序列不變化，但基因表達上卻發生了可遺傳的變化，如DNA甲基化和染色質層次上的變化。甲基化是基因組DNA的一種主要表觀遺傳修飾形式，是調節基因組功能的重要手段。DNA甲基化與基因沉默相關聯，而去甲基化與基因表達活性增加相關聯。研究表明，HPA軸在個體應激反應中起重要作用，而早期環境會通過表觀遺傳修飾對個體的HPA軸產生影響，調控HPA軸系統重要基因的表達。研究還發現，組蛋白乙酰化參與調節HPA軸中重要基因的表達，表現在一些后期的環境因素可以逆轉早期經歷對個體應激的影響作用，如藥物和食物等。向出生早期獲得較少關愛的大鼠中樞內注射組蛋白脫乙酰酶抑制劑曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）發現其應激反應下降。研究發現TSA抑制了組蛋白脫乙酰酶活力，從而促進這些大鼠海馬中GR基因的轉錄，使GR基因表達增加，GR基因的高甲基化狀態被逆轉。組蛋白乙酰化使染色體結構變松散，又有利于GR基因啟動子發生去甲基化，使GR基因表達增加。可見DNA甲基化與組蛋白乙酰化兩者可相互作用，共同調節HPA軸中重要基因的表達。
表觀遺傳與DNA的改變是不同的，許多表觀遺傳的改變是可逆的，這提示我們可以通過改變個體的后期環境來逆轉早期經歷對個體成年后行為的影響，為相關疾病的治療和不良行為的改正提供了新的思路。也許隨著人類表觀基因組計劃的實施完成，在早期經歷影響個體成年后行為方面的研究可能出現一個質的跨越。
二、神經內分泌與環境的交互作用
童年期的負性生活事件可能導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能障礙，參與了抑郁的發生。HPA軸功能增強，刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH），激活5-TH神經遞質的興奮性，增加下丘腦腎上腺皮質釋放因子（CRF）的釋放等神經內分泌的改變對抑郁癥的發病產生長期的影響。實驗證明對豚鼠和靈長類動物母愛剝奪都存在內分泌系統被激活和消極行為反應。靈長類動物幼體對于依戀分離的直接反應就是喊叫，隨后出現積極行為減少，消極反應增多；而豚鼠則以蜷縮姿勢，持久緊閉雙眼以及全身立毛等抑郁行為應對母嬰分離的應激事件。研究發現大鼠試驗幼年的創傷經歷能改變HPA軸的反應性，這種改變可能是在表觀遺傳學的水平發生的，在幼年時母親照料剝奪試驗中，成年大鼠海馬區的糖皮質激素受體發生表觀遺傳學的改變；該表觀遺傳學改變的過程甚至在宮內即可發生，并且該作用可以持續很長時間。在人類中，母子關系親密，與母親建立安全依戀關系的嬰幼兒應激引起的HPA軸活動能得到有效緩沖，應激引起的皮質醇分泌相對減少，HPA軸應激反應性較低；而被母親冷淡疏忽關心不夠的嬰幼兒，在應激時皮質醇分泌較多，HPA軸應激反應性較高。如果嬰兒在生長發育的關鍵期得不到母愛，保育人員能為他提供細致周到的關懷，這些嬰兒的HPA軸在應激時仍能得到有效緩沖。早期環境會通過表觀遺傳修飾對個體的HPA軸產生影響，調控HPA軸系統重要基因的表達。個體所經歷的心理應激可以導致大腦的神經遞質活性甚至其解剖結構發生改變，生命早期負性事件都會對大腦的結構和功能產生持續的影響。
有實驗表明，長期或強烈身心應激（父母離異、喪偶、離異、喪失重要親人、失業、意外等）嚴重影響著人類的身心健康，使機體出現抑郁癥、學習和記憶障礙、應激性精神紊亂、癡呆、正常衰老過程加速，免疫力低下等多系統疾患，而這些疾患的嚴重程度無一不是與下丘腦-垂體-腎上腺軸持續亢進，血中糖皮質激素水平升高密切相關。下丘腦-垂體-腎上腺軸應激反應的高位調節中樞是海馬。海馬是邊緣系統重要組成部分，參與了情緒、學習和記憶、行為、免疫等的調節，它的損傷在各種應激所致疾患中起到關鍵作用。海馬對下丘腦-垂體-腎上腺軸調節是通過其高密度皮質類固醇激素受體完成的。腦內皮質類固醇激素受體可分為鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體。應激狀態鹽皮質激素受體／糖皮質激素受體平衡失調使神經元處于易損狀態，研究表明重癥抑郁病人左右側海馬較之正常人顯著減小，且減小程度與抑郁持續時間呈正相關，這可能與高濃度皮質酮誘導單胺能神經元糖皮質激素受體下調，腦海馬神經元減少有關，因為糖皮質激素有神經元毒性。研究證實，抑郁癥病人普遍出現邊緣系統-下丘腦-垂體-腎上腺軸及5-羥色胺受體系統的功能紊亂，抑郁癥病人的確存在腦脊液或血漿中CRH水平升高。相關研究表明下丘腦-垂體-性腺軸活性下降，可能與HPA軸高水平促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和皮質醇抑制性激素釋放激素分泌有關。而下丘腦-垂體-甲狀腺軸促甲狀腺激素（TSH）對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的反應遲鈍是重度抑郁癥的生物學標志。
