第三章　血腦屏障與腦水腫

第一節　血腦屏障／神經血管單元

全身組織和器官都需要由血管（毛細血管床）供應氧和必需的營養物質。不同組織和器官的血管網在血管通透性、白細胞通行、血流的調節、血凝和血管張力等方面具有不同的特性，以維持其血供應器官和組織的特有功能。人腦是身體最復雜的器官，腦平均重1.3kg，包含100億神經元和比前者多10倍的神經膠質細胞，其相互連接的纖維呈高度復雜的三維排列。信息流傳遞是由離子通過電壓閘門通道橫過神經元細胞膜的運動介導的，從而導致電荷流沿著神經軸突傳遞，其速度可達400km／h。神經元間的信息傳遞一般是由神經遞質釋放到鄰近細胞間的突觸所介導。人腦有這類突觸數目高達1014個，而任何神經元可有數千突觸和其他多數神經元相連接，形成一高度復雜的網絡，依靠這高度特殊化神經網絡的腦活動使人能認識和感知世界事物、控制自我的行動、情感和思想。為使腦能有效的工作，故需要相當大量的能量維持橫過神經元膜的電化學梯度。雖然人腦只占體重的2%，腦卻利用全身供血的20%。血供應是通過極獨特和復雜的毛細血管網實現的，該血管網展開長達650多公里，面積近20m2。腦血管網在血管通透性、調節血流、白細胞通行、血凝和血管張力等方面和其他器官和組織不同。血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）一詞被用以描述中樞神經系統（central nervous system，CNS）用以調節血液和神經組織間分子、離子和細胞等物質運動的特性；為神經元正常功能提供適當的細胞內外環境；另外，BBB能限制毒素、病原體和自身免疫系統的物質不能進入CNS。BBB是維持CNS正常功能必需的血和腦組織彌散屏障，BBB的內皮細胞區別與身體其他部位的內皮細胞，主要在于其窗孔缺如，缺少飲液囊泡傳遞，但在內皮細胞銜接處卻存在著廣泛的緊密連接（tight junctions，TJs）。TJs限制親水分子橫過BBB的超細胞流通。相反，小親脂性物質諸如O2和CO2則能按其濃度梯度自由的彌散橫過質膜。營養物質如葡萄糖和氨基酸等進入腦實質是取道傳導器（transporters），而受體-介導的胞吞作用（endocytosis）介導較大分子如胰島素、瘦素（leptin）和轉鐵蛋白（iron transferrin）的攝取。BBB是多個血液-中樞神經系統分界面之一，除BBB占此交界面的最大面積外，尚有血-腦脊液屏障、血-視網膜屏障、血-神經屏障和血-迷路屏障，其對CNS生理功能也有重要作用。此外，在某些CNS的關鍵部位，BBB的結構和功能是不完善的，這些無保護區包括松果體、神經垂體、極后區（area postrema，位于4腦室尾端的延髓背面，此處內皮細胞無緊密連接結構，允許腦組織和血液以及CSF分子的自由交換，作為化學收納器得以探測血中毒物和催吐藥物，而促發嘔吐）、穹隆下器（subfornical organ，位于穹隆腹側，在第三腦室背面室間孔水平突入第三腦室，穹隆下器與心血管活動的調節、食欲和能量的動態平衡有關。此外，穹隆下器的神經元有多種血循環中不能通過BBB的激素的受體，諸如血管緊張素、心房鈉尿肽、內皮縮血管肽和松弛素等；另外，尚有對血滲透壓敏感的滲透壓感受器的神經元、調節抗利尿激素分泌神經元活動的神經元和控制口渴的神經元，調節體液平衡）、正中突起（median eminence，是下丘腦下緣的一部分，居于漏斗后垂體柄頂的灰結節上的小凸起。它是在下丘腦分泌的下丘腦促垂體激素-釋放和抑制調節激素-進入到門脈系統前予以收集。這些下丘腦促垂體激素包括：促腎上腺皮質釋放激素、促性腺釋放激素、促甲狀腺釋放激素、生長激素釋放激素和多巴胺。這些激素繼續刺激或抑制從前垂體釋放激素）和終板血管器（vascular organ of the lamina terminalis，位于視上隱窩上方，緊靠下丘腦-視交叉后方的下丘腦是機體最重要的體溫調節中樞）。這些區域是位于第三腦室和第四腦室邊緣的中線結構，故統稱為室周器（circumventricular organs），因此處的BBB缺陷或缺如，則允許血載分子可彌散進入CNS，得以調節內分泌和自主神經系統的功能。

