第二節　中藥毒理學的基本特點

中藥毒理學是一門新興學科，與現代毒理學比較，主要有毒性成分復雜、毒性表現多樣、毒性可以控制三方面的特點。尤其在中醫藥長期的臨床實踐中，形成的控制有毒中藥毒性的方法，獨具特色和優勢。

一、毒性成分復雜

有毒中藥品種多、成分復雜，毒性物質基礎多樣，且在不同的病理（病證）狀態下，毒性物質基礎與藥效物質基礎的角色可以發生轉換，毒效關系密切。如草烏、川烏、附子所含酯型生物堿，砒霜所含As2O3，是毒性物質基礎，但在治療痛證、白血病時，則作為藥效物質基礎。中藥毒性物質大體可分為有機和無機兩類毒性物質。

1.有機類毒性物質　有毒中藥的有機類毒性物質結構多樣，按毒性物質的結構類型，主要分為以下幾類：①生物堿類，如含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿，含士的寧、馬錢子堿的中藥有馬錢子，含莨菪堿、東莨菪堿的中藥有天仙子、洋金花，含常山堿的中藥有常山，含秋水仙堿的中藥有山慈菇、光慈菇、野百合，含苦參堿的中藥有山豆根、廣豆根、苦參等。②糖苷類，如含強心苷的中藥有萬年青、八角楓、夾竹桃、無梗五加等，含氰苷的中藥有杏仁、桃仁、枇杷仁、郁李仁、白果等，含皂苷的中藥有商陸、黃藥子等，含蒼術苷的中藥有蒼耳子，含黃酮苷的中藥有芫花、廣豆根等。③二萜類，如含雷公藤二萜的中藥雷公藤，含鬧羊花毒素的中藥鬧羊花，含土荊皮二萜酸的中藥土荊皮，含大戟二萜類的中藥有大戟、芫花、甘遂等。④毒蛋白類，如含植物毒蛋白的中藥有巴豆、蒼耳子、蓖麻子、商陸、木鱉子等，含動物毒蛋白的中藥有全蝎、蜈蚣、金錢白花蛇等。⑤其他有機類毒性物質，如含馬兜鈴酸的中藥有關木通、廣防己、細辛、馬兜鈴、青木香、天仙藤等，含吡咯里西啶生物堿的中藥有千里光、款冬花等，含蒽醌的中藥有大黃、何首烏、蘆薈等。

2.無機類毒性物質　有毒中藥無機類毒性物質主要指重金屬。重金屬主要來源于兩個方面，一方面是在藥材種植過程中，由于環境污染等因素而導致的重金屬殘留；另外一方面是指含重金屬的礦物類中藥，包括含砷類中藥、含汞類中藥及含鉛類中藥等。含砷類中藥有砒霜、雄黃等，含汞類中藥有朱砂、輕粉、水銀等，含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等。

二、毒性表現多樣

有毒中藥、中藥毒性物質引起的毒性反應表現多種多樣。常見臨床各系統毒性表現如下。

1.心血管系統　主要表現為心悸、胸悶、發紺、心動過速、心動過緩、心律失常、傳導阻滯、血壓升高或下降、循環衰竭死亡等。如含烏頭堿類成分的中藥或中成藥川烏、草烏、附子、毛茛、雪上一枝蒿，大（小）活絡丹、壯筋丸、舒筋活血丸等，均可引起迷走神經強烈興奮，可致心律失常，對中樞神經和末梢神經均有先興奮后抑制作用，死亡的直接原因是呼吸及循環功能衰竭。含強心苷的中藥如萬年青、夾竹桃、羅布麻葉、黃花夾竹桃、北五加皮等，過量可刺激竇房結或心肌細胞，導致心肌傳導阻滯、心律失常，并能抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，促使心肌細胞大量失鉀，提高心肌的興奮性和自律性，還能抑制腦細胞對氧的利用，促使Ca2+內流，引起心肌細胞遲后去極化，誘發異位節律，導致心律失常，常見的有房室傳導阻滯、室性心動過緩或室顫等。

