- 疼痛病學(xué)診療手冊:癌性疼痛分冊
- 劉小立 王昆
- 4734字
- 2020-02-22 11:44:00
第三節(jié) 癌痛的發(fā)病機(jī)制
癌痛幾乎可發(fā)生于任何人體組織和器官,臨床表現(xiàn)多樣,其機(jī)制也異常復(fù)雜。癌痛具有其獨特的機(jī)制,包括傷害性感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛和功能失調(diào)性疼痛機(jī)制。同一腫瘤患者在疾病的不同階段,這些機(jī)制相互影響、相互轉(zhuǎn)化,難以完全區(qū)分。晚期癌痛多表現(xiàn)為混合性疼痛。
一、癌痛的傷害感受性機(jī)制
(一)直接由腫瘤引起的疼痛
1.軀體疼痛
傳導(dǎo)痛覺的軀體感覺傳導(dǎo)通路由三級神經(jīng)元組成。一級神經(jīng)元位于背根神經(jīng)節(jié)和腦神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi),其外周突與傷害性感受器相連,廣泛分布于身體表淺或深部的組織,如皮膚、肌肉、骨骼等。當(dāng)外周傷害性感受器受到傷害性刺激時,產(chǎn)生痛覺信號。痛覺信號經(jīng)脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及其中樞突,傳遞到位于脊髓或腦干的二級感覺神經(jīng)元,再通過位于丘腦的三級神經(jīng)元投射到大腦皮層感覺區(qū)產(chǎn)生痛覺。腫瘤通過以下各種途徑,對組織造成損傷,激活傷害性感受器。
首先,一些良性腫瘤組織,有完整的包膜,通過膨脹性生長,達(dá)到一定程度后,對周圍組織產(chǎn)生機(jī)械壓迫,激活周圍的機(jī)械性傷害感受器。
其次,對于惡性腫瘤,呈浸潤性增長,腫瘤細(xì)胞分裂增生,侵入周圍組織間隙、淋巴管或血管內(nèi)。無序增生和高代謝的腫瘤細(xì)胞消耗了大量的血供和氧供,造成鄰近組織缺血缺氧,形成組織破壞。同時,位于腫瘤組織中央的腫瘤細(xì)胞也由于相對缺血缺氧,發(fā)生壞死。組織的壞死,細(xì)胞的崩解,以及繼發(fā)的炎癥反應(yīng),釋放5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等疼痛介質(zhì),激活并敏化傷害性感受器。
再次,腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)腫瘤抗原,激活人體細(xì)胞免疫。T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞,釋放腫瘤壞死因子等細(xì)胞毒性因子,介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞崩解和凋亡。在這些免疫性炎癥反應(yīng)中,大量疼痛介質(zhì)釋放,激活并敏化傷害性感受器。
此外,有研究表明,腫瘤細(xì)胞還可直接損傷周圍健康組織,而激活傷害性感受器,產(chǎn)生疼痛。例如一些腫瘤細(xì)胞,能夠產(chǎn)生酶類物質(zhì),溶解血管基底層和結(jié)締組織,使腫瘤細(xì)胞便于擴(kuò)散。在骨癌痛模型中,還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可分泌很多細(xì)胞因子,介導(dǎo)骨組織破壞和痛覺的產(chǎn)生(見骨癌痛)。
2.骨癌痛
肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、甲狀腺癌均易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。由于有了相對成熟的骨癌痛動物模型,骨癌痛的機(jī)制研究相對深入。除了上述機(jī)制外,骨癌痛有其獨特的機(jī)制。包括骨代謝的失衡,骨腫瘤組織及周圍組織微環(huán)境的改變,以及中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的改變等。
