老年人的合理用藥問題是老年醫(yī)學面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，也是現(xiàn)代老年醫(yī)學重點關注的工作命題。由于老年人自身身體功能的改變及用藥復雜性，其合理用藥不僅與藥品本身的作用特性（如藥理作用、藥代動力學特征、適應證、禁忌證和用法用量等）息息相關，更涉及多重用藥、共病管理等方面，甚至還應考慮經濟、倫理等社會因素。因此，要實現(xiàn)老年人的合理用藥，需建立在多學科協(xié)作的基礎上，不僅需要各臨床專科人員的專業(yè)協(xié)同，而且需要護理、藥學、營養(yǎng)及心理等學科人員的共同參與，合理運用老年用藥評價工具，充分考慮和評估用藥的風險與受益，制訂個體化的用藥方案，并在此基礎上建立相應的用藥數(shù)據庫，完善ADR報告、病歷與處方分析評價及特殊人群血藥濃度監(jiān)測等制度規(guī)范，為老年人合理用藥提供更多的理論指導和依據。

臨床上，老年患者往往由于多病共存、多科就診而需要多藥聯(lián)用，從而導致ADR增加、患者依從性下降及衛(wèi)生資源消耗增多等。

據統(tǒng)計，老年人ADR發(fā)生率較高。60歲以下成年人ADR發(fā)生率為3%～12%，而60～69歲組為15.4%，70～79歲組為21.3%，≥80歲組則為25%。ADR發(fā)生率隨年齡的增長而增高，但年齡本身并不是一個獨立的危險因素，其風險來自與年齡相關因素，包括增齡性改變、各種疾病。一般而言，若同時使用2種藥物，其潛在的DDI發(fā)生率為6%；而若同時使用5種藥物，其潛在的DDI發(fā)生率為50%；若同時使用8種藥物，其潛在的DDI發(fā)生率可增至100%。雖然并非所有藥物的相互作用都能導致ADR，但這種潛在的風險無疑是顯著增加的。老年患者一旦發(fā)生ADR，可能導致以下幾種后果：①生活質量下降；②醫(yī)療需求增加，其中發(fā)生ADR的老年人30%需要就醫(yī)，門診、急診和住院率分別占1.5%、1%～4%、5%～30%；③死亡率上升，藥源性死亡已成為人類第四大死因，其中老年人占51%（為主要受害者）。其他可能的后果還包括易誤診漏診、致殘、醫(yī)療費用增加等。因此，降低ADR的發(fā)生率已經成為老年人藥物治療的三大目標之一，亟須根據相關指南、用藥原則及不同的老年患者個體化選擇用藥，加強對老年人的規(guī)范用藥管理，提高老年人合理用藥水平。

1998年，Couteur等提出老年人用藥四大原則，即五種藥物原則、半量原則（甚至考慮少量原則）、暫停原則、試驗用藥原則。2003年，蹇在金教授在此基礎上，針對老年人容易發(fā)生ADR的特點及根據臨床用藥環(huán)節(jié)，提出了老年人用藥六大原則，以提高老年人用藥安全性。

藥物的使用著重于安全性和有效性，但臨床上往往只重視療效而忽略其可能造成的損害。由于老年人ADR發(fā)生率高、病死率高和危害性大，所以如能在用藥時評估其受益/風險，便能減少ADR的發(fā)生。權衡藥物利弊是藥物治療中的關鍵決策。建議在給老年人用藥時，必須權衡利弊，遵循受益原則，以確保所使用的藥物對患者有益。

在給老年患者診治時，首先要抓住主要矛盾，避免不良反應。用藥前必須了解患者病史及現(xiàn)用藥情況，要仔細分析癥狀，明確藥物使用適應證，選擇有針對性的藥物，不要盲目對癥治療。

若有用藥適應證但用藥的受益/風險比值＜1，則不應給予藥物治療。如對于無危險因素的非瓣膜性心房顫動成年患者，實施抗凝治療并發(fā)出血的風險為每年1.3%，而不抗凝治療每年發(fā)生腦卒中的風險為0.6%，因此受益/風險比值＜1，不需抗凝治療。

如老年人發(fā)生革蘭陰性細菌感染時，應選用第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類抗生素，避免使用氨基糖苷類抗生素。

老年人一般患有累及多系統(tǒng)或多器官的幾種疾病，患病時間長，用藥種類多。老年人用藥數(shù)目愈多，ADR的發(fā)生率愈高。同時使用5種以下藥物ADR發(fā)生率為4%，而同時使用6～10種、11～15種及16～20種藥物，ADR的發(fā)生率分別為10%、25%及54%。為了控制老年人ADR的發(fā)生，根據其用藥數(shù)目與ADR發(fā)生率的關系，提出五種藥物應用原則，即同時用藥一般不能超過5種，目的是避免過多的藥物合用。當用藥超過5種時，應考慮是否所有藥物都是必需的，還有患者依從性和ADR等問題。

目前，許多老年疾病無相應的藥物治療或藥物治療無效，甚至藥物所致的ADR對老年人的危害大于疾病本身，故此類疾病應避免藥物治療。

凡是療效不確切、耐受性差、無法按醫(yī)囑服用的藥物等，都可考慮停止使用，以減少用藥種類。若病情危重，可根據需要適當放寬，但當病情穩(wěn)定后，仍要遵守五種藥物原則。同時，避免使用老年人禁忌的藥物，不可濫用滋補藥及抗衰老藥，中藥和西藥不隨意合用，注意飲食對藥物療效的影響，使用新藥要慎重，選擇藥物前應仔細詢問用藥史。