一、血腦屏障／血管神經單元的構造和功能

BBB一直被認為是由毛細血管的內皮細胞所組成，是由緊密連接蛋白構造限制和固定的屏障，以調節其開關。現在認識到BBB事實上是動態的，具有較大的通透范圍，其是由內皮細胞和與其連接的星形細胞和神經元的多種細胞通過細胞內和細胞間信號傳遞等所控制的。近年來，關鍵觀念的進展是認識到BBB實際是血管神經單元（neurovascular unit，NVU）的重要核心組成部分。

（一）神經血管單元

1.神經血管單元（neurovascular unit，NVU）的結構

NVU由多種細胞類型組成。主要為內皮細胞：單層內皮細胞借緊密連接將每個內皮細胞端對端對接成圓圈狀，多個相鄰內皮細胞再通過細胞間TJs相互粘到一起，而細胞本身和細胞間連接處是三細胞粘連處，內皮細胞環環相連呈管狀，構成毛細血管的內壁，動脈血流得以從管腔通過至小靜脈。除內皮細胞外，BBB／NVU還有多種腔外壁細胞以維持其動態性和功能的完整性，主要包括周細胞（pericyte）、非細胞成分的基底膜（由血管和神經元細胞分泌的細胞外基質蛋白構成）、星形細胞終足（包繞﹥98%毛細胞外壁）和神經元等組成（見圖3-1-1）。

（1）內皮細胞：

CNS的毛細血管內皮細胞的特點是形成高度極化細胞，被緊密連接結合在一起，這就更能限制分子和離子在細胞間的運動。另外，CNS的內皮細胞無小窗孔，有極低的細胞飲作用／吞胞轉運作用（transcytosis），這就限制了分子通過細胞的運動。

CNS內皮細胞的高度極化性質使其能發展特殊的傳導功能，如表達流出傳導器（efflux transporters），其具有排除有被動彌散通過細胞膜能力的親脂性毒素，以及表達特殊的傳導器使必需營養物質能通過BBB進入腦內。大分子和親水性分子幾乎被TJs和細胞膜完全排除在CNS外，而小分子和疏水性分子將能很好的通過BBB。然而，很多這些分子被流出傳導器而排出CNS外。另外，內皮細胞腔面內襯一層多糖-蛋白質復合體（glycocalyx），該復合體是BBB的主要屏障，為內皮細胞提供電荷／大小的濾網，得以限制分子和細胞的相互作用。雖然，BBB絕大多數功能是在內皮細胞實施的，但NVU的其他細胞類型和血細胞也參與其功能的實施。

（2）壁細胞（mural cells）

1）內皮細胞的腔外面包繞者壁細胞，包括血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMs）和周圍細胞。VSMs只包繞毛細血管動脈側的較大血管有較厚的動脈壁。在動脈和小動脈，這些細胞都有肌球蛋白（myosin）纖維，有收縮能力以控制血管擴張／血管收縮以控制血流。

2）周圍細胞在毛細血管腔外面形成一不完全的層面。其發出手指狀的突出以N-鈣粘素（cadherin）介導的聚乙二醇銷栓（polyethylene glycol，PEG）和插座連接（socket junctions）相結合。周圍細胞功能包括血管的形成、血管重塑、血管張力和BBB的形成和功能。其作為NVU的多功能膜具有以下功能：①調節內皮細胞定向，豐富內皮細胞緊密和黏連蛋白以及總體流動、吞胞轉運作用（充滿流體的囊泡穿內皮傳送）；②調節新形成腦微血管的穩定和結構；③分泌和調節基底膜的細胞外基質蛋白水平；④調節毛細血管的直徑和血流；⑤提供腦的清除和吞噬功能。