骨膜、骨皮質(zhì)、骨髓中均含有Aβ、Aδ和C纖維,以及一些交感纖維,這構(gòu)成了骨癌痛傷害感受性機(jī)制的解剖學(xué)基礎(chǔ)。正常人體骨骼,成骨細(xì)胞的骨合成與破骨細(xì)胞骨溶解處于平衡狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞可分泌RANK受體配體,作用于破骨細(xì)胞及其前體表達(dá)的RANK(Receptor activator of nuclear factor kappa β)受體,從而激活破骨細(xì)胞活性,產(chǎn)生骨溶解。大量研究表明,破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨溶解,是導(dǎo)致骨癌痛的重要因素。因此臨床上,給予雙磷酸鹽類藥物抑制破骨細(xì)胞活性,即可一定程度上緩解骨癌痛。此外,骨腫瘤細(xì)胞可分泌前列腺素、神經(jīng)生長因子等疼痛介質(zhì),刺激傷害性感受器,產(chǎn)生疼痛。由于炎癥反應(yīng)、破骨細(xì)胞骨溶解等因素,腫瘤組織及附近組織微環(huán)境發(fā)生改變。例如,鄰近組織微環(huán)境呈酸性,H +激活初級感覺神經(jīng)元上的酸敏感性離子通道(acid sensing ion channels,ASICs),從而引起痛覺過敏。
(二)內(nèi)臟痛
內(nèi)臟痛覺的初級傳入神經(jīng)的神經(jīng)元位于脊髓胸7~腰2和骶2~4后根神經(jīng)節(jié),以及Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)節(jié)內(nèi)。其外周突隨舌咽、迷走、交感和骶部副交感神經(jīng)分布于內(nèi)臟器官,中樞突一部分隨舌咽、迷走神經(jīng)終止于孤束核,另一部分隨交感和骶部迷走神經(jīng)終于脊髓灰質(zhì)后角。痛覺信號在腦干和脊髓內(nèi)的神經(jīng)元中繼后,沿脊髓和腦干內(nèi)的感覺神經(jīng)通路,經(jīng)由丘腦,傳導(dǎo)到大腦皮層,產(chǎn)生痛覺。
內(nèi)臟腫瘤疼痛有其自身特點。內(nèi)臟感覺傳入途徑比較彌散,一個臟器的痛覺傳入纖維可以經(jīng)過幾個脊髓節(jié)段傳入中樞,而一根脊神經(jīng)又可包含幾個臟器的傳入纖維,所以區(qū)別于軀體痛覺,內(nèi)臟痛往往定位不清。例如,胃傳入節(jié)段包括胸6~9,與肝、膽、胰、脾、十二指腸等重疊。且內(nèi)臟痛覺感受器分布較軀體稀疏的多,因此內(nèi)臟疼痛表現(xiàn)為定位不清的鈍痛。
內(nèi)臟中的痛覺感受器對機(jī)械性牽拉、痙攣、缺血和炎癥敏感。因此內(nèi)臟癌痛,更多的是由于腫瘤占位壓迫,空腔臟器梗阻或?qū)嵸|(zhì)性器官包膜牽拉導(dǎo)致的疼痛,以及繼發(fā)的炎癥和功能障礙導(dǎo)致的疼痛。正是上述的生理學(xué)原因,大部分腫瘤導(dǎo)致的內(nèi)臟痛,有其共同特征:早期,未形成空腔臟器梗阻或?qū)嵸|(zhì)性臟器包膜牽拉時,僅表現(xiàn)為輕度定位不清的鈍痛甚至無痛。中晚期,形成梗阻、壓迫甚至出現(xiàn)其他并發(fā)癥時,會表現(xiàn)為劇痛。而且隨著腫瘤的增大、疼痛日益劇烈。例如,肝腫瘤生長迅速時,肝包膜受到較大張力,便可出現(xiàn)右上腹劇烈脹痛。子宮癌、卵巢癌壓迫和侵犯輸尿管也可引起難忍的絞痛。膽囊癌、胰腺癌,造成膽道梗阻,引起劇烈上腹痛。顱內(nèi)腫瘤造成顱內(nèi)高壓引起的疼痛。
由于內(nèi)臟痛傳導(dǎo)通路與自主神經(jīng)反應(yīng)的通路之間存在密切聯(lián)系,內(nèi)臟系統(tǒng)的腫瘤疼痛,往往會伴有惡心、嘔吐、心血管、呼吸系統(tǒng)以及情緒方面的變化。同時,內(nèi)臟痛覺信號易與軀體痛覺傳入纖維在脊髓層面發(fā)生匯聚,故內(nèi)臟痛經(jīng)常出現(xiàn)軀體牽涉痛的現(xiàn)象。
(三)腫瘤并發(fā)癥引起的疼痛
腫瘤,尤其是惡性腫瘤,可發(fā)生很多并發(fā)癥,從而引起疼痛。常見的有,腫瘤導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降,誘發(fā)帶狀皰疹;腫瘤骨轉(zhuǎn)移,引起病理性骨折;腫瘤侵犯脈管系統(tǒng),壓迫、堵塞或浸潤動脈、靜脈、淋巴管;腫瘤患者血液高凝狀態(tài),引起靜脈血栓;一些內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤和腫瘤異位內(nèi)分泌綜合征,可形成人體內(nèi)環(huán)境的紊亂,繼而形成疼痛性并發(fā)癥,如高鈣血癥所致結(jié)石、痛風(fēng)等。
腫瘤進(jìn)展過程中,若發(fā)生侵犯內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng),會出現(xiàn)劇烈疼痛、自發(fā)痛、爆發(fā)痛等表現(xiàn)。最常見的是胰腺癌侵犯腹腔神經(jīng)叢引起的劇烈腹痛。