如應用β受體阻滯劑或CCB治療高血壓和心絞痛，應用α受體阻滯劑治療高血壓和前列腺增生，最大限度地減少用藥種類。

盡管新藥層出不窮，但非藥物治療仍然是許多老年疾病有效的基礎治療。如早期糖尿病患者可采用飲食療法，輕度高血壓患者通過限鈉、運動、減肥等進行治療，老年人便秘宜多吃粗纖維食物和加強腹肌鍛煉等。這樣，病情也可能得到控制而無需藥物治療。即使疾病中晚期患者也要進行非藥物療法，在此基礎上，藥物才能發(fā)揮預期療效，否則，單純的藥物治療效果不佳。

臨床上，老年人藥物劑量可根據不同情況分成以下三種：①大于成年人劑量：如松果體素，40～50歲患者的劑量為1.0～3.0mg/d，51～65歲患者為3.0～4.5mg/d，＞65歲患者為4.5～6.0mg/d。②同成年人劑量：如微量元素、消化酶類、微生態(tài)制劑、維生素等。③小于成年人劑量，大部分藥物屬于此種情況。

老年人因肝腎功能減退、白蛋白減少及脂肪組織增加等，若使用成年人的劑量，可使體內藥物濃度達到較高水平，容易發(fā)生ADR。

A型ADR呈劑量依賴性，具有可預測性。只要從小劑量開始，密切觀察，緩慢增量，多數(shù)ADR是可以避免的。因此，老年人用藥要采用小劑量原則。ADR預測因素包括：＞4種處方藥，住院時間＞14d，＞4種活動性疾病，相對特殊的老年病收入普通病房，有飲酒史，MMSE得分低（癡呆、譫妄），住院期間用藥方案中加入2～4種新藥。

老年人是健康狀況及器官功能極不均一的一個群體，由于其個體間衰老、病理損害程度不同，平時用藥多少不一，導致藥物效應的個體差異特別突出，尤其是高齡老年人。同年齡的老年人用同一劑量，有的有效，有的無效，有的甚至會中毒。因此，老年人對藥物的有效劑量或中毒劑量可相差數(shù)倍甚至十幾倍。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)可循的與老年人年齡相關的用藥規(guī)律，為了穩(wěn)妥起見，對老年人用藥只能采取小劑量原則。

小劑量治療能減少ADR的發(fā)生，是老年人藥物治療的重要策略。

對于60～70歲的老年人，如健康狀況良好（接近于成年人），可用成年人劑量或酌情減量；如健康狀況較差，則必須減量使用。對于70歲及以上的老年人，無論健康狀況如何，都必須減量使用；亦可按成年人劑量進行推算，50歲以后每增長1歲，藥物用量應減少1%。此外，《中國藥典》也規(guī)定，60歲以上老年人用藥劑量為成年人的3/4，有些藥物則為成年人劑量的1/2。

對低體重的老年人，用藥必須減量。

TCAs、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗帕金森病藥、NSAIDs、抗心律失常藥、地高辛、華法林、茶堿及氨基糖苷類抗生素等藥物的治療指數(shù)較小，屬于ADR的高危藥物，對老年人必須減量使用，并且最好進行血藥濃度監(jiān)測，及時調整給藥劑量，以達到劑量個體化。而老年人在使用青霉素、頭孢菌素等治療指數(shù)大的藥物時，一般不需要減量，但要注意監(jiān)測腎功能；也可適當減少劑量或使用成年人劑量的下限。當Ccr＜20ml/min時，大劑量青霉素（＞1000萬U/d）可引起中樞神經系統(tǒng)損害（青霉素腦病），而較小劑量就能達到治療目的，因此無需使用大劑量。

在給低蛋白血癥的老年人使用蛋白結合率高的藥物（華法林、地西泮、地高辛或吲哚美辛等）時，必須減少劑量。這是由于這些藥物結合型減少，游離型增多，容易發(fā)生ADR。

大多數(shù)藥物經肝臟代謝和腎臟排泄，因此有肝腎功能障礙的老年人用藥劑量應減少。對于經腎臟排泄的藥物，如地高辛、慶大霉素等，應根據患者Ccr來計算。非緊急情況下，老年人服用地高辛0.125mg/d或隔天服用。但是，老年人服用地高辛的個體差異大，且地高辛主要經腎排泄，故而檢測Ccr以確定維持劑量更為合理。如：Ccr＞50ml/min，服用地高辛0.25mg/d；25ml/min＜Ccr≤50ml/min，服用地高辛0.1875mg/d；10ml/min＜Ccr≤25ml/min，服用地高辛 0.125mg/d；Ccr≤10ml/min，服用地高辛0.0625mg/d。

肝臟是藥物代謝的主要器官，但是受遺傳、營養(yǎng)、疾病和藥物的影響，目前尚無直接反映肝臟藥物代謝的指標，只能根據年齡、病史和肝臟情況來估計。

對于需要使用首次負荷量的藥物（如利多卡因、胺碘酮），為了確保藥物迅速起效，老年人首次可使用成年人劑量的下限，小劑量主要體現(xiàn)在維持劑量上。如成年人用利多卡因首次1～2mg/kg靜注，繼以2～4mg/min靜脈泵注射或滴注維持。成年人使用胺碘酮，開始每次0.2g，3次/d；一周后改為每次0.2g，2次/d；一周后再改為每次0.2g，1次/d；必要時也可改為每次0.2g，1次/d，每周用5d。而老年人使用胺碘酮開始每次0.2g，3次/d；一周后可直接改為每次0.2g，1次/d，每周用5d；有些老年人的維持量只需每日0.2g，每周2次。

