創傷后應激障礙（PTSD）是指突發性、威脅性或災難性生活事件后導致個體延遲出現和長期持續存在的精神障礙。其臨床表現包括闖入性癥狀、回避癥狀和激惹性增高三大核心癥狀群 ^［41］。PTSD在經歷過一次創傷或多次創傷的人群中發病率極高，但并非所有經歷過創傷的人都會患PTSD。就普通人群而言，經歷創傷之后終身患病的理論幾率約在40%~90%，而所有的PTSD終生患者估計只有7%~12%。目前盡管圍繞PTSD進行了大量研究，但其發病機制至今尚未闡明。雙生子研究顯示，同卵雙生子經歷創傷事件后PTSD的發生率明顯高于異卵雙生子，提示遺傳因素可能參與PTSD的發病過程。大量研究也證實遺傳因素對PTSD的發生及預后具有重要的臨床指導意義。盡管分子遺傳學研究方法在精神疾病的研究中被廣泛應用，但對PTSD的研究仍然較少。

近年來，隨著分子生物學技術的發展和人類基因組工程研究的不斷深入，人們逐漸認識到遺傳學機制的差異性是許多疾病發生發展中內因的物質基礎，即人類疾病的發生發展都有其特有的基因背景。現已證實，基因多態性（genomic polymorphism）是決定人體對各種應激打擊易感性與耐受性、臨床表現多樣性及藥物治療反應差異性的重要因素。從基因背景上深入研究PTSD的發生規律及其與PTSD易患性和預后的關系，不僅為進一步揭示PTSD發病的分子機制提供新的理論認識，更為重要的是，基因多態性的研究將有利于早期發現PTSD易感個體，實現個性化預警，及時有效地采取干預措施，減少PTSD的發生率，具有重要的社會和國防意義。基因多態性有多種表現形式，但最重要和最常見的是單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）。SNP是指基因組內特定核苷酸位置上存在兩種不同的堿基，其中最少一種在群體中出現的頻率不小于1%，是人類基因組作圖的第三代遺傳標記，也是人類基因組中數量最多的一種多態性形式。SNP不僅是一種遺傳標記，也直接或間接地與個體間表型差異、疾病易感性或抵抗能力及耐藥性差異等相關，是目前基因多態性研究的重點。

目前有人提出PTSD的遺傳學研究應更多地關注臨床表現，如HPA軸的功能失調、高度警覺和過度的驚跳反應等 ^［43］。因為這些基本單一的精神病理特征所涉及的基因數目少，可大大簡化研究內容，并使之更為清晰明了。但臨床上由于PTSD常伴有多種精神性疾患，往往導致其臨床表現較為復雜且樣本的同質性較差，進一步增大了遺傳學研究的難度。因此PTSD的分子遺傳學研究應分別針對不同癥狀群或亞型進行獨立分析。不同的癥狀可以有不同的生理基礎，如情感麻木可能與皮質醇水平降低有關；而警覺性增強可能與交感神經系統活動異常有關。只有將PTSD劃分為不同癥狀群才更容易找到相應的遺傳易感基因。但目前有關文獻中有關PTSD基因遺傳易感性研究均存在樣本量小的弊端，根本無法進行更細致的亞型劃分和比較，往往會使研究本身結果的說服力下降，導致不同研究結果之間甚至有時缺乏可比性。

隨著遺傳學研究的深入，近年來表觀遺傳學（epigenetics）在疾病易感性研究中也得到不斷發展，越來越多的證據表明表觀遺傳因素可能會導致PTSD等多種精神障礙的發生。表觀遺傳學研究大多集中于不涉及DNA序列改變的DNA甲基化和染色質組蛋白修飾等方面。PTSD被認為是遺傳易感性與環境因素共同作用的結果，但環境因素最終究竟通過哪些途徑發揮作用目前尚不清楚，而DNA甲基化和染色質組蛋白修飾等正是外界環境對基因發揮作用的主要機制之一，如果DNA序列會決定蛋白質的物理結構，那么表觀遺傳則一定程度上控制著基因表達的數量、時間及表達方式。功能基因表達的精確調控是個體執行正常功能的基礎，如果環境因素導致這種基因功能協調性下降或調控失調則必定會引發各種疾病，如白血病、精神障礙等。