(四)腫瘤治療所致的疼痛
腫瘤治療所致的疼痛常見的有:①外科手術(shù)后疼痛:外科手術(shù)以及一些創(chuàng)傷性操作,損傷神經(jīng)以及術(shù)后瘢痕形成微小神經(jīng)瘤可引起疼痛;術(shù)后瘢痕的攣縮牽拉、癌瘤復(fù)發(fā)牽拉組織都可產(chǎn)生疼痛。②放射治療后疼痛:放射治療可使組織發(fā)生纖維化,壓迫或牽拉神經(jīng)和疼痛敏感組織而產(chǎn)生疼痛。常見的放射治療后疼痛綜合征有放射性神經(jīng)叢病和放射性脊髓病、黏膜炎、皮炎、腸炎、肺炎等。③化學(xué)治療后疼痛:肝動脈灌注化療和腹腔內(nèi)化療后引起的彌漫性腹痛;化療后引起的靜脈炎、黏膜炎、腸炎、出血性膀胱炎、多發(fā)性神經(jīng)炎等。④其他一些腫瘤治療藥物也可引起疼痛。例如干擾素引起的急性疼痛,這種疼痛表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛。
二、腫瘤疼痛的神經(jīng)病理性機(jī)制
(一)急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷
腫瘤侵犯神經(jīng)組織:癌細(xì)胞通過神經(jīng)鞘周圍淋巴路或沿著神經(jīng)周圍抵抗力較弱的部位浸潤,然后再向神經(jīng)軸索侵入。癌癥侵犯神經(jīng)所引起的疼痛有三個原因:①神經(jīng)鞘內(nèi)的神經(jīng)纖維被浸潤絞窄所致;②癌細(xì)胞釋放某些致痛物質(zhì),如5-羥色胺、緩激肽、組胺等作用于周圍神經(jīng)引起疼痛;③營養(yǎng)神經(jīng)的血管被癌細(xì)胞所堵塞,神經(jīng)纖維處于缺血狀態(tài)導(dǎo)致疼痛。臨床上,腫瘤侵犯神經(jīng)引起的疼痛,往往非常劇烈、呈銳痛、爆發(fā)痛,常向體表神經(jīng)分布區(qū)放射。例如,當(dāng)癌瘤浸潤到臂叢神經(jīng)或骶神經(jīng)叢時,疼痛異常劇烈,且向上肢或下肢放射。
此外腫瘤治療過程中也會引起神經(jīng)損傷。最常見的是化療藥物引起的化學(xué)性神經(jīng)炎。臨床上常見的化療藥物,如順鉑、奧沙利鉑、紫杉烷、長春堿類等,能通過損害神經(jīng)元胞體、軸漿運(yùn)輸系統(tǒng)、神經(jīng)纖維髓鞘和激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而導(dǎo)致化學(xué)性神經(jīng)炎。目前,對化學(xué)性神經(jīng)炎,尚無有效治療藥物。
(二)神經(jīng)病理性疼痛的外周機(jī)制
傷害感受器和脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)的激活和致敏。腫瘤侵犯人體組織,通過如前所述的各種機(jī)制,釋放大量的疼痛介質(zhì),如K +、H +、5-羥色胺、組胺、前列腺素等。此外傷害性感受器本身可釋放SP、鈣基因相關(guān)肽等致痛物質(zhì)。這些疼痛介質(zhì)可激活傷害性感受器,同時可激活沉默傷害性感受器(silent nociceptor),最終表現(xiàn)為痛閾降低和痛覺反應(yīng)增強(qiáng)(痛覺過敏)和非傷害性刺激引發(fā)疼痛(痛覺超敏)。例如,在骨癌痛中,輕輕搬動患者的患肢,即可誘發(fā)劇烈爆發(fā)痛,即為典型的痛覺超敏。此外,由于長期的傷害性刺激,傷害性感受器可發(fā)生可塑性改變,例如,在腫瘤及其附近組織,C纖維可顯著增生,參與了痛覺敏化的形成。
1.異位放電和自發(fā)放電
正常的神經(jīng)纖維和神經(jīng)元只有在受到傷害性刺激時才會產(chǎn)生電活動。但由于腫瘤侵犯了神經(jīng)組織,或局部疼痛介質(zhì)刺激,神經(jīng)元興奮性增高,造成神經(jīng)損傷區(qū)或神經(jīng)元自發(fā)放電,從而產(chǎn)生爆發(fā)痛。這種不產(chǎn)生于痛覺感受器的放電,屬于異位放電。異位放電和自發(fā)放電,是癌痛神經(jīng)病理性痛的重要機(jī)制。
2.參與外周敏化的受體和通道