三、炎性反應與環境交互作用
近年來炎癥反應在抑郁癥發病機制中作用越來越受到研究者的關注。抑郁的社會信號轉導理論假說（social signal transduction theory of depression）提出社會性危險的經歷和免疫系統成分的上調參與了炎癥反應，此反應的關鍵中間介質是促炎性反應因子，該物質引發進一步的變化，包括引發抑郁癥狀如悲傷的情緒，快感缺乏，疲勞，精神運動性遲滯和社會交往退縮。研究人員以小鼠為研究對象設計了如下實驗：他們讓若干只小鼠分別與一只體型巨大，兇狠的同類小鼠關在同一個籠子里，并且發生身體接觸，每天大約10分鐘的接觸時間，持續10天后，他們發現其中一部分小鼠明顯產生抑郁的癥狀：不想進食，對糖水無欲望，甚至無做愛的欲望。之后，研究者們神奇地發現這些產生抑郁癥狀的個體血清中IL-6（一類炎癥反應因子）的濃度明顯高于正常的個體。這項研究的主要貢獻者，Georgia Hodes博士認為正是這些炎癥反應促成了小鼠抑郁的癥狀。在遇到急性生理威脅或傷害時，個體高度保守的生物應答反應對于生存來講至關重要。然而，此反應也能被當今社會社交性、象征性或想象中的威脅激發，導致增強的促炎性反應的表達，這可能是促使抑郁發作和復發的關鍵現象。
在臨床上發現患有慢性炎癥性疾病的病人易患抑郁、而抑郁病人易患多種軀體疾病的現象，研究也顯示促炎因子不僅能夠影響精神狀態并且可以誘發疾病，但在人體中到底是哪些蛋白在其中起著關鍵作用呢？研究人員發現抑郁癥病人體內的白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）水平明顯高于對照組，而IL-Iβ、IL-2、IL-4、IL-8或IL-10以及干擾素-γ水平未見顯著差別。因為IL-6促進分泌球蛋白的B淋巴細胞分化與增殖。而TNF促進促炎因子和前列腺素的釋放。在腦部這些物質抑制海馬回神經新生、激活下丘腦-垂體-腎上腺軸進而促進皮質激素產生、間接增加N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate）受體激動劑的生成，促進細胞凋亡。這些蛋白造成大腦彈性降低并導致過度的抑制反應，這些也正是抑郁癥的特點，而且這種作用還導致海馬回神經細胞進一步減少。這些細胞因子加重外周器官的炎癥反應，如糖尿病和冠心病等。抑郁癥的炎癥假說不僅為我們理解抑郁癥的軀體癥狀和精神癥狀之間的鴻溝架起了橋梁，也為提高臨床一線抗抑郁藥的療效與抗抑郁藥的研發提供了新的思路和分子靶點。
生命早期應激增加了終生患抑郁癥及其他疾病的風險。發生在子宮內和兒童早期的事件會提高個體抑郁癥、糖尿病、心血管疾病、骨質疏松癥和代謝綜合征等疾病的終身患病率。而且，一些早期應激（低的社會經濟地位、物質依賴、被忽略）預示著后來身體中高強度的炎癥反應，即便后來環境狀態改善了，這種反應依然持續存在。因此，一種可能性是生命早期應激增加了終身患抑郁癥和抑郁相關疾病的風險，部分是通過增加個體對應激的敏感性，反過來刺激促炎性細胞因子表型的增加。一些相互關聯的機制可能參與了此過程。包括神經生物學因素，例如大腦邊緣系統和皮質的結構與功能重構；生理過程，例如放大或延長的交感神經系統SNS或HPA軸反應性；免疫系統的活性，DNA甲基化以及組蛋白修飾。一些社會和認知因素也參與其中，例如，早期生活應激能導致人際關系緊張，較差的社會心理應對策略，負性自動化思維風格，適應不良的信念和負性的社會期待將會持續到成人期，更增加了患抑郁癥的風險。一些生活方式和環境因素將生命早期應激和終生抑郁癥的風險聯系起來。這些通路中有些是被炎性反應調控的，而有些則不是。正如有些學者總結的那樣，生命早期應激往往與久坐習慣，不良的飲食，異常的睡眠規律和很少體檢，環境應激事件例如嘈雜的環境，過度擁擠，高失業率，犯罪，化學品的暴露和污染有關聯。所有這些因素都會影響生理反應程序和神經內分泌系統，這兩者都會調控炎癥反應。