大多數(shù)藥物不需要使用首次負荷量，小劑量主要體現(xiàn)在開始用藥階段，即開始用藥即從小劑量（成年人用量的1/5～1/4）開始，逐漸增量，以獲得最大療效和最小不良反應為準則，從而探索每一位老年人最佳的個體化劑量。如對老年收縮性心力衰竭患者使用ACEI時，在無禁忌證情況下，開始可用卡托普利3.125～6.250mg，2～3次/d；或依那普利1.25mg，1次/d；或培哚普利1mg，1次/d。若能耐受，可每隔3～7日倍增一次，直至達到目標劑量或最大耐受劑量后，維持使用。

擇時原則是根據時間生物學和時間藥理學的原理，選擇最合適的用藥時間進行治療，以達到提高療效和減少不良反應的目的。對同一個體，藥物相同，劑量相同，給藥時間不同，療效亦有所不同。尋找最佳給藥時間與探求最佳劑量同等重要。不同藥物，最佳給藥時間也不同，在敏感時間給藥，可適當減量，既能保證療效，又可降低ADR的發(fā)生。

夜間易發(fā)變異型心絞痛、腦血栓和哮喘急性發(fā)作，流感的咳嗽癥狀也往往在夜間加重；關節(jié)炎常在清晨出現(xiàn)關節(jié)僵硬（晨僵），而人的死亡高峰時間為4:00～7:00；心絞痛、AMI和腦出血的發(fā)病高峰在上午，骨關節(jié)病在下午。由此可見，在疾病發(fā)作前給予藥物，往往有利于控制疾病的發(fā)展或發(fā)作。

在白天，腸道功能相對亢進，用藥比夜間吸收快、血藥濃度高；在夜間，腎臟功能相對低下，主要經腎臟排泄的藥物宜夜間給藥，藥物從尿中排泄延遲，可維持較高的血藥濃度。氫氯噻嗪的腎臟排Na ^＋/K ^＋比值在上午最高，早晨用藥不僅可增加療效，還可減少低鉀血癥的發(fā)生。鐵劑最大吸收率在19:00左右，中、晚餐后用藥較合理。早餐后用阿司匹林的半衰期長，血藥濃度高，療效好。地高辛在10:00時給藥，其血藥濃度上升慢，最大清除率低，療效佳。順鉑在18:00時給藥，尿排泄率低，腎毒性小。噻嗎洛爾滴眼液在14:00時給藥，眼內吸收多，進入循環(huán)少。

胰島素的降糖作用，上午大于下午，以4:00最強。硝酸甘油和地爾硫 的擴張冠狀動脈作用也是上午大于下午。哌替啶的鎮(zhèn)痛作用是6:00～10:00大于18:00～23:00。4:00時，機體對地高辛、毛花苷丙的敏感性最高，比其他時間用藥高10～20倍。慶大霉素、異帕米星于14:00給藥時，腎藥濃度高，腎毒性強，應避開此時間段給藥。多柔比星白天6:00給藥毒性小。在白血病的治療中，阿糖胞苷敏感時間為22:00～23:00。有些藥物需在空腹或半空腹時服用，如驅蟲藥、鹽類瀉藥等。還有些藥物要求在飯前服用，如某些降糖藥、健胃藥、收斂藥、抗酸藥、胃腸解痙藥及利膽藥等。因此，擇時治療可以最大限度地發(fā)揮藥物的療效，同時將不良反應降到最低。

機體內，糖皮質激素的分泌節(jié)律為晝高夜低，早上頓服潑尼松，對其分泌節(jié)律干擾較少。血壓晝夜節(jié)律存在“二高”（9:00～10:00，16:00～19:00，易發(fā)生腦出血）、“一低”（2:00～3:00，易發(fā)生腦血栓）的潛在危險期，多數(shù)降壓藥在給藥后0.5小時起效，T _max為2～3小時。為了使T _max與血壓的2個高峰同步，短效降壓藥（如卡托普利）在7:00及14:00給藥，2次/d；中效降壓藥在7:00給藥，1次/d或在7:00及14:00給藥，2次/d；長效、T _max短者早晨給藥，1次/d，如拉西地平、培哚普利、吲達帕胺；長效、T _max長者在夜間睡前給藥，1次/d，如苯磺酸氨氯地平（T _max為6～12小時）、賴諾普利（T _max為7小時）。

參照“藥物晝夜節(jié)律的藥動學和藥效學變化”部分。

老年人ADR發(fā)生率高、危害大，在用藥期間要隨時警惕ADR的發(fā)生。而一旦發(fā)生ADR，暫停用藥是最簡單、最有效的處理措施。

在老年人用藥期間，應密切觀察，一旦發(fā)生任何新的癥狀或體征，包括軀體、認識或情感方面的臨床表現(xiàn)，應考慮發(fā)生ADR或病情進展。但對ADR和病情進展兩種情況的處理截然不同，前者停藥，后者加藥。因此，應對患者所用藥物做仔細地回顧與評價，檢查有無潛在的感染或代謝改變等。千萬不要把ADR誤為疾病惡化而啟動另一個處方串（prescribing cascade），從而進一步加重用藥的復雜性。

若考慮老年患者的新癥狀或體征是由ADR引起的，應及時停用相關藥物，多數(shù)ADR可在數(shù)天至三周內消失。若老年患者存在多藥合用，難以確定ADR為何種藥物所致時，在病情穩(wěn)定的情況下，停用全部藥物，直到ADR消失，再制訂新的治療方案；若病情不允許，停用可能性最大的藥物，考慮作用類似而種類不同的藥物替代。