周圍細胞和內皮細胞通過幾型整合素（integrin）連接和共享同一基底膜。在基底膜缺如區域，周圍細胞和內皮細胞膜呈指狀交錯，被稱為銷栓和插座連接（peg and socket contacts），其形成周圍和內皮細胞兩者的直接接觸，且含有幾種不同的跨膜蛋白。其中N-鈣粘素為周圍和內皮細胞的關鍵黏連蛋白。成對的縫隙連接蛋白或結合素43（connexin 43，CX43），半渠道（hemichannels）各自表達在周圍和內皮細胞，形成裂隙連接（gap junctions）允許周圍和內皮細胞間分子的傳導。粘黏斑塊（adhesion plaques）和細胞橋粒（desmosomes，上皮細胞膜中局部增厚的部分）相似，含有纖維連接蛋白或纖連蛋白（fibronectin）沉積在周圍細胞和內皮細胞間隙。CX43在星形細胞-內皮細胞以及星形細胞-神經元界面也很豐富。各種類型的緊密聯合蛋白、緊密聯合調節器蛋白和粘黏連接直接調節內皮細胞-內皮細胞的聯系，從而構成BBB的解剖基礎。

（3）基底膜（basal lamina，BM）：

身體所有毛細血管都被BM包繞，其作為構造基質，擔任細胞和分泌分子，與血管黏合和相互作用。BM由4種主要成分組成，包括有Ⅳ型膠原、層黏蛋白（laminins）、巢蛋白（nidogen）和類肝素蛋白多糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs），另外，還有其他多種糖蛋白。在CNS，毛細血管是由兩層BM包繞，即內部的內皮細胞BM和外部的腦實質BM。內皮細胞BM是由包埋在其中的內皮細胞和周圍細胞分泌所得；腦實質BM是星形細胞分泌所得，通過由營養不良蛋白聚糖（dystroglycan）等介導的蛋白-蛋白交互作用連接星形細胞足突到BM。兩種BM有不同的分子組成，內皮細胞BM富有層粘蛋白α4和α5，而實質BM富有層粘蛋白α1和α2。所以，分子和細胞進出腦實質不只要求能通過內皮細胞，也需要穿越兩層BM。

（4）星形細胞：

星形細胞是CNS的主要膠質細胞，它發出復雜的細胞突出插入突觸、郎飛結和血管，這就使得星形細胞能感知和調節神經元活動和血管功能，并綜合這些過程達到調節動脈收縮／擴張，旨在反應神經元活動調節區域特殊的血流。星形細胞也證實能調節毛細血管內皮細胞緊密連接和傳導器的功能。星形細胞足突插入血管的鞘中，表達水通道蛋白4，它是CNS水內環境穩定的重要調節器。

（5）免疫細胞（immune cells）：

一系列的各種免疫細胞與BBB相互作用在屏蔽處介導免疫力。血管周圍的巨噬細胞寄居在星形細胞足突和血管壁之間，依靠吞噬細胞殘碎片提供一連串的防衛作用。這些細胞是源自血源性祖細胞（progenitors），動物實驗證實這些細胞80%于3個月內被替換。在CNS特殊區域肥大細胞和血管關聯，但它在CNS免疫和BBB調節中的作用尚不完全清楚。在CNS實質，寄居小膠質和單核細胞系列，它們作為抗原呈遞細胞啟動適應免疫反應。小膠質的亞型與CNS血管相互作用，并能調節免疫細胞通過BBB。

2.血腦屏障／血管神經單元的分子組成成分

（1）緊密連接（TJs）：

內皮細胞的緊密連接由緊密連接和黏附連接（adherens junctions，AJs）組成。

1）緊密連接：

超微構造上，TJs是一連串膜內繩股狀物跨越臨近內皮細胞的細胞間裂隙。TJ的細胞成分是由3種細胞整合的穿膜蛋白：claudin、閉合素（occludin）和連接粘黏分子（junctional adhesion molecules，JAMs）組成，以及多種細胞質輔助蛋白，包括小帶閉鎖蛋白（zonula occludens proteins）如ZO-1、ZO-2、ZO-3和扣帶素（cingulin）。這些細胞質輔助蛋白的作用是將膜蛋白和細胞骨架蛋白-肌動蛋白連接在一起，這樣才能維持內皮細胞構造和功能的完整性。這些穿膜蛋白磷蛋白是TJs的主要細胞外成分，構成旁細胞屏障（paracellular barrier）。它們取道同種的交互作用，介導細胞-細胞的黏連，可能還有調節BBB通透性和白細胞穿內皮細胞的遷移功能。