Tsankova等2006年利用小鼠抑郁模型對海馬區腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的5種剪接變異體Ⅰ~Ⅴ進行研究，結果發現應激導致海馬BDNF兩個可變剪接體Ⅲ和Ⅳ的表達持續性下調，這種改變可在長期給予抗抑郁劑丙米嗪后發生逆轉。與此同時，慢性應激還可引起組蛋白H32K27的不可逆性去甲基化，進而抑制轉錄的進行，表明慢性應激使該基因啟動子區發生了持久性改變。雖然該研究在抑郁模型中進行，但海馬功能異常是PTSD和抑郁的共同通路，提示表觀遺傳學機制在PTSD的發展中可能具有重要作用。

Mustapic等研究發現PTSD患者與健康志愿者的多巴胺β羥化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）基因21021 C/T多態性分布無顯著性差異，但CC基因型的PTSD患者與健康志愿者相比血清DBH活性顯著降低，這種差異可能正是表觀遺傳對PTSD易患性的一個重要的作用機制。此外，胚胎遺傳物質如DNA結構的改變往往也會誘發基因功能的變化，神經科學研究者最近已開始著手研究胚胎遺傳機制在生理學、神經病理學和行為學中的作用。例如，在動物模型中產前緊張糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）暴露或抑制/敲除，2型11β-羥基脫氫酶致使母體胎盤膜GR降低，結果導致持續高血壓、高血糖、HPA增長以及焦慮等行為異常。同樣在人類中，出生后體重輕的嬰兒在整個一生中皮質醇血漿水平往往都很高。此外，妊娠的母親同樣也會將其HPA疾病以及神經精神疾病遺傳給后代。提示PTSD癥狀可能由母親和嬰兒在皮質醇水平以及情緒影響基因或胚胎機制在兩代間傳遞。

除上述因素外，性別、年齡和種族等因素對PTSD的影響也不可忽略，同樣需納入研究的范圍。動物實驗發現5-羥色胺轉運體啟動子區長等位基因（5-HTTLPR），對雌性獼猴早期的生活壓力具有一定的調節作用。這也可能是人類在相同創傷應激條件下，女性與男性相比更易患PTSD的原因。另外，年齡和不同種族遺傳背景對基因多態性也有一定影響。研究顯示，兒童時期經歷創傷事件在成年時期發生PTSD的幾率為17%，顯著高于青春期的幾率13.3%。此外，研究還發現5-HTTLPR等位基因在中國漢族人群出現的頻率與美國黑人、白人及西歐人種有顯著性差異，而與日本人相似。因此，PTSD易患性的研究對象同樣應考慮性別、年齡和種族的影響，這有助于更準確、更全面地探討PTSD的遺傳易感性。

目前，有關PTSD的共癥，如抑郁癥及其他精神紊亂性疾病的神經生物學和遺傳學研究盡管已取得一定進展，但由于種種原因，尚很少見有關PTSD遺傳學研究的報道。PTSD的遺傳易感性研究有助于進一步加深對精神紊亂癥的理解并揭示這些疾病發生的分子基礎。下面將通過目前發現的有關主要候選基因的研究現狀，深入探討PTSD關聯研究所取得的分子遺傳學研究成果，為將來進一步研究PTSD的遺傳易感性并進一步深入研究其發病機制奠定了基礎。

5-羥色胺系統參與人類有關的情緒調節，雖然該系統在PTSD病理中的作用機制目前尚不清楚，但5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）被認為與PTSD的核心癥狀，如情緒不穩、易激惹及睡眠異常等有關。在5-羥色胺系統中，5-羥色胺轉運體（5-hydroxytryptaminen transporter，5-HTT）基因是研究最廣泛的基因之一，其與應激性事件后的5-羥色胺能活性增強有關，5-羥色胺能活性異常可能與應激反應有關，可介導情感異常，導致PTSD的易感性。因此，調控5-羥色胺系統基因可能會在PTSD的易感性或生命過程中對各種應激物的抑郁反應發揮一定的作用。

人類5-HTT表達過程中的等位基因變異是由于含兩個主要等位基因的啟動子區（5-HTTPR）多態性引起，該等位基因為長等位基因（L）和短等位基因（S），似乎與應激反應引起的各種焦慮有關。體外實驗表明5-HTTPR長等位基因（L）中的5-HTT轉錄活性比短等位基因（S）高兩倍，提示5-HTT基因轉錄水平可能受啟動子區基因突變的影響。Lee等對100例PTSD患者和197名健康志愿者5-HTTPR進行分析，發現PTSD患者的SS基因型顯著高于健康對照。但遺憾的是對照組從未經歷過創傷，因此，他們當中的一些人在經歷創傷后是否會發生PTSD尚不清楚。Kilpatrick等以颶風受災人群為研究對象，結果發現5-HTTPR基因多態中的S等位基因能顯著增加PTSD的發生風險，最高發生風險是同時具有SS基因型、低社會支持及強颶風創傷暴露者。

