第二節 肝內膽管癌的分子流行病學特點
肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指左右肝管匯合部以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤。 其惡性程度高、癥狀隱匿,預后差。盡管ICC 在膽管癌中比例小于10%,而混合肝細胞型膽管癌(也稱膽管癌合并肝癌)在所有類型肝癌中占不到1%,但由于ICC 位于肝內,臨床某些方面類似HCC,所以在此也做簡要介紹。
一、流行趨勢與危險因素
世界范圍內看,盡管ICC 不常見,但其發病率在西方國家似乎有上升趨勢,而且同地區不同種族發病率及死亡率也有一定差異,美國的流行病學調查顯示:經年齡校正后的ICC 發病率在拉丁美洲移民中最高(1.22/10 萬人),在黑人中最低(0.3/10萬人);死亡率在印裔美國人(1.3/10 萬人)和亞洲人群(1.4/10 萬人)中最高,在白人(0.8/10 萬人)和黑人(0.7/萬人)中最低,而且除印裔美國人和太平洋海島人群外,各種族人群死亡率均以每年大于3.5%的速度增加。 同時ICC 分布也有地理差異,如中國和東南亞國家的發病率較高,泰國為高發區,發病率可達96/10 萬,而澳大利亞的發病率則較低。國內數據表明,我國膽管癌的發病率和死亡率自20世紀70 年代起呈上升趨勢。 這種發生率增加的原因尚不清楚,有些學者推測可能是由于日益流行的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的,而肥胖人群的增多則是膽管癌發病率增加的另一個潛在因素。
HBV 感染是我國ICC 的主要危險因素之一。歐美國家的研究顯示ICC 發病呈現與HCV 的明顯相關性,而與HBV 無明顯相關性,同時我國和韓國則發現乙肝是ICC 的危險因素,不同地區肝炎病毒類型的差異可能與其ICC 發病率的不同相關。 國內曾報道40 例ICC 組織的原位雜交結果。 HBVDNA、preS、X 和C 基因的檢出率分別為82.5%、65.0%、77.5%和67.5%。 雖然傳統觀點認為病毒性肝炎與HCC 關系密切而與ICC 無關,但由于肝細胞與膽管細胞在胚胎發生上有共同的祖細胞即卵圓細胞,而且解剖學上有連續性,因此HBV 和HCV 可感染膽管上皮細胞,在免疫作用下造成病毒性膽管細胞損傷。 目前肝炎病毒致病機制尚不完全清楚,雖然通常炎癥因子的釋放、細胞死亡在使細胞增殖的同時促進了肝臟纖維化,但由病毒性肝炎導致的ICC 患者并不都合并有肝硬化。 一項針對ICC 危險因素的薈萃分析發現,肝硬化危險比為22.92,丙肝4.84,乙肝5.10。
東亞國家的肝內膽管結石癥較常見。 這一地區10%左右的肝內膽管結石者發生ICC:中國臺灣學者在手術切除的ICC 患者中發現約70%為肝內膽管結石者。 關于肝內膽管結石伴發ICC 的發病機制,一般認為是肝膽管結石對膽管壁的長期機械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁淤積等因素導致膽管壁的慢性增生性炎癥,繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生。 病理學觀察發現,膽管黏膜上皮的不典型增生可逐漸移行成腺癌。
我國是肝內膽管結石的高發地區,尤其是南方省市。 有流行病學研究顯示,肝內膽管結石合并ICC 的發病率遠遠超過HCC 的發生率。 ICC 可能是肝內膽管結石、膽管炎、膽管上皮增生及生化、膽管癌四個階段逐漸演變而來,結石對膽管壁的長期機械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁滯留等因素導致膽管壁的慢性增生性炎癥。 繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生,病理學觀察發現,膽管黏膜上皮的不典型增生可以逐漸移行成腺癌。
原發性硬化性膽管炎(primary sclerosingcholangitis,PSC)是一種自體免疫性疾病。 與炎癥性腸病密切相關的慢性膽汁淤積性肝病。 特點為肝內外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化,膽管進行性破壞,最終導致肝硬化、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭。 一般認為PSC 是膽管癌的癌前病變,大多數患者在診斷為PSC 后的2 年半內發現患有膽管癌。