2）黏附連接（adherens junctions，AJs）：

AJs介導內皮細胞間的相互粘黏，調節旁細胞的通透性。AJs由膜鈣依賴蛋白，即穿膜蛋白鈣粘素（cadherin）取道中介蛋白連環蛋白（catenins）形成細胞間的粘黏聯系，也與骨架蛋白-肌動蛋白相連接。

另外，內皮細胞選擇黏附分子（endothelial cell-selective adhesion molecule，ESAM）的蛋白質，具有連接黏附分子-1的類似功能，與緊密銜接點-1及緊密連接跨膜蛋白如閉合素、claudin-5一起，參與調節內皮細胞間的連合。TJ和AJ的各種成分，特別是幾種ZO和catenins是已知的最有交互作用和更能限制跨越內皮細胞通透性的成分。

內皮細胞選擇黏附分子的蛋白質，具有連接黏附分子-1的類似功能，與緊密銜接點-1及緊密連接跨膜蛋白如閉合素、claudin-5一起，參與調節內皮細胞間的連合。

（2）傳導器（transporters）：

CNS內皮細胞高度極化性質造成其內腔膜和腔外膜成分截然不同。在CNS內皮不同細胞膜特殊表達不同的傳導器，其與高阻抗的TJs結合決定血和腦組織之間分子和離子的運動。現已發現一系列的分子傳導器，其在CNS的內皮細胞比非神經組織的內皮細胞要豐富得多，兩者都具備清除毒素和輸送營養物質的功能。

幾個外流傳導器包括MDR1／P-糖蛋白（MDR1即multidrug resistance1，是多藥耐藥1的簡稱；P-glycoprotein是滲透性糖蛋白，簡稱P-gp或Pgp）表達在CNS的內皮細胞，起到限制外源物進入CNS。

Pgp是ATP-結合的盒子傳動器和一個整合膜蛋白，使用ATP的水解能量催化分子跨膜遷移。它表達在CNS內皮細胞的腔面，轉送多種不同的分子進入血液。了解傳動器的意義在于：雖然TJs提供緊密屏障允許親水分子和親脂性分子能被動彌散通過細胞膜，但是很多這些分子卻被外流傳動器阻止不能進入CNS。動物實驗證實Pgp-缺陷表現為白細胞粘黏的極大增加。

（3）白細胞黏附：

CNS內皮細胞的定義不僅按其表達的基因，更重要的是缺乏可增加滲透性的基因。白細胞黏附分子（leukocyte adhesion molecules，LAMs）是表達在內皮細胞表面的分子，LAMs啟動白細胞的黏附作為進入組織的第一步，隨后跟隨多步過程，包括滾動黏附到內皮細胞，牢固黏附和血細胞滲出。幾個表達的LAMs有E-選擇蛋白和P-選擇蛋白（滾動黏附）、細胞內黏附分子1（ICAM1）和血管細胞黏附分子1（牢固黏附）。正常時這些分子在CNS內皮細胞的表達比周圍內皮細胞要低，但當CNS炎性發生在如卒中和MS等時這些分子的水平皆上調。另外，質膜囊泡聯合蛋白（plasmalemma vesicle associated protein，PLVAP）也是在BBB崩潰的病例情況下上調，伴隨小窗孔的形成、細胞內吞作用的攝取和白細胞的穿過。