雖然目前有關5-HTT基因與PTSD的研究較少，但仍由許多研究探討了5-HTTPR與應激反應的關系。一項大樣本的雙生子研究顯示5-HTTPR含有SS或SL的個體在應激性事件后易產生PTSD的抑郁性反應，進一步分析結果顯示5-HTT基因多態與應激后情感障礙的發生有關。因經歷創傷性事件后PTSD與抑郁障礙往往同時發生，提示5-HTT基因特別是S等位基因在PTSD的發病中具有重要作用，但尚需在大樣本中進一步加以驗證。

另有研究表明SS或SL等位基因攜帶者在遇到恐懼刺激時杏仁核活性高于LL等位基因，而SL攜帶者焦慮程度比LL低，提示恐懼和焦慮可能均與5-HTT基因突變有關，但有關5HTT基因多態性與PTSD焦慮之間的關系仍存在爭議。大量研究表明在經歷創傷當年，45%的PTSD患者與其共癥抑郁之間存在一定的聯系。因為多數遺傳學研究都是有關應激反應對抑郁發病的影響。但并非所有研究結果均一致，一些研究表明，擁有兩個短等位基因（SS或SL）的5-HTT多態性的個體比只有一個或兩個長等位基因（LL）的個體對應激更為敏感。但也有研究表明除5-HTT基因型的44bp多態性和雙相性精神障礙之間有微弱的聯系外，和精神紊亂發病起始關聯性并不顯著。

總之，5-HTT可能對應激反應程度發揮一定的作用，其基因突變可調節個體對應激產生的抑郁敏感度。盡管5-HTT和PTSD易感性的研究較少，但對恐懼刺激引起杏仁核活性的提高，與純合LL基因相比更可能發生在攜帶有純合SS基因或雜合SL基因的個體上。

多巴胺系統功能異常被認為與PTSD等多種精神疾病的發生有關，動物實驗表明杏仁核、前額葉內側皮層的多巴胺能神經元對應激高度敏感，慢性應激會明顯導致多巴胺系統功能的增強。臨床研究顯示，血清多巴胺水平與PTSD癥狀有關，PTSD患者尿液中的多巴胺及其代謝產物高香草醛濃度增高，其水平與癥狀嚴重程度緊密相關。因此，多巴胺在PTSD發病機制中可能發揮重要作用。

有關多巴胺系統與PTSD的易感性研究，研究較多的是多巴胺D2受體（D2 dopamine receptor，DRD2）基因。DRD2基因上存在TaqI A多態位點，具有2種等位基因A1和A2，以及3種基因型A1/A1、A1/A2和A2/A2。早期對37例患PTSD和19例健康越戰退伍老兵的DRD2基因檢測發現，59.5%的PTSD患者攜帶有A1等位基因，而對照組僅5.3%攜帶該等位基因，提示DRD2基因變異與PTSD存在關聯。但對52例PTSD患者和87名健康志愿者的DRD2多態性關聯分析卻并未發現兩組中A1等位基因頻率有顯著差異。Young等根據飲酒量將PTSD患者分組后發現，高飲酒量組的A1等位基因頻率高于對照組及低飲酒量組，而低飲酒量組與對照組無顯著差異，提示DRD2 A1等位基因可能僅與酗酒者的PTSD存在關聯。早期Lawford等對63例PTSD患者進行為期8周的帕羅西汀治療后發現攜帶A1等位基因的患者社會功能方面的改善明顯優于未攜帶者。最近他們對57例未經治療的PTSD患者進行調查，結果顯示攜帶DRD2 A1等位基因的PTSD患者抑郁、焦慮等癥狀及社會功能損害均較不攜帶此等位基因者嚴重，提示該基因型可能與PTSD的易感性有關。

除DRD2外，也有少量研究針對多巴胺系統中的其他候選基因。Segman等對多巴胺轉運體SLC6A3基因的研究，發現該基因3’端非翻譯區的一個可變數目串聯重復（variable number tandem repeat，VNTR）多態性與PTSD的發生有關。該VNTR多態性具有9個和10個重復序列的兩種等位基因，組成9-9、9-10及10-10三種基因型，其中43%的PTSD患者攜帶9個重復序列的等位基因，顯著高于健康對照（30.5%），而且PTSD患者中9個重復序列純合子（20.4%）也顯著高于后者（9.5%），提示SLC6A3基因中攜帶9個重復序列等位基因的個體患PTSD的風險性較高（表6-3）。但Pivac等對單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）第13個內含子基因多態性的研究卻并未發現與PTSD存在關聯。

糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）是一種由HPA軸應激反應產生，對外周新陳代謝以及各種大腦功能起調節作用的重要受體。研究表明，PTSD患者糖皮質激素活性失調，其機制目前尚不清楚。海馬GR在GR負反饋調節中發揮重要作用。抑郁和PTSD患者中的負反饋調節往往出現異常，可能與這些精神疾病的發病機制有關。

盡管有研究表明GR基因的N363S和BclI多態性與GR的超敏現象有關，因此可能也與PTSD的發生有關。但Bachmann等以160例經歷越南戰爭的退伍老兵為研究對象，其中118例為PTSD患者，42例為正常對照。對該多態性研究結果顯示，盡管N365S多態性與PTSD無關，但BclI GG基因型在PTSD患者中的頻率（0.11）明顯低于正常對照組（0.16），且BclI GG基因型與PTSD患者的基礎皮質醇水平呈顯著負相關（ r=-0.71； P=0.048）。提示GR基因的BclI多態性可能與PTSD的易感性有關。

作為熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的一種共同分子伴侶，FKBP5能直接與結合于GR上的HSP90結合，并通過調節GR的活性調節糖皮質激素與GR的結合，可能是一個與PTSD有關的候選基因。以762名來自貧困黑人社區的成年人為研究對象，通過談話和調查問卷，了解其童年受虐待以及以后生活中遭受其他創傷的經歷，并對PTSD患者根據PTSD癥狀量表（PTSD symptom scale，PSS）評分以評價癥狀的嚴重程度。結果發現，該人群中70.5%在兒童時期未遭受身體或性虐待（no child abuse），22.7%在兒時曾遭受身體或性虐待（1 type of child abuse），6.8%兒童時曾遭受身體和性虐待（2 types of child abuse）。其中后兩者占總數的29.5%，在以后遭受創傷如意外或搶劫發生PTSD的嚴重程度為兒童時未受虐待人群的2-3倍。

為探討FKBP5基因多態性與PTSD易感性之間的關系，對已篩選出的8個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）進行檢測。結果表明，盡管這些SNPs均不能直接預測PTSD發生的風險性，但其中四種SNPs，分別為rs9296158，rs3800373，rs1360780及rs9470080能很好地預測兒童時期遭受虐待者在成年經歷創傷事件后患PTSD的風險性，其中rs9296158 SNP基因型為AA的個體患PTSD的風險性顯著降低（ P<0.001），而rs9296158、rs1360780和rs9470080 SNP基因型分別為CC、TT和TT的個體則顯著提高患PTSD的風險性（ P<0.002，表6-4）。上述基因多態性檢測結果表明，盡管這些PTSD患者普遍存在兩種特異性FKBP5基因變異，但并不能很好地預測PTSD發生的風險性，PTSD的發生可能是某種或某些特定基因與早期創傷聯合作用的結果。上述結果表明一些基因變異往往造成兒童腦細胞對應激更加敏感并可持續終生，進而促進其成年后PTSD的發生。該研究為風險因素條件下進行復雜精神疾病的遺傳研究提供了重要啟示，可能是PTSD易患性未來研究的一個新的方向。

最近，一組來自瑞士和德國的科學家新發現了一段可以增強情感記憶的基因序列PRKCA基因，而這種情感記憶的維持通常與創傷后應激綜合征（PTSD）密切相關。該研究團隊通過對大樣本隨機人群進行情感記憶測試，并將此與一組來自1994年盧旺達大屠殺中的幸存者進行比對，結果發現由PRKCA基因突變引起情感記憶的改變與PTSD發病有關。首先，為證實PRKCA基因突變個體可能會引起更為強烈的情感記憶，研究者以700名志愿者為研究對象進行測試。對參與者首先進行DNA測序，然后讓他們觀察一組情感事件的圖片并在數分鐘后描述所看到的內容細節。結果顯示擁有2個PRKCA突變拷貝的人群可喚起更多的細節，另一組擁有1對G片段的人群則表現的不是很理想，而同時擁有1個PRKCA突變片段與1個G片段的人群則表現適中。為得到更精確的研究結果，研究團隊又另外征募了394名志愿者進行了相同的測試，不同的是這次志愿者被要求在進行fMRI檢測過程中完成有關測試，整個過程可以清楚地觀察到志愿者的腦部磁共振變化情況。與預期結果相同，研究者發現在所有的參與者腦中負責記憶的區域在測試過程中特別活躍。那些擁有一對突變基因序列的志愿者顯示較一對G序列的擁有更高的活性，與此前相同，各擁有1個基因的志愿者結果適中。為進一步證實了他們的設想后，研究組測試了1994年347個盧旺達大屠殺的幸存者。結果發現仍有明顯PTSD癥狀的幸存者中擁有1對突變基因的占了絕大部分，而且這些人發生PTSD的幾率大概是沒有或者只有1個突變基因的2倍。上述研究結果提示，PRKCA突變基因位點和情感記憶存在緊密的聯系，且與PTSD的發病密切相關，這為以后研究創傷后應激綜合征開拓了新的方向。