2.呼吸系統　主要出現胸悶、咳嗽咯血、呼吸困難、哮喘、急性肺水腫、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等。如天花粉、瓜蒂、藜蘆、烏頭、罌粟殼、山豆根、枇杷葉、半夏，雙黃連針劑等，可引起上呼吸道急性炎癥；蒼耳子、硫黃、輕粉、檳榔、全蝎等，可引起肺炎；藜蘆、苦參、雄黃等，可引起肺水腫；苦杏仁、桃仁等，因含氰苷及氫氰酸，氰苷水解生成氫氰酸和氰離子，氰離子有劇毒，它可迅速與細胞線粒體中呼吸鏈上氧化型細胞色素氧化酶的三價鐵結合，形成氰化高鐵型細胞色素氧化酶，阻斷電子傳遞，從而使組織細胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常進行，造成細胞內窒息。

3.神經系統　主要中毒表現為昏迷、知覺麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢無力、共濟失調、牙關緊閉、抽搐、驚厥、記憶障礙、瞳孔縮小或散大、陣發性痙攣、強直性痙攣、腦水腫，甚至死亡等。如馬錢子、烏頭、川烏、草烏、附子、蟾酥、雪上一枝蒿、雷公藤、北豆根、廣豆根、苦參、天仙子、麻黃、細辛、朱砂、艾葉、馬桑、天南星、火麻仁等，可引起神經系統不良反應；附子、洋金花、火麻仁、骨碎補、樟腦、防己、朱砂、天南星、木通、川烏、草烏、細辛、罌粟殼等，可引起精神異常。

4.消化系統　主要毒性癥狀有惡心、嘔吐、食欲不振、口腔黏膜水腫、糜爛或出血、食管燒灼疼痛、腹脹、腹痛、腹瀉、二便出血、便秘、消化道出血、黃疸、肝腫大、肝功能損害、中毒性肝炎、肝細胞壞死，甚至死亡等。如黃芩、芒硝等可引起胃部不適；黃連、苦參、青蒿、秦艽、茵陳等可引起惡心；鴉膽子、苦參、生大黃可引起嘔吐；生大黃、番瀉葉、芫花、常山等可引起腹痛；巴豆、黃芩、黃連、苦參、常山、北豆根等可引起腹瀉；蒼耳子、黃藥子、川楝子、雷公藤及獨活中所含花椒毒素、青黛中所含靛玉紅等可引起肝臟損害等。

5.泌尿系統　如洋金花、密陀僧、側柏葉、虎杖、蘆薈、檳榔、馬兜鈴、肉桂、丁香、天花粉、大青葉、木通、厚樸、防己、牽牛子、朱砂、鉛丹、蜈蚣、大戟、甘遂、白頭翁、斑蝥、雷公藤、甘草、千年健、魚膽、苦楝皮等，可引起腰痛、浮腫、尿頻、尿急、尿痛、尿少、尿閉、尿毒癥、急性腎功能衰竭，甚至死亡。

6.造血系統　如洋金花、芫花、斑蝥、狼毒及含鉛、砷、氰化物的中藥等，可引起白細胞減少、粒細胞缺乏、溶血性貧血、再生障礙性貧血、紫癜、變性血紅蛋白癥，甚至死亡等。

7.生殖系統　如天花粉蛋白注射液、月見草油膠囊、刺五加注射液、復方青黛片、速效傷風膠囊、紅花油等，可引起閉經、月經不調、性功能障礙、早產、流產、死胎及不孕癥或男性勃起障礙、射精障礙、不育癥等；巴豆、斑蝥、大戟、附子、藜蘆、牽牛子、水蛭、水銀、桃仁、天南星、蜈蚣、烏頭、芫花、半夏等，在易感期內損害胎兒發育，致畸胎等。

三、毒性可以控制

中醫藥在長期的臨床應用和生產實踐過程中，積累并形成了大量減毒增效或控毒增效的方法，主要包括選用正品藥材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，對證用藥、控制毒性，對證用藥、控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性。下面以附子為例，說明中藥毒性的控制方法。