3.血管神經單元的生理功能

神經血管單元是維持腦功能正常的動態平衡。腦依靠持續的血液供應得以維持生存和正常功能，腦血流（cerebral blood flow，CBF）的中斷會導致大腦功能障礙和死亡。所以，需要有精細復雜的腦血管控制機制來確保腦血供應，以滿足其能量的需要。因此，神經活動引起CBF大量增加（功能性充血），可以為腦活動輸送能量物質基質和排除毒性副產物。腦血管的自我調節可使CBF在一定的血壓范圍內保持恒定，保護腦不受灌注壓的波動的不利影響。內皮細胞上的特殊受體能轉換機械性（剪切性應激）和化學刺激，以及釋放有效信號分子，諸如一氧化氮、內皮素和前列腺素。這些內皮介質能促進多種功能，如局部血流分布、免疫監視（與血管周細胞協作）和止血平衡。大腦內皮細胞之間的緊密連接，附加高度特殊化的膜傳輸器對血液和腦之間分子交換進行調節，這就是BBB的基礎。相反，血管腔內側的傳輸器能清除腦的代謝副產物。當內皮生長因子配合成神經細胞遷移和分化時，內皮細胞對腦的發育、神經可塑性和修復發揮了關鍵的營養作用。

生理和病理刺激影響功能NVU的機能調節是通過復雜的細胞-細胞、細胞-細胞外基質相互作用和旁分泌細胞-細胞信息傳遞來完成的。所以，調節局部腦血流、BBB的通透性、傳送機制、神經免疫反應和神經血管重塑（血管新生，angiogenesis）等主要功能整合都是在NVU實施的。

（二）血腦屏障生理情況下的開啟

BBB為CNS提供一特殊的微環境，使其不受血漿成分或循環中能使神經元功能紊亂的神經活性物質的突然波動的影響。然而，適度和可逆性的BBB的開啟還是有生理學的作用。血漿是正常腦修復過程所需因素的豐富源泉。BBB的生理性開啟也允許CNS的免疫學檢測和允許神經元取樣血漿成分作為腦在正常調節機制中腦關鍵功能的一部分。BBB生理性開啟是很好調整的過程，是在對局部釋放物質的反應而出現。有能力改變BBB通透性的化學性分子起源于三個主要方面：神經血管單元的內皮細胞、星形細胞和緊接毛細血管的神經元終末。已發現介導BBB開啟的介質有：谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、腺苷三磷酸、內皮縮血管肽-1、一氧化氮、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1-β。其他影響BBB通透性的體液因子有緩激肽、5-羥色胺、組織胺、P物質等。BBB生理性通透性增加是由于TJ旁細胞通路的暫時性開放。

二、疾病狀態的血腦屏障改變

血腦屏障開啟的病理生理：BBB開啟在CNS某些疾病的發生和發展起著至關緊要的作用。BBB通透性的增強是原發性腦病損的反應，普遍伴隨各種腦損傷發生，包括外傷性腦損傷、缺血性卒中、腦實質內出血、原發性和轉移性腦新生物、炎性疾病（腦膜炎、腦室炎和腦膿腫）和嚴重的中毒代謝性腦病。BBB特別的病理改變，諸如內皮細胞緊密聯合（TJs）的開啟、胞吞作用（transcytosis）的增強、細胞外基質的損害、上調穿膜水傳道器改變營養的運輸和小孔形成和導致屏障的衰竭。雖然造成腦病損的最初病理不同，但導致BBB完整性的喪失的最后共同通路卻相同。

很多神經系統疾病的病理改變和發病機制中，BBB起著重要的作用，如卒中、多發性硬化、腦水腫和腦外傷，Alzheimer病、帕金森病、肌萎縮側索硬化和癲癇，以及缺血／再灌注和炎癥反應等。這些病理情況能夠造成BBB破壞使離子和分子功能崩潰和免疫細胞浸潤。這種崩潰對疾病的病理狀態可能是有益的，如允許免疫成分進入CNS對病損的殘骸進行清理和修復損傷；但這種崩潰對疾病過程更是有害的，因其造成神經元的功能障礙、損傷和最終導致神經元變性。廣泛的BBB破壞可導致腦血管源性水腫，由于水和血漿蛋白運轉進入CNS運動的增加，導致腦體積相應增加，輕度增加時能借減低CSF和腦血液體積得以代償；在嚴重的病例將造成顱內壓增高、血低灌注和腦組織缺血，以及腦疝和死亡。由于CNS的細胞結構不同，血管源性水腫影響CNS的部位也不同，白質因水最易沿著其軸突纖維束運轉故最易受損。水腫能導致髓鞘的崩潰、星形細胞反應和神經元功能障礙。在多數疾病情況下，BBB破壞是繼發于原始疾病的病理生理改變，如外傷性腦損傷和卒中。以外傷性腦損傷為例：腦外傷造成BBB破壞是由基質金屬蛋白酶-9（Matrix metallopeptidase 9，MMP-9）和水通道蛋白（aquaporin 4，AQP4）作為媒介所致。在損傷的早期，血管機械性破裂造成腦實質內出血，導致對血液的炎性反應連續損害BBB。巨噬細胞的募集和小膠質細胞的激活將造成自由基和蛋白酶的釋放。腦室內CSF、MMP-3和MMP-9水平的增高對BBB的開發和腦損傷的繼發性出血都有重要的關系。

