第四節(jié)　影響中藥藥動的因素及合理應(yīng)用

不同的藥物具有不同的藥代動力學(xué)特征，在一定條件下產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)而防治各種疾病。中藥及其復(fù)方與個體機(jī)體、環(huán)境之間存在諸多復(fù)雜的因素，它們不僅在量上，而且在質(zhì)上對中藥藥代動力學(xué)產(chǎn)生各種影響，從而導(dǎo)致中藥藥效與臨床用藥的許多差異。

一、藥物因素

1.質(zhì)量　中藥的來源除部分人工制品外，絕大部分來自天然的植物、動物、礦物。對來源于植物的中藥來說，從種子、種苗到藥材、飲片，涉及種質(zhì)、種植、產(chǎn)地、采收、貯運(yùn)、炮制等多個環(huán)節(jié)，采用的技術(shù)方法是否合宜，直接影響到中藥飲片的質(zhì)量。《神農(nóng)本草經(jīng)》中即說：“陰干曝干，采造時月，生熟土地所出，真?zhèn)侮愋拢⒏饔蟹ā！薄队盟幏ㄏ蟆芬仓^：“凡諸草木昆蟲，產(chǎn)之有地；根葉花實(shí)，采之有時。失其地則性味少異，失其味則性味不全。”不同來源的中藥，各種成分的含量難于一致，標(biāo)準(zhǔn)化的中藥生產(chǎn)與控制技術(shù)體系亟待建立。中藥復(fù)方由多味藥物組成，有效成分更加復(fù)雜。中藥及復(fù)方制劑的質(zhì)量難于控制，因而對中藥藥動學(xué)的研究增加了難度和不可控性。

2.劑型　中藥劑型因素對于中藥藥動學(xué)具有重要影響。金元四大家之一的李東垣曾指出：“大抵湯者蕩也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者緩也，不能速去之，其用藥之舒緩，而治之意也。”對不同劑型的起效快慢與針對的病情做了形象概括。湯劑服后吸收快，劑量一般較大，可治療“大病”；散劑要有溶解的過程，可又比丸劑吸收快，可治療“急病”；而丸劑在體內(nèi)需要經(jīng)歷崩解、分散等過程，作用相對緩慢、緩和。

同一藥物其劑型不同，中藥藥動學(xué)特征不同，藥效也各異。如小檗堿片或小檗堿灌腸劑對于腸道感染，遠(yuǎn)比小檗堿注射劑有效。鹽酸小檗堿在水中溶解度很小，其注射劑肌內(nèi)注射吸收差，很難達(dá)到有效抗菌濃度；而口服給藥后難以透過腸壁吸收，在腸內(nèi)形成高濃度，可用以治療腸道感染。再如補(bǔ)骨脂內(nèi)酯的藥代動力學(xué)研究表明，Tpeak以微型灌腸劑最短，約0.5小時；軟膠囊次之，約1小時；硬膠囊最長，約2小時。血藥濃度以軟膠囊最高，微型灌腸劑稍低，硬膠囊最低。

劑型因素對于中藥復(fù)方制劑的生物利用度及療效發(fā)揮同樣起著極為重要的作用，因此在給定處方和用藥目的條件下研究新藥時，通過生物利用度的研究，可優(yōu)選適宜劑型，從而發(fā)揮最佳療效。如金銀花、黃芩組成的復(fù)方中藥制劑，以其主要有效成分黃芩苷、綠原酸為指標(biāo)，測定生物利用度，發(fā)現(xiàn)口服液較片劑為優(yōu)，故該復(fù)方中藥制劑以選用口服液為宜。對雙黃連注射液、栓劑、微型灌腸劑的比較研究表明，栓劑的生物利用度明顯高于微型灌腸劑，因此作為直腸給藥，栓劑比灌腸劑更合適。