對于服藥的老年人出現(xiàn)新癥狀或體征，停藥受益明顯大于加藥受益，所以暫停用藥是現(xiàn)代老年病學中最簡單、最有效的干預措施之一，值得高度重視。正如醫(yī)學家希波克拉底曾指出的，不做任何處理有時是一種好療法，充分強調了重視ADR在臨床中的重要性。

（1）老年人長期用藥會增加ADR的發(fā)生風險。

（2）據臨床觀察和統(tǒng)計，用藥老年人停藥受益者大于加藥受益者。

（3）老年病難以治愈，在通常情況下，藥物已達到預期的治療目的時，應及時停藥。

根據病種、病情確定用藥時間長短。對于急性感染性疾病，待病情控制后，應立即停藥，長期用藥只會增加肝臟負擔，引起不良反應。見效就停的藥物還包括鎮(zhèn)痛藥、退熱藥及安眠藥等。抑郁癥、甲亢、癲癇等待療程結束時，即可停藥。對于高血壓、慢性心衰、糖尿病、帕金森病、甲減患者，需要長期服藥以控制病情，但對于療效不確切、耐受性差、未按醫(yī)囑使用的藥物，都應及時停藥。需緩慢停藥的情況有：對驟然停藥后可出現(xiàn)停藥綜合征或停藥危象的藥物，應該選擇不同的停藥方法，如β受體阻滯劑必須逐漸減量，減量過程以兩周為宜；使用糖皮質激素時，必須逐漸減量停藥，驟停會導致反跳現(xiàn)象。

1991年，由美國加利福尼亞大學的老年醫(yī)學專家Mark Beers最早提出關于老年人的PIMs，而后得到國際社會的廣泛關注。Beers標準自提出以來，在老年醫(yī)學方面得到廣泛應用，其適用對象為年齡≥65歲的老年患者，用于評價老年人的潛在不適當用藥，加強對老年人濫用藥物的監(jiān)管，減少老年人的藥品不良反應事件。隨著藥品的淘汰和更新，Beers標準在1997年、2003年和2012年歷經3次修訂，現(xiàn)在最新的為2012年美國老年醫(yī)學會發(fā)布的修訂版。另一個受到廣泛關注的老年人不合理用藥標準是STOPP，這是愛爾蘭Cork大學附屬醫(yī)院的一個專家組于2008年發(fā)表的老年人不適當用藥篩查工具，在歐洲國家廣泛適用。不少國家也制訂了適合本國的老年人不合理用藥評價標準，如加拿大（1997年）、法國（2007年）、挪威（2009年）、德國（2010年）、泰國（2008年）及意大利（2010年）等。多數(shù)標準均以美國的Beers標準為參考，并對照本國市場上批準銷售的藥物，采用德爾菲法匯集專家意見，制定出符合各自國情的老年人不合理用藥評價標準。

Beers標準（2012年修訂版）包括53條具體細則，劃分為三個類別：老年人應避免的不適當用藥（見表1-1）；有特定疾病或癥狀的老年人應避免的可能加重病情的不適當用藥（見表1-2）；老年人應慎用的藥物（見表1-3）。其中老年人慎用藥物列表為2012版新增加的類別，列出了一些可用但是容易引起誤用或容易發(fā)生不良反應的，需要慎重衡量利弊的藥物。Beers標準（2012年修訂版）不再使用嚴重程度來評價用藥不適當性，而是列出了每種潛在不適當用藥的證據水平分級和推薦等級，為Beers標準的臨床應用提供了更可靠的循證醫(yī)學依據。

雖然Beers標準為老年人用藥提供了很好的參考工具，但是仍有一些缺陷，如標準中的很多藥物在中國和一些歐洲國家沒有上市或已經被淘汰；標準中的一些藥物是否為老年人絕對避免使用尚有待商榷，如胺碘酮、阿米替林、多沙唑嗪等；部分內容涉及DDI；缺乏對復雜病例用藥風險及劑量調整等方面的考慮，存在一定的局限性。因此，在臨床運用過程中還需要根據老年患者的具體情況進行分析，制訂恰當?shù)乃幬镏委煼桨浮?

STOPP是愛爾蘭Cork大學附屬醫(yī)院專家組于2008年發(fā)表的老年人潛在不適當用藥篩查工具。第1版STOPP自2008年發(fā)表以來，被全球20多個國家用于評價老年人不合理用藥的臨床研究和實踐。STOPP能有效評價老年人潛在不適當用藥，加強對老年人濫用藥物的監(jiān)管、減少老年人的藥品不良反應事件。多個研究表明STOPP標準比Beers標準能發(fā)現(xiàn)更多的PIMs，與不良反應的發(fā)生聯(lián)系更緊密。近來，愛爾蘭Cork大學附屬醫(yī)院的專家組聯(lián)合歐洲各國專家組成的團隊對STOPP進行了更新，于2014年10月發(fā)表了新版STOPP，即第2版STOPP。新版STOPP根據最新的老年人合理用藥研究結果和臨床證據，在第1版基礎上增加、修訂和刪減了一些標準，最終形成包括13大類、共81條的潛在不適當用藥的新標準，內容更為詳細具體、與臨床結合更加緊密。我國目前尚無自行制訂的指導老年人合理用藥的篩查工具，現(xiàn)對新版STOPP進行翻譯和整理，以供臨床醫(yī)師和藥師參考和借鑒，促進老年患者合理用藥。

對于年齡≥65歲的老年人，以下藥物處方屬于潛在不適當處方。

（1）無指征用藥。

（2）超療程用藥（當療程有明確規(guī)定時）。

（3）重復用藥，如同時使用兩個同類藥物，如兩種NSAIDs、SSRIs、袢利尿藥、ACEI及抗凝藥等（優(yōu)先考慮單藥治療方案療效之后再考慮加用其他類的藥物）。