寄生蟲也是ICC 的危險因素。 麝貓后睪吸蟲和華支睪吸蟲都被證實與ICC 有關,其中麝貓后睪吸蟲是ICC 的確定致病因素,主要流行于東南亞周邊如泰國、老撾及馬來西亞;在我國主要為華支睪吸蟲感染。 人類由于進食含囊蚴的生魚后感染肝吸蟲,幼蟲生長在十二指腸,在肝內膽管內成長至成蟲導致膽道感染、膽汁淤積、周圍膽管纖維化和膽管增生。 也可能與成蟲在膽管內蠕動的機械性刺激、蟲體代謝產物和膽汁成分的化學刺激有關。
先天性肝內膽管擴張癥(Caroli 病)是一種較為少見的先天性膽道疾病,其特征為肝內膽管囊性擴張而形成膽管囊腫,常為多發性。 亞洲人的發病率明顯高于歐美白人。 女性發病率高于男性,絕大部分發生在小兒。 據文獻報道其發生癌變的幾率為2.8%～28%,一般以腺癌為主。 癌變的可能機制有:①Caroli 病是先天性細胞畸變的結果,在此基礎上易發生細胞癌變;②經膽汁排出的某些代謝產物淤積在囊腫內。 在并發感染的情況下有較強的致癌性。
目前關于飲酒和吸煙與膽管癌的關系報道不一。 根據SSER(surveillance,epidemiology and end results)數據庫分析,代謝綜合征可增加肝內膽管癌的患病風險。 膽腸內引流術可誘發腸道細菌膽管定植和感染,同樣也是膽管癌的危險因素。 同時,來自美國和丹麥的薈萃分析結果表明,糖尿病與肥胖可增加肝內膽管癌的風險,盡管研究人員推測肥胖是膽管癌的危險因素,但目前為止這方面的證據還不足。
二、暴露生物標志物
ICC 無特異性的腫瘤標志物。 血清CA19-9 對診斷有一定幫助,特別是由PSC 演變的膽管癌。 有研究證明約72%患者ALP 增高,55.4%患者AFP 增高(其中僅10%超過100ng/ml),59%患者CEA 增高(其中40%超過20ng/ml),53%患者CA19-9 增高。 而且在研究梗阻性黃疸時發現膽管癌血清CA19-9 陽性率72%,假陽性率20%,梗阻解除后,短期內CA19-9 在膽管癌患者中輕度下降,而非腫瘤患者可以下降至正常范圍,說明CA19-9 是對膽管癌診斷有價值的腫瘤指標;并且CA50 與CA19-9 有較好的相關性,靈敏性高達94.5%。
同時,約半數患者合并乙肝表面抗原升高,以及可有丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉移酶(GGT)和膽紅素升高等。
三、易感性生物標志
癌變及特定細胞基因組的紊亂,而遺傳途徑決定腫瘤的選擇性生長、腫瘤的分化與增殖、細胞的存活且可維持基因組的完整性。 提高對腫瘤生物學和腫瘤分子機制的認識是個體化醫療和靶向治療的需要。 現代研究技術可以鑒別膽管癌中這些遺傳學的改變,但在具體研究中也要考慮到臨床上對癌癥認識不斷進步,例如在分子表達譜技術的回顧性研究分析中,早期研究把肝門部膽管癌錯誤地劃分為肝內膽管癌應考慮在內。
有研究對101 例ICC 患者進行芯片分析,發現腫瘤抑制基因PTEN 的遺傳學改變及AKT 或mTOR的激活與患者預后良好相關。 但在另外一項對221例肝外膽管癌患者的研究中發現,有這些基因遺傳學改變的患者預后不佳。
Notch 信號通路在細胞的生長發育過程中發揮重要作用并可調節膽道的形成,其在膽管癌的生物學過程同樣發揮重要作用。 Notch 信號通路的激活可使成熟的肝細胞轉變成ICC 前體細胞。 這些研究挑戰了ICC 細胞來源于膽管上皮細胞、膽囊周圍腺體細胞或肝前體細胞的理論。 研究人員同時也強調了不同分化狀態肝細胞的可塑性并注意肝細胞癌和膽管癌印記重疊的轉錄體學研究。 一個動物模型實驗發現,在二乙基亞硝胺誘發肝細胞癌的過程中,Notch2 信號通路的持續激活可誘發低分化肝細胞癌并可促進膽管上皮細胞的增生。 以上研究表明,即使分化的肝細胞也具有可塑性,不同的致癌途徑與腫瘤不同的組織學類型有關。
遺傳學的改變在促進細胞生長的同時也可導致DNA 編碼的表觀遺傳學改變。 最近一些研究小組發現,編碼IDH1 和IDH2 蛋白的基因熱點突變可導致肝內膽管癌和其他一些胃腸道腫瘤(10% ～23%)。 這些突變通常和DNA 甲基化有關,DNA 甲基化可導致表觀遺傳學的改變。 這些突變基因的發現非常有意義,因為IDH1 和IDH2 蛋白酶活性的產物是2-羥戊二酸,可在血清中檢測到并可作為生物標記物。 最重要的是,抑制IDH 蛋白的功能獲得可逆轉表觀基因甲基化并促進腫瘤細胞的分化。 這些抑制劑有望用于靶向治療。