第二節　腦水腫

腦水腫（brain edema）可簡單定義為液體過度積聚在腦實質內［腦組織的細胞內和（或）細胞間隙中］，簡單講，腦水含量增加超過正常的含量的80%左右定義為腦水腫。腦水腫見于多種神經內外科病理情況。

一、腦水腫病理生理機制

腦水腫的細胞分子水平病理生理機制很復雜。簡單講是由于損傷細胞的腫脹、受損血管的滲漏和吸收通路的阻塞迫使液體進入腦組織所致。細胞和血管損傷激活一系列級聯反應過程：首先是谷氨酸鹽釋放進入細胞外間隙，谷氨酸刺激使細胞膜上的鈣和鈉的進入開放的通道。細胞膜的腺苷三磷酸酶（ATPase）泵排出1個鈣離子置換3個鈉離子進入。鈉在細胞內積聚產生滲透壓梯度，從而使水過度進入細胞，致使細胞體積增大，從而造成細胞功能障礙，最終，缺氧耗竭細胞的能量儲備，使鈉-鉀ATPase功能喪失和鈣置換降低。

因為細胞膜能量依賴的鈉泵失效，鈉積聚于細胞內，而水則從細胞外流入細胞內以維持滲透壓的平衡。鈣在細胞內的積聚激活細胞內細胞毒性過程。該過程的炎性反應是借諸如c-foc和c-jun，即早期基因和細胞活素類（cytokine）等物質的形成而啟動的。小膠質細胞被激活，并釋放自由基和蛋白酶等侵襲細胞膜和毛細血管的物質，一旦細胞膜被破壞，細胞再不可能恢復正常。

自由基對細胞有毒性作用。反應性氧自由基，如過氧化離子、過氧化氫和氫氧（羥）離子是花生四烯酸的系列反應產物。花生四烯酸釋放的脂肪酸等為損害性分子的供應源泉。一氧化氮（NO）也是自由基的源泉。巨噬細胞和小膠質細胞通過可誘導或免疫NO合成酶（iNOS）作用形成NO。

當中樞神經系統（CNS）外傷和缺血時，諸如谷氨酸、自由脂肪酸或細胞外高鉀等介質成分被釋放或激活，這將造成神經細胞的二級腫脹和損傷。其他物質如組織胺、花生四烯酸、和自由基包括NO也考慮為腦水腫的介質，但這些成分的作用不如緩激肽（bradykinin，BK）清楚。在腦水腫級聯反應過程中，上述各種介質可能相互增強。BK可能在冷凍病損、腦震蕩、脊髓外傷和缺血性腦損傷情況下的腦水腫發揮更重要的作用。腦水腫的結果造成的繼發性病損是顱內壓增高，繼發腦灌注減低和腦組織缺血。因為腦組織、血液和腦脊液（CSF）三種成分構成顱內組織的總體積，三者被包裹和限制在堅硬的顱骨內，各自體積為腦1400ml、腦脊液150ml和血液150ml，正常情況下持續不變。若三者成分之一體積增加，勢必會減少其他成分的體積和總體積的增加。腦水腫時腦內水分過度增加使腦體積增大，但顱骨容量不增，故其內所有成分都受到程度不同的壓迫。此外，原發血流紊亂也進一步加重腦水腫。當腦組織、血或CSF體積繼續增高，調節機制失效，顱內壓則會進一步增高。ICP嚴重增高最終將造成全腦的腦血流降低。最嚴重廣泛的腦缺血會產生腦死亡。程度較輕ICP增高和血流的降低能造成相對較輕的腦梗死，但范圍仍很廣泛。ICP增高和腦灌注壓，即腦血管內平均的血壓之間的差異及其降低的持續時間是腦損傷的主要決定因素。若ICP增高和腦灌注壓延續不斷降低，將導致預后惡劣的腦疝出現，腦疝預期不可逆的腦損害和死亡。但必須認識到ICP增高是腦水腫重要結果，但腦水腫絕不是ICP增高的同義詞，因為ICP增高也可由其他多種發病機制所造成。