（1）心衰患者當心室收縮功能正常時使用地高辛。（無明確的獲益證據）。

（2）NYHA評分Ⅲ級或Ⅳ級的心衰患者使用地爾硫 或維拉帕米（可能加重心衰）。

（3）β受體阻滯劑與維拉帕米聯(lián)用（存在心臟傳導阻滯的風險）。

（4）β受體阻滯劑用于心動過緩（＜50次/min）、二度房室傳導阻滯或完全性房室傳導阻滯（存在完全性房室傳導阻滯和心搏驟停的風險）。

（5）胺碘酮作為室上性心動過速的一線用藥（不良反應的發(fā)生風險高于β受體阻滯劑、地高辛、維拉帕米或地爾硫 ）。

（6）袢利尿劑作為高血壓的一線用藥（有更安全、有效的藥物）。

（7）無心衰、肝功能衰竭、腎病綜合征或腎衰竭的臨床癥狀，并無生化或影像學證據支持的伴隨性踝部水腫（dependent ankle edema）患者使用袢利尿劑（抬高腿部或使用彈力襪通常更有效）。

（8）噻嗪類利尿劑用于顯著低血鉀（血K ^＋＜3.0mmol/L）、低血鈉（血Na ^＋＜130mmol/L）、高血鈣（血清鈣校正值＞2.65mmol/L）或有痛風史的患者（加重低血鉀、低血鈉、高血鈣和痛風）。

（9）袢利尿劑用于高血壓伴尿失禁患者（可能加重尿失禁）。

（10）使用中樞性降壓藥（如甲基多巴、可樂定），除非其他降壓藥無效或不耐受（老年人對中樞性降壓藥的耐受性普遍較年輕人差）。

（11）ACEI或者ARB用于高鉀血癥的患者。

（12）醛固酮拮抗劑（如螺內酯、依普利酮）和保鉀藥物（如ACEI、ARB、阿米洛利、氨苯蝶啶）聯(lián)用時未監(jiān)測血鉀（存在高血鉀風險，即血鉀＞6.0mmol/L。需定期檢測血鉀，至少每6個月一次）。

（13）磷酸二酯酶-5抑制劑（如西地那非、他達拉非、伐地那非）用于以低血壓（收縮壓＜90mmHg）為特征的嚴重心衰患者，或者與硝酸鹽類制劑一同用于治療心絞痛（存在嚴重威脅生命的低血壓的風險）。

（1）長期使用阿司匹林＞160mg/d（增加出血風險，無增加獲益的證據）。

（2）有消化性潰瘍病史的患者使用阿司匹林時未使用PPI（存在消化性潰瘍復發(fā)的風險）。

（3）阿司匹林、雙嘧達莫、維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑用于伴顯著出血風險的患者，如控制不佳的重度高血壓、近期嚴重的自發(fā)性出血、凝血功能障礙等患者（存在較高出血風險）。

（4）阿司匹林加氯吡格雷作為腦卒中的二級預防，除非患者在之前的12個月內植入過冠狀動脈支架，或有急性冠狀動脈綜合征，或有重度的癥狀性頸動脈狹窄（沒有證據顯示此聯(lián)合優(yōu)于氯吡格雷單一療法）。

（5）阿司匹林聯(lián)合維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑用于治療慢性房顫（比起單用阿司匹林，此聯(lián)合應用不增加獲益）。

（6）抗血小板藥物聯(lián)合維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑用于有穩(wěn)定的冠狀動脈、腦血管或外周動脈疾病的患者（此類聯(lián)合不增加獲益）。

（7）在任何情形下使用噻氯匹定（相比之下，氯吡格雷和普拉格雷也有相似的療效，且臨床證據更多，不良反應作用）。

（8）首次發(fā)生且無持續(xù)進展危險因素（如血栓形成傾向）的深靜脈血栓形成患者使用維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑超過6個月（無增加獲益的證據）。

（9）首次發(fā)生且無持續(xù)進展危險因素（如血栓形成傾向）的肺栓塞患者使用維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑超過12個月（無增加獲益的證據）。

（10）NSAIDs和維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑或Ⅹa抑制劑聯(lián)合應用（存在胃腸道出血的風險）。

（11）NSAIDs和抗血小板藥物聯(lián)用時未預防性使用PPI（增加消化性潰瘍的風險）。

（1）TCAs用于癡呆、窄角型青光眼、心臟傳導異常、前列腺疾病或有尿潴留史的患者（有加重這些疾病狀態(tài)的風險）。

（2）優(yōu)先將TCAs作為抗抑郁一線治療藥物（相比于SSRIs或SNRIs，TCAs的DDI風險更高）。

（3）將有中度抗毒蕈堿/抗膽堿作用的抗精神病藥物（氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜等）用于有前列腺病史或尿潴留史的患者（存在尿潴留的高風險）。

（4）將SSRIs用于最近或當前有低鈉血癥（血Na ^＋＜130mmol/L）的患者（有加重或誘發(fā)低鈉的風險）。

（5）苯二氮 類應用超過4周（無長程治療的指征；有造成長時間鎮(zhèn)靜、意識障礙、損害平衡能力、跌倒及發(fā)生交通事故的風險；所有苯二氮 類的藥物應用超過4周時戒斷應逐漸減量，突然停藥可能出現(xiàn)戒斷綜合征）。