在脊神經(jīng)背根節(jié)和其外周突,分布有多種受體和離子通道,接受多種形式的傷害性刺激。腫瘤侵犯組織后,生成大量的疼痛介質(zhì),激活DRG神經(jīng)元內(nèi)的蛋白激酶如PKA、PKC等,使局部受體和通道磷酸化而結(jié)構(gòu)改變,或在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行上調(diào),從而使其敏化。例如,蛋白激酶可磷酸化位于傷害性感受器的瞬時電位陽離子通道V1(TRPV1),從而使其活性增強(qiáng)。河豚毒素不敏感型鈉通道(TTX-R)參與痛覺感覺沖動的發(fā)放,而腫瘤組織中的疼痛介質(zhì),PGE2,5-HT和腺苷能增加其表達(dá),提高其活性。持續(xù)性的傷害性刺激,使α2δ鈣通道表達(dá)增加、活性增強(qiáng),參與了外周敏化。臨床上使用的一線神經(jīng)病理性疼痛治療藥物,如普瑞巴林,就是阻斷電壓依賴性的鈣通道的藥物。
(三)神經(jīng)病理性疼痛的中樞機(jī)制
脊髓背角是接受外周感覺傳入纖維和下行控制系統(tǒng)的初級整合中樞。由于外周長時間高閾值的痛覺信號傳入,脊髓背角神經(jīng)元、突觸傳遞、脊髓背角抑制性神經(jīng)環(huán)路以及膠質(zhì)細(xì)胞均可發(fā)生可塑性改變。
1.脊髓背角神經(jīng)元的可塑性改變
DRG傳入纖維末端釋放大量的谷氨酸,同時神經(jīng)損傷還可抑制脊髓內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能,導(dǎo)致脊髓背角谷氨酸增加,興奮NMDA受體和AMPA受體,導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增加和對疼痛刺激閾值下降。NMDA受體的激活,會導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元敏化,即神經(jīng)元向上游傳遞更高頻率和更高強(qiáng)度的痛覺信號。此外,NMDA受體的激活,還可啟動PKC介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的聯(lián)級反應(yīng),從而產(chǎn)生長期的脊髓背角神經(jīng)元可塑性變化。
2.突觸可塑性改變
神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞效能,一般是不會變化的。在病理狀態(tài)下,突觸效能發(fā)生改變。突觸傳遞效能長時間增強(qiáng),時間可長達(dá)數(shù)小時或數(shù)周,稱之為長時程增強(qiáng)(longterm potentiation,LTP)。而突觸效能長時程的減弱,稱之為長時程抑制(long-term depression,LTD)。由于長時間的痛覺傳入,脊髓痛覺傳導(dǎo)通路相關(guān)突觸的長時程增強(qiáng),參與了中樞敏化。有研究表明,初級傳入纖維與脊髓背角神經(jīng)元之間的突觸傳遞效能長時程增強(qiáng),是中樞敏化的主要原因。
3.膠質(zhì)細(xì)胞的參與和炎癥因子的釋放
神經(jīng)損傷后,脊髓內(nèi)的部分膠質(zhì)細(xì)胞被激活。星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放疼痛介質(zhì),如前列腺素、興奮性氨基酸等,小膠質(zhì)細(xì)胞可激活補(bǔ)體系統(tǒng),生成炎癥因子,如NO,氧自由基等。這些疼痛介質(zhì)的釋放,作用于神經(jīng)元,從而介導(dǎo)了脊髓的痛覺敏化。
4.脊髓內(nèi)源性抑制功能的減弱
脊髓內(nèi)除了存在痛覺的興奮性傳導(dǎo)通路,也存在抑制性通路。兩者共同參與維持痛覺的正常傳導(dǎo)。神經(jīng)損傷后脊髓內(nèi)GABA能和甘氨酸能抑制性神經(jīng)環(huán)路功能的降低,是誘發(fā)痛覺過敏和痛覺超敏的主要原因。此外,由于脊髓背角抑制性回路功能的減低,可促使來源于Aβ纖維的非痛覺傳入信號,傳入到痛覺通路,從而介導(dǎo)痛覺超敏。
5.脊髓下行痛覺調(diào)制系統(tǒng)的功能改變
痛覺信號傳導(dǎo)通路還受到脊髓上位腦中樞的調(diào)控。丘腦和扣帶回均參與疼痛信號傳遞的調(diào)控。有研究表明,脊髓下行痛覺抑制系統(tǒng)功能的減弱,與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生有密切關(guān)系。
三、癌痛的心理因素
嚴(yán)重疼痛,加上對疾病治療、轉(zhuǎn)歸的失望和無助感,以及腫瘤對患者生活及各項功能的嚴(yán)重?fù)p害,腫瘤患者多患有焦慮、抑郁、多疑等心理、精神方面的反應(yīng)。這些心理因素,又可加重腫瘤疼痛的程度,形成惡性循環(huán)。因此,心理治療,以及抗抑郁等藥物治療也非常重要。
(呂巖 袁宏杰)