二、腦水腫的類型

腦水腫主要分為血管源性（vasogenic）腦水腫和細胞毒性（cytotoxic）腦水腫兩種；另外，還有根據病原而不是按照實際解剖學部位的分類包括間質性（interstitial）或液體靜力學（hydrostatic）腦水腫、滲透性（osmotic）腦水腫和充血性（hyperemic）腦水腫等。血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫兩種在神經科臨床中有重要的意義，兩者獨立存在的很罕見，多為兩種類型重疊并存或先后出現。

1.血管源性腦水腫

血管源性腦水腫是因構成BBB的毛細血管內皮細胞的緊密接頭處和星形細胞突出破壞造成血管內的液體和溶解質如蛋白等流入腦實質的血管外間隙所致。這是最常見的腦水腫類型，一旦血漿成分通過BBB造成的水腫，其將迅速廣泛地擴張，因為水進入腦白質，會在細胞外沿著軸突的纖維束迅速擴張，故血管源性腦水腫以白質受累最突出，但灰質也可受累。影像學上該型腦水腫低信號現居于皮層下腦白質，皮層灰質不受累，使灰白質的交接面顯現的更明顯。該型腦水腫多見于出血性腦挫傷、腦瘤、局部炎癥、腦靜脈梗阻、腦缺血后期有梗死繼發性出血時和高血壓腦病。血管源性腦水腫是由于BBB功能障礙所致，造成BBB功能障礙的機制：①高血壓造成的物理性腦毛細血管破壞，壓力直接作用迫使液體直接從毛細血管內滲透至腦細胞外；②腦外傷合并出血；③腫瘤促進釋放血管活性和內皮破壞成分的腫瘤-促進釋放（如花生四烯酸、興奮性神經遞質、十二烷樣物質、緩釋肽、組織胺和自由基，以及有減弱BBB緊密連接作用的血管內皮生長因子-VEGFs）。該水腫亞型如腦瘤對類固醇治療（如地塞米松對減低VEGF有效）和滲透壓療法有效；而其他血管源性水腫，如缺氧和水中毒所致腦水腫可能對滲透壓療法有效，而對類固醇治療無效。

2.細胞毒性腦水腫

該型腦水腫BBB保持完整，水腫是由于ATP-依賴的離子傳導（鈉和鈣泵）衰竭所致，結果造成鈉和水在細胞內潴留和腦細胞腫脹，多見于頭顱外傷和缺氧。腫脹的腦細胞包括膠質細胞、神經元和血管內皮細胞，故細胞毒性腦水腫主要影響灰質，也影響白質。腦細胞腫脹始于病損后幾分鐘，可能是由于嗜中性顆粒白細胞和細菌釋放的毒性因子所致。影像學可見灰質為主和白質的低密度，正常灰質和白質的界面喪失。多見于缺血性卒中早期、中毒、缺氧和頭顱外傷。

3.間質性腦水腫

間質性腦水腫見于梗阻性腦積水，當CSF流出受阻和腦室內壓力增高時。該型腦水腫是由于CSF-腦屏障破潰，導致CSF橫過室管膜外溢進入腦室周圍白質的細胞外間隙。該型腦水腫和血管源性水腫的區別在于該型腦水腫的滲出物為CSF，幾乎不含有蛋白。該型水腫對類固醇激素治療無效，對滲透壓治療亦不佳。