（6）將抗精神病藥物（喹硫平和氯氮平除外）用于帕金森病和路易體癡呆的患者（存在嚴重錐體外系癥狀的風險）。

（7）將抗膽堿藥物用于治療抗精神病藥物引起的錐體外系反應（存在抗膽堿毒性風險）。

（8）將抗膽堿能藥物用于譫妄或癡呆的患者（存在加重認知損害的風險）。

（9）將抗精神病藥物用于BPSD，除非癥狀嚴重或非藥物介入無效（增加腦卒中的風險）。

（10）將抗精神病藥物作為安眠藥，除非失眠是由精神病或癡呆引起（存在意識障礙、低血壓、錐體外系癥狀的風險）。

（11）將膽堿酯酶抑制劑用于有持續(xù)心動過緩史（＜60次/min）、心臟傳導阻滯或反復出現(xiàn)不明原因暈厥的患者，或與減慢心率的藥物如β受體阻滯劑、地高辛、地爾硫 及維拉帕米等合用（存在心臟傳導阻滯、暈厥和受傷的風險）。

（12）將吩噻嗪類作為一線抗精神病藥物（有更安全和有效的可選藥物。吩噻嗪類有鎮(zhèn)靜作用，在老年人中有顯著的抗膽堿毒性。以下情況除外：奮乃靜用于嘔吐、惡心、眩暈；氯丙嗪用于緩解持續(xù)的打嗝；左米丙嗪作為姑息治療的鎮(zhèn)吐藥）。

（13）將左旋多巴和多巴胺激動劑用于良性特發(fā)性震顫（無有效的證據）。

（14）用第一代抗組胺藥物（有更安全、低毒的選擇）。

對于有急性或慢性腎功能不全、eGFR低于特定值的老年人，以下用藥為潛在不適當用藥。

（1）當eGFR＜30ml/（min·1.73m ²）時，地高辛長期使用大于125μg/d（未進行血藥濃度監(jiān)測時有中毒風險）。

（2）當eGFR＜30ml/（min·1.73m ²）時使用直接凝血酶抑制劑，如達比加群（存在出血風險）。

（3）當eGFR＜15ml/（min·1.73m ²）時使用Ⅹa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班（存在出血風險）。

（4）當eGFR＜50ml/（min·1.73m ²）時使用NSAIDs（存在腎功能惡化的風險）。

（5）當eGFR＜10ml/（min·1.73m ²）時使用秋水仙堿（存在秋水仙堿中毒風險）。

（6）當eGFR＜45ml/（min·1.73m ²）時使用二甲雙胍（存在乳酸酸中毒的風險）。

（1）將奮乃靜或甲氧氯普胺用于有帕金森病的患者（有加重帕金森癥狀的風險）。

（2）給單純消化性潰瘍或糜爛性的食管炎患者使用全劑量PPI大于8周（應減低劑量或及早停藥）。

（3）在有替代藥物的情況下，將易引起便秘的藥物（如抗膽堿藥物、口服鐵劑、阿片類、維拉帕米及含鋁抗酸藥物等）用于慢性便秘患者（加重便秘）。

（4）口服鐵元素大于200mg/d（如富馬酸亞鐵＞600mg/d，硫酸亞鐵＞600mg/d，葡萄糖酸亞鐵＞1800mg/d，無證據表明大于以上劑量時可以增加鐵的吸收）。

（1）茶堿作為COPD的單藥治療藥物（有更安全、有效的可選藥物；茶堿治療窗狹窄）。

（2）中重度COPD患者維持期仍全身應用糖皮質激素而不采用吸入糖皮質激素（當吸入糖皮質激素有效時，應避免全身使用糖皮質激素）。

（3）將抗毒蕈堿類支氣管擴張劑（如異丙托溴銨、噻托溴銨）用于有窄角型青光眼（可能加重青光眼）或膀胱流出道梗阻史的患者（可能造成尿潴留）。

（4）將非選擇性的β受體阻滯劑（口服或局部用于治療青光眼）用于有哮喘史的患者（有增加支氣管痙攣的風險）。

（5）苯二氮 類藥物用于急慢性呼吸衰竭患者即PaO ₂＜8.0kPa，PaCO ₂＞6.5kPa（加重呼吸衰竭的風險）。

（1）將NSAIDs而不是COX-2抑制劑用于有消化性潰瘍史或有消化道出血的患者，除非聯(lián)用PPI或H ₂受體抑制劑（存在消化性潰瘍復發(fā)的風險）。

（2）將NSAIDs用于重度高血壓患者（有加重高血壓的風險）或嚴重心衰患者（有加重心衰的風險）。

（3）在未嘗試對乙酰氨基酚的情況下，長期用NSAIDs（＞3個月）緩解骨關節(jié)炎的疼痛（簡單的鎮(zhèn)痛藥更可取，而且通常對疼痛一樣有效）。

（4）長期用糖皮質激素（＞3個月）作為風濕性關節(jié)炎的單藥治療（存在全身應用糖皮質激素的副反應風險）。

（5）糖皮質激素（單純骨關節(jié)痛患者周期性關節(jié)內注射時除外）用于骨關節(jié)炎（存在全身應用糖皮質激素的不良反應風險）。

（6）在無黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇、非布司他）使用禁忌證時，長期將NSAIDs或秋水仙堿（＞3個月）用于治療痛風（黃嘌呤氧化酶抑制劑是預防痛風發(fā)作的首選藥物）。