3.制劑工藝　不同的提取方法，所得中藥有效成分的數(shù)量和質(zhì)量都可能不同，甚至將有效成分完全丟失，而使制劑減效或無效。如丹參僅用水提醇沉法提取，有效成分丹參酮就大部分被丟失。中藥制劑生產(chǎn)中干燥方式不同，制劑的質(zhì)量和有效性也不一樣。常壓干燥時間較長，易導(dǎo)致有效成分過熱破壞，應(yīng)根據(jù)藥物有效成分的性質(zhì)選用減壓干燥、惰性載體沸騰干燥、噴霧干燥及冷凍干燥等方式。固體分散技術(shù)對于改進(jìn)難溶性藥物的生物利用度具有良好作用。將難溶藥物粉碎到一定程度，以無生理活性的水溶性物質(zhì)作為載體，制成固體分散物，此時，載體可起增溶劑作用，既能阻止藥物微粒的聚集和附聚，又能改善難溶性藥物微粒的潤濕性等。如將蘇合香油、冰片與載體PEG6000制成“蘇冰滴丸”，崩解快、溶出時間短，劑量小、起效快。葛根黃豆苷元固體分散物的生物利用度是市售黃豆苷元膠囊的5倍之多。

4.配伍　中藥通過配伍組成復(fù)方，是中醫(yī)臨床辨證論治的主要方式。中藥復(fù)方所含成分復(fù)雜，各種成分之間可能在吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生相互作用，從而影響藥效物質(zhì)的生物利用度、改變分布特性等，最終導(dǎo)致藥效作用強(qiáng)度甚至作用性質(zhì)的變化。①在吸收方面：口服是中藥最常用的給藥途徑，中藥復(fù)方成分可能通過影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、胃腸道pH、胃腸蠕動等影響藥效成分的吸收。如對左金丸配伍規(guī)律的研究，黃連配伍吳茱萸（6∶1）后，大鼠血漿中小檗堿相對生物利用度增加，t1/2延長；而吳茱萸次堿的Tpeak提前，達(dá)峰濃度提高，相對生物利用度增加，可促進(jìn)黃連生物堿經(jīng)小腸吸收。②在分布方面：中藥“君臣佐使”配伍理論中的使藥，其作用包括引經(jīng)和調(diào)和兩個方面。引經(jīng)藥“引經(jīng)報使”，能引導(dǎo)君藥等直達(dá)病所、發(fā)揮療效。已有較多資料顯示，使藥能影響其他藥物的組織分布，或者增加靶器官中的有效藥物濃度。如冠心Ⅱ號方，君藥丹參配伍使藥降香后，丹參素的t1/2增加，提示丹參素的分布時間延長；丹參素在腦中含量顯著提高，降香能促進(jìn)丹參素在腦中的分布，“芳香開竅，引藥上行”。③在代謝方面：最常見的是藥物對代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用，目前研究認(rèn)為，酶抑制作用導(dǎo)致的藥物相互作用的臨床意義遠(yuǎn)大于酶誘導(dǎo)作用。基于代謝相互作用機(jī)制的中藥方劑配伍規(guī)律研究日益增多，尤其是對中藥“十八反”配伍禁忌的研究。如烏頭反半夏、貝母、白蘞，屬配伍禁忌，若配伍使用，可能會造成毒副作用。經(jīng)研究，參與大鼠體內(nèi)烏頭堿代謝的主要是肝微粒體CYP3A和CYP1A1/2；烏頭與半夏合用可抑制大鼠CYP1A2、CYP3A1/2酶活性和CYP1A2蛋白質(zhì)表達(dá)水平。④在排泄方面：在腎臟，有的藥物可增加腎小球?yàn)V過率，或競爭性結(jié)合重吸收位點(diǎn)使重吸收減少，導(dǎo)致排泄增加；尿液pH變化或者流量變化，也可影響藥物排泄。如雷公藤甲素和甘草配伍給藥后，尿液和糞便排出總量比單獨(dú)給藥組增多，提示甘草可影響雷公藤甲素的體內(nèi)代謝和排泄，可能是甘草對雷公藤甲素的減毒作用機(jī)制之一。