4.滲透壓型腦水腫

正常CSF和腦細胞外液的滲透度（osmolality）輕度低于血漿的滲透度。當血漿被過度的水稀釋時，腦滲透度將會超過血漿的滲透度，從而產生異常的壓力梯度，結果水從血流向腦組織造成腦水腫。常見的病因有過度水飲入或低鈉、抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）、高滲透壓高血糖狀態快速降低血糖高滲透壓非酮體酸中毒。

三、腦水腫常見的病因

（一）腦水腫常見的病因

1.神經系統疾病

顱腦創傷、腦瘤。缺血性卒中和腦實質內出血。所有病原的腦膜炎和腦炎。其他腦感染如囊尾幼蟲病和弓形蟲病。

2.非神經系統疾病

糖尿病酮酸中毒，乳酸酸中毒昏迷，惡性高血壓，高血壓腦病，爆發性病毒性肝炎，肝性腦病，Reye綜合征，全身中毒（CO和鉛），低鈉（如抗利尿激素分泌不當，SIADH）。鴉片藥物濫用和依賴，某些爬行動物和海洋動物咬傷，高海拔性腦水腫（HACO）。

（二）不同病因所致的腦水腫

不同病因所致的腦水腫類型和發病機制各有不同，同一疾病在疾病的不同階段也不盡相同。

在此舉創傷性腦損傷為例簡述如下：傷性腦損傷后的腦組織損傷由兩種不同的病理過程所決定。在原發創傷當時，CNS遭受剪切力（shear force）傷害，導致BBB神經血管單元的機械性變形。腦毛細管滲透性增加和其后出現的血管源性腦水腫是TBI后腦組織水分增加的主要原因。繼發于BBB障礙的蛋白血管外滲出，使細胞外蛋白增加了滲透梯度和異常液體的積聚，其程度超過腦室和蛛網膜下腔能代償的能力，血管外滲出蛋白也阻礙液體從腦中清除。

繼發性腦損傷本質是缺血性質的，且誘發細胞成分造成水腫形成——細胞毒性腦水腫。這是因為繼發于TJ蛋白的破壞，釋放炎性介質諸如細胞內粘黏分子（ICAM-1）和血管內皮生長因子（VEGF）和線粒體功能障礙。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的激活造成神經血管單元的基底膜的蛋白質水解和組織損傷的進一步發展。

除以上機制外，跨膜水傳送在腦腫脹過程也起相當作用。正常腦中，水通道蛋白在毛細血管周圍的星形細胞足突上表達。TBI造成反應星形細胞的AQP4上調。AQP4上調不只限于TBI也見于其他顱內疾病。AQP4表達和增強CT確定的腦水腫程度有明顯的相關性。治療策略旨在減輕水腫形成的不同階段，重點放在處理TBI后BBB的動力學。最近有研究證實早期外科干預，如顱骨切除減壓術和腦挫傷清除術有降低MMP的水平和限制BBB崩潰的病理過程。

四、腦水腫的治療

腦水腫治療應針對不同病因給予病因治療，不同類型的腦水腫和疾病不同階段階發生的其他類型的腦水腫也應給予相應的治療。

（王紀佐）

參考文獻

1.Daneman R.The Blood-Brain Barrier in Health and Disease.Ann Neurol，2012，72（5）：648-672

2.Lawther BK，Kumar S，Krovvidi H.Blood-brain barrier.Contin Educ Anaesth Crit Care Pain，2011，11（4）：128-132

3.Hawkins BT，Davis TP.The Blood-Brain Barrier／Neurovascular Unit in Health and Disease.Pharmacol Rev，2005，57（2）：173-185

4.Donkin JJ，Vink R.Mechanisms of cerebral edema in traumatic brain injury：therapeutic developments.Current Opinion in Neurology，2010，23（2）：293-299

5.Abbott NJ，Adjanie A.K.Patabendige A，et al.Structure and function of the blood-brain barrier.Neurobiology of Disease，2010，37（1）：13-25

6.Fukuda AM，Badaut J.Aquaporin 4：a player in cerebral edema and Neuroinflammation.Journal of Neuroinflammation，2012，9：279