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）在焦慮、情感障礙及失眠的病理機制中發揮重要作用，這正是PTSD患者的常見癥狀。Rosmond等對284名瑞典男性GABA-A受體α-6亞單位基因（GABRA6）研究發現，1519T/C多態中T等位基因純合子（TT）個體平均皮質醇水平明顯高于TC雜合子。由于皮質醇水平被認為與PTSD的發生密切相關，提示該基因多態性可能與PTSD的易感性有關。Feusner等對86例PTSD患者GABA-A受體β-3亞單位基因（GABRB3）的研究發現，存在11種CA重復序列的等位基因，其中最常見的是G1（181bp），其他等位基因的頻率均較低。表明該基因G1雜合子的PTSD患者抑郁、焦慮等癥狀均較純合子嚴重，提示該基因多態性與PTSD的部分臨床特征有關。

雖然目前有關GABA系統的研究較少，但與該系統相關的部分PTSD臨床癥狀較易客觀評估，因此研究者比較關注臨床特征與遺傳指標的結合，試圖揭示該基因多態與PTSD特定臨床特征間的關系，這可能是將來PTSD遺傳研究的又一個發展方向。

作為神經營養因子家族的重要一員，腦源性神經營養因子（BDNF）能促進神經元的存活并調控外周神經元的增殖和分化，對5-羥色胺能、谷氨酰胺能及多巴胺能的神經遞質系統具有重要的調控作用，還與學習和記憶功能密切相關。研究表明BDNF與多種精神疾病的病理機制有關，可能也參與PTSD的發生。Zhang等對小樣本PTSD患者人群的研究，未發現BDNF的三個SNPs（G2712A、C270T、Val166Met）與PTSD的易感性有關。Lee等 ^［55］對106例韓國PTSD患者和161名健康志愿者的研究也未發現BDNF的Val166Met多態性與PTSD存在關聯。雖然動物實驗及神經生化、神經內分泌等多種研究均提示BDNF可能與PTSD的發生有關，但目前為止尚未發現與PTSD發病存在直接關聯的BDNF基因變異。

載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）介導脂蛋白和低密度脂蛋白受體之間的結合，在脂蛋白和膽固醇代謝中發揮重要作用。研究表明APOE系統基因如APOE2、APOE4等與許多神經精神失常，如Alzheimer病、緊張、焦慮、抑郁癥、海馬綜合征以及各種主觀或客觀記憶缺陷有關，推斷其可能在精神紊亂癥中發揮一定的作用。Freeman等以54位患有PTSD的退伍老兵為研究對象，探討了APOE不同基因型與PTSD之間的關系。基因分型結果為2/2占16.7%，2/3占3.7%，2/4占5.6%，3/3占44.4%，3/4占29.4%，4/4占0%。盡管含一個APOE4等位基因的個體（2/4，3/4）臨床醫師專用PTSD量表-2（clinician administered PTSD scale-2，CAPS-2）評分與其他個體相比無顯著性差異，但當用含一個APOE2等位基因的個體（2/2，2/3，2/4， n=14）與其他個體（ n=40）相比較時發現CAPS-2評分顯著高于后者（29.7 vs 22.4， t=3.49， P=0.001），且伴有嚴重再現癥狀的記憶力低下。因此，推斷APOE2等位基因可能與PTSD的易感性有關。但由于樣本量較少且缺乏對照試驗，APOE基因多態性在PTSD相關疾病中的作用尚待進一步加以驗證。

神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一個由36個氨基酸肽組成的神經遞質，廣泛存在于腦神經。NPY和動物的食欲、喜好、焦慮以及能量均衡有關。Morgan等研究發現，Pro7/Leu7基因型個體應激后的血漿NPY水平高于Leu7/Leu7個體。另有人測試了Leu7Pro等位基因與酒精依賴性的關系，結果表明盡管酒精依賴性受試者和正常人群的Leu7Pro等位基因頻率存在差異，但與PTSD無關。目前仍沒有足夠的證據表明NPY基因變異與PTSD易感性之間的關系。