（7）將COX-2選擇性的NSAIDs用于合并心血管疾病的患者（有增加心肌梗死和腦卒中的風險）。

（8）在NSAIDs和糖皮質激素合用時，未預防性使用PPI（有增加消化性潰瘍的風險）。

（9）將口服二膦酸鹽用于近期或當前有上消化道疾病的患者，如吞咽困難、食管炎、胃炎、十二指腸炎、消化性潰瘍或上消化道出血（有使以上疾病復發(fā)或加重的風險）。

（1）將抗毒蕈堿藥物用于癡呆或慢性認知功能損害患者（有增加意識障礙、躁動的風險），或窄角型青光眼（有青光眼急性加重的風險），或慢性前列腺疾病（有尿潴留的風險）。

（2）將選擇性α ₁受體阻滯劑用于有直立性低血壓或排尿性暈厥的患者（有誘發(fā)反復暈厥的風險）。

（1）將長效的磺脲類（如格列本脲、氯磺丙脲、格列美脲等）用于2型糖尿病患者（存在持續(xù)性低血糖的風險）。

（2）將噻唑烷二酮（如吡格列酮、羅格列酮）用于心衰患者（有惡化心衰的風險）。

（3）β受體阻滯劑用于頻繁發(fā)生低血糖事件的糖尿病患者（有掩蓋低血糖癥狀的風險）。

（4）對于有乳腺癌或靜脈血栓栓塞史的患者使用雌激素（增加以上疾病復發(fā)風險）。

（5）子宮完整的患者在不補充孕激素的情況下使用雌激素（存在發(fā)生子宮內膜癌的風險）。

（6）將雄性激素用于無一級或二級性腺功能減退的患者（存在雄性激素的毒性風險；除性腺功能減退外，無獲益證據）。

（1）苯二氮 類（有鎮(zhèn)靜作用，造成感覺系統(tǒng)功能減退，損害平衡能力）。

（2）抗精神病藥（可能造成異常步態(tài)，帕金森綜合征）。

（3）血管舒張劑（如α ₁受體阻斷劑、CCB、長效硝酸酯類、ACEI及ARB等），若用于持續(xù)性低血壓（反復出現(xiàn)收縮壓下降≥20mmHg）的患者可增加發(fā)生暈厥、跌倒的風險。

（4）佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆等安眠藥（持續(xù)的日間鎮(zhèn)靜、共濟失調）。

（1）將口服或外用強效阿片類（如嗎啡、羥考酮、芬太尼、丁丙諾啡、二醋嗎啡、美沙酮、曲馬多、哌替啶及噴他左辛等）作為輕度疼痛的一線藥物（WHO鎮(zhèn)痛階梯治療未推薦）。

（2）在規(guī)律使用阿片類藥物時，未聯(lián)用緩瀉藥（有發(fā)生嚴重便秘的風險）。

（3）僅使用長效阿片類藥物治療爆發(fā)痛（break-through pain）而未聯(lián)用短效阿片類藥物（存在頑固性重度疼痛的風險）。

聯(lián)用兩種以上抗毒蕈堿/抗膽堿藥物，如膀胱解痙劑、腸道解痙劑、TCAs及一代抗組胺藥等（增加抗毒蕈堿/抗膽堿藥物的毒性）。

老年患者對藥物治療的不依從或依從性較差是一個很大的而常被忽視的問題。據統(tǒng)計，老年人對藥物治療不依從或依從性差的比例可能高達50%。很多情況下，老年患者可能不愿意承認他們沒有使用藥物或者沒有遵循醫(yī)囑服藥，因此如果醫(yī)務人員懷疑發(fā)生了用藥不依從的情況，需要考慮患者的經濟、認知和功能狀態(tài)等情況，并進行重新評估，還必須注意詢問患者對藥物和疾病的理解。

認知損害會引起老年患者用藥的不依從，如患者忘記服藥或混淆了藥物。簡化治療方案，并由專業(yè)護理人員進行藥物治療管理，可以提高老年患者的用藥依從性。而有的老年人由于患病日久，用藥后病情好轉而需減量或停藥時，卻仍繼續(xù)按常量長期服藥，或濫用滋補藥、保健品等，對藥物治療存在依賴心理。對于這些老年患者，實施恰當有效的心理健康護理措施是十分必要的。

同時也應注意到，很多老年患者由于衰老或機體功能退化，導致閱讀藥品說明書、打開藥盒或倒出藥片，或甚至倒一杯水都有可能存在困難，所以應對老年人進行常規(guī)的功能評估。此外，對老年患者進行額外的健康知識講座和教育，加強其對藥物作用的認識，特別是對無癥狀疾病的治療，如糖尿病或高血壓，也是十分必要的。此外，老年用藥時，需要醫(yī)務人員再次確認某種特定藥物安全性和可能的不良反應，特別是新處方的藥物或可能發(fā)生嚴重不良事件的藥物（如華法林）。

在對老年患者的臨床實踐中，與藥代動力學指標不匹配的不良反應時有發(fā)生，需要臨床醫(yī)師和臨床藥師認真觀察和隨訪，以提高藥物治療的有效性和安全性。有條件的醫(yī)院或社區(qū)衛(wèi)生服務中心可建立老年患者的藥歷，記錄其治療方案、用法、用量、發(fā)藥數(shù)量和服藥時間、患者服藥后的反應、用藥指導、需繼續(xù)觀察的項目等。尤其針對糖尿病患者、使用抗凝藥物的患者、癌痛患者等，由藥師對用藥的效果、藥物間的相互作用進行定期評估，協(xié)助醫(yī)師對患者制訂個體化的給藥方案并及時調整用藥方案。