二、機(jī)體因素

機(jī)體因素包括年齡、性別、遺傳因素、心理因素等，對于中藥來說，更要關(guān)注疾病狀態(tài)與證候變化。

1.疾病狀態(tài)　藥物主要用于病理狀態(tài)機(jī)體，通過研究病理狀態(tài)下的藥代動力學(xué)規(guī)律，可以為臨床制訂合理的給藥方案提供依據(jù)。若決定藥物體內(nèi)過程的組織器官發(fā)生病變，則藥物的體內(nèi)代謝行為可能發(fā)生顯著改變。如胃腸道疾病主要影響藥物吸收，心血管疾病主要影響藥物分布，肝臟疾病主要影響藥物代謝，腎臟疾病主要影響藥物排泄。如燈盞花素在正常和角叉菜膠致血栓形成大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)存在顯著差異，若從t1/2來看，正常大鼠體內(nèi)燈盞花素的消除較慢；但從藥時曲線和藥時AUC分析，模型大鼠體內(nèi)藥物利用更充分。又如麥冬多糖在缺血大鼠心臟的分布大于正常大鼠，表明缺血所導(dǎo)致的EPR效應(yīng)要強(qiáng)于心肌缺血血流減少對藥物分布所帶來的負(fù)面影響。腦缺血再灌注病理狀態(tài)對于芍藥苷的大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)過程有很大的影響，表現(xiàn)為在病理狀態(tài)下芍藥苷AUC值比正常大鼠顯著性增大，清除率顯著降低，消除t1/2顯著延長。研究白芍總苷在急性肝損傷和免疫性肝損傷大鼠與正常大鼠的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)模型大鼠Tmax縮短，Cmax增大，t1/2延長，AUC0-t增大，說明免疫性肝損傷大鼠對白芍總苷吸收速度較正常大鼠快，消除速度減慢，吸收量增大。原因可能為肝損傷機(jī)體對藥物的代謝過程產(chǎn)生了影響，從而導(dǎo)致機(jī)體對藥物的體內(nèi)過程發(fā)生變化。

2.證候　證候是對疾病狀態(tài)下整體功能狀態(tài)的抽象概括。同一中藥或復(fù)方在不同證型上可能體內(nèi)過程有別，療效各異。如對不同證型患者予以口服自擬加味逍遙散，觀察患者血清阿魏酸的PK參數(shù)，結(jié)果顯示，脾虛證者的吸收速度常數(shù)和消除速度常數(shù)均下降，表觀一級吸收速率常數(shù)升高；肝郁脾虛證者的吸收速度常數(shù)、消除速度常數(shù)和表觀一級吸收速率常數(shù)均下降；胃實(shí)熱證者的消除速度常數(shù)和表觀一級吸收速率常數(shù)均升高。提示三種中醫(yī)證型患者的吸收、分布和排泄PK特征存在差異。說明不同證型對藥物的體內(nèi)過程有不同的影響。

又如，給予不同程度實(shí)證便秘患者口服三黃瀉心湯，并測定血清中大黃酸，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重實(shí)證便秘患者血中大黃酸峰值濃度較輕型實(shí)證便秘患者高。原因是把番瀉葉苷轉(zhuǎn)變成真正具有活性的大黃酸的反應(yīng)來源于腸道菌群，這種活性很高的菌株多見于實(shí)證患者。實(shí)證患者服用三黃瀉心湯后，會在消化道內(nèi)產(chǎn)生大量的活性大黃酸，大黃酸在嚴(yán)重便秘者腸內(nèi)長時間停積使其吸收增加，故血清大黃酸濃度增高。說明“證”的不同，腸道菌群存在差別，中藥口服后其成分在消化道、肝臟的代謝及在消化道的吸收會有所不同，從而導(dǎo)致血藥濃度的差異。