附子早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、烏喙最為兇毒，但良醫以活人”的記載，被歷代醫家視為補火要藥。明代醫家張景岳將附子、人參、熟地黃、大黃列為“藥中四維”，“火神派”醫家祝味菊稱附子為“百藥之長”。但附子毒性大、不良反應多，用之不當，將引起中毒，嚴重者將引起人死亡。但其毒性可以有效地控制。

1.選用正品藥材、控制毒性　附子的產地不同，毒性差異較大。比較研究四川、陜西、湖北、重慶、云南五個產地附子的毒性，發現云南附子的毒性是川產附子毒性的18倍。進一步比較附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型的總生物堿、酯型生物堿、烏頭堿的含量及毒效關系，發現川產江油附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型總生物堿、酯型生物堿、烏頭堿的含量和毒性，以及治療急性炎癥模型、亞急性炎癥模型、疼痛模型的藥效作用無顯著性差異。說明選用川產道地正品藥材，可以控制附子烏頭堿的含量和毒性。

2.依法炮制、控制毒性　選擇正常動物及炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究生附子、鹽附子、白附片、黑順片等不同炮制品的化學物質變化及增效減毒的作用原理。結果生附子、鹽附子的酯型生物堿、烏頭堿含量較高，毒性較大；白附片、黑順片等炮制品種，酯型生物堿、烏頭堿含量降低，毒性明顯減輕。

3.對證用藥、控制毒性　根據附子回陽救逆、補火助陽、散寒除濕止痛的功效，選擇了心陽虛證、腎陽虛證、陽虛便秘證、痛證、炎癥、虛寒證動物模型和心肌細胞、神經細胞、結腸間質細胞模型，研究附子對證用藥、控毒增效的機制。結果，附子對證用藥，不僅毒性較低，而且能明顯增加心陽虛衰大鼠心率，升高左室內壓最大上升速率，降低左室內壓最大下降速率；能明顯改善腎陽虛動物一般狀態，升高體溫，恢復體溫晝夜節律性，顯著延長腎陽虛動物低溫游泳衰竭時間和爬桿時間；明顯改善陽虛便秘小鼠和大鼠的陽虛便秘癥狀，顯著縮短排便潛伏期，增加排便顆粒數，明顯促進胃腸蠕動，提高胃腸推進率；能治療風寒濕痹動物模型，減輕足跖腫脹，降低血清細胞因子BL-1α、BL-β、BL-2、BL-4、BL-6、BL-10、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α的水平，增加下丘腦CRH含量，促進ACTH的分泌和釋放；明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹，顯著對抗蛋清所致大鼠足跖腫脹，抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽腫的增生，減少炎性滲出液；顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數，延長小鼠扭體潛伏期，明顯延長熱板刺激小鼠舔后足潛伏期，提高熱板小鼠痛閾值。

4.合理配伍、控制毒性　選擇正常動物或炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人參、附子配大黃、川烏配白芍增效解毒的作用原理，篩選其有效組分、毒性組分、控毒組分，以及各組分配伍的最佳比例。結果，合理配伍不僅可以減少毒性組分酯型生物堿的含量，而且能夠降低毒性，增加療效。

5.掌握煎服方法、控制毒性　選擇大鼠心陽虛衰、小鼠陽虛便秘、小鼠腎陽虛、痛證、炎癥、熱證動物模型，采用均勻設計方法，研究不同煎煮時間（15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘、3小時、4小時、6小時）和不同給藥劑量［相當于臨床人用量3g/（60kg?d）的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍］毒效的相關性。結果，生附子、白附片、黑順片、川烏、制川烏不同煎煮時間的毒性與酯型生物堿和總堿的含量成正相關；隨著煎煮時間（15分鐘至6小時）的增加，劑量（1～48倍）的升高，藥效作用增強；隨著煎煮時間（15分鐘至6小時）的降低，劑量（6～20倍）的升高，毒性反應增強。此外，附子的毒性還與藥物生長的海拔、采收的季節、不同的劑型、不同的給藥途徑等因素有關。