目前，針對特殊人群或治療窗窄的藥物開展血藥濃度監(jiān)測已廣泛應用于臨床，并獲得良好的成效，根據血藥濃度監(jiān)測及PK/PD的結果，調整給藥方案，既能提高療效，又可有效預防潛在毒性反應的發(fā)生。而近年來，隨著基因組學的飛速發(fā)展和藥物治療模式的轉變，除血藥濃度檢測出外，藥物治療相關基因、受體測定等技術手段也逐漸應用到個體化用藥方案的設計中。檢測患者用藥涉及的相關基因，如代謝酶（當使用氯吡格雷時檢測CYP2C19；當使用華法林時檢測CYP2C9）、藥物轉運體（當使用地高辛時檢測P-gp基因 ABCB13435C/T的多態(tài)性）、藥效受體靶點（當使用吉非替尼時檢測EGFR基因突變）及免疫相關基因（當使用卡馬西平時檢測Stevens-Johnson綜合征相關的HLA-B*1502）的基因多態(tài)性，顯著提高了臨床藥物治療的個體化水平，為實現(xiàn)精準治療奠定了基礎。

對老年人來講，藥物治療最優(yōu)化使患者在藥物治療過程中安全性、有效性和經濟性等方面均獲益最佳，在過度處方和不足處方之間達成一種平衡。

一方面，過度處方是一個問題。過度處方不僅僅指使用了過多的藥物，還意味著不恰當?shù)乃幬镞x擇、劑量或給藥方式。一個大樣本的藥物使用調查結果顯示，在門診患者中，20%以上的老年人接受了至少一種潛在不恰當?shù)乃幬铮唤?%的門診就診和近10%的住院老年患者中，一種或多種藥物被認定為“從不”或“在極少的情況”是恰當?shù)摹２磺‘斕幏交蜻^度處方的潛在結果包括ADR、DDI、重復用藥和不必要的花費。影響不恰當處方或過度處方相關的因素見表1-4。據研究，每次給予新藥或調整劑量時，常規(guī)開展藥物重整（medication reconciliation）可能有助于防止過度處方。

另一方面，老年人的藥物處方不足也是一個問題。處方不足可能是由于醫(yī)師想避免過度處方或避免復雜的藥物方案，也可能有些醫(yī)師認為老年人不會從疾病的一級或二級預防中獲益，或不會從慢性病（如高血壓或糖尿病）的強化治療中獲益。老年患者處方不足的典型案例有：急性心肌梗死后24小時之內及出院處方未給予阿司匹林；房顫患者未給予華法林；心血管事件治療及預防處方中未給予HMG-CoA還原酶抑制劑；對高危NSAIDs誘導的胃腸道出血的患者未給予胃黏膜保護劑；在疼痛控制時，未給予適當?shù)逆?zhèn)痛藥。

ADR是指藥物在正常用法用量下出現(xiàn)的有害的或與治療目的無關的反應。對于老年患者，ADR的一系列危險因素見表1-5。ADR估計可以占老年人急性入院原因的5%～28%。據分析，老年患者的ADR較常見但通常是可預防的，大多數(shù)的錯誤發(fā)生在開醫(yī)囑和用藥監(jiān)測階段。心血管系統(tǒng)藥物、NSAIDs、降糖藥、非典型抗精神病藥、抗凝藥和利尿劑是最常見的和ADR有關的藥物。

一個常見的ADR和多重用藥的途徑可被生動地描述為“處方瀑布”。處方瀑布的意思是，一種藥物導致了ADE，但這個ADE又可能被錯誤地認為是一個獨立的診斷，又給予患者更多的藥物，使患者置于額外的ADE和更多藥物的危險中。例如甲氧氯普胺誘導帕金森病，然后給予抗帕金森藥物；CCB引起外周水腫，然后給予利尿劑。

DDI是指兩種或多種藥物同時使用時，發(fā)生了預期的作用以外的藥理學或臨床反應。而DDI常常導致ADR的發(fā)生。在處方藥物中，心血管和神經精神系統(tǒng)藥物是最常見的引起DDI的藥物。最常見的不良反應包括神經精神性的（主要是譫妄）反應、低血壓和急性腎衰竭。和DDI相關的危險因素包括多重用藥、多名處方醫(yī)師和在多個藥房取藥。

DDI有多種形式，如藥物吸收增加或減少，有相似或相反的藥理學作用的藥物合用引起藥物作用的相加或拮抗，藥物代謝酶的抑制或誘導等。對CYP450系統(tǒng)的研究證實，大量DDI與不同的CYP450同工酶有關。但年齡對CYP450的影響以及臨床上對于合理處方的意義，目前尚未完全明確。

由于老年患者常常存在使用藥物種類太多、用藥方案太復雜、長期治療、藥費昂貴、過度關注ADR、認知功能下降及軀體功能障礙等多方面因素，導致用藥依從性差，嚴重影響藥物治療的效果。因此，除藥物治療本身外，對于非藥物因素進行關注，其他非藥物干預措施的實施對于老年患者合理用藥可能會產生事半功倍的效果。

非藥物干預措施主要包括：

1.重視患者的參與及意愿。在對老年患者進行用藥評估過程中，對藥物的所有變動應與患者進行充分討論，并達成一致；同時為老年患者提供飲食、生活方式等方面的干預意見，特別是高血壓、高血脂、糖尿病等慢性病患者，以期獲得最佳的治療效果。

2.開展依從性指導，如開發(fā)簡明易懂的COPD、哮喘、疼痛等方面的評價工具，拍攝用藥教育視頻等，幫助患者認識疾病的嚴重性和用藥的必要性。

3.治療建立完善的隨訪機制，跟蹤評估用藥情況，尤其是慢性病老年患者。如針對易漏服、誤服藥物的情況，幫助患者建立藥物日程表和備忘錄，準備多室隔開的藥丸盒等。