第2章 國內外研究情況

表觀遺傳學的經典定義是“研究不依賴于DNA序列變化的可繼承的性狀變化的學科”。表觀遺傳現象最早于20世紀30年代在果蠅中被觀察到。自20世紀70年代起，一系列表觀遺傳標記被相繼發現。隨后，大量的表觀遺傳調控因子得到鑒定，其生物學意義也逐漸明朗。隨著多個經典表觀遺傳現象的生物學機制得到解析，表觀遺傳學研究的對象也逐漸演化聚焦為染色質結構對基因表達的調控作用。21世紀初，科學界認識到表觀遺傳調控機制是生命現象中的一種普遍存在的基因表達調控方式，是調控生長、發育、衰老與疾病發生的重要機制之一。表觀遺傳調控特別在干細胞維持和自我更新與分化、個體的衰老和發育異常，如腫瘤、糖尿病、精神疾病及神經系統疾病等復雜疾病的發生發展中，起著決定性的作用，而且生命個體對環境因素（包括營養、物理化學因素及心理因素等）發生的有序應答在很大程度上依賴于表觀遺傳調控網絡的有效運行。越來越多的表觀調控因子成為新的藥物靶標，用于治療癌癥、神經退行性病變等重大疾病。表觀遺傳調控還在植物發育、植物抗性、植物雜種優勢的形成等方面起著重要的作用。表觀遺傳調控機制主要包括DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、組蛋白變體、非編碼RNA、核小體定位和染色質高級結構等。

細胞編程與重編程研究囊括了表觀遺傳學的基本科學問題，是典型的不依賴DNA序列變化的可繼承的細胞性狀變化。2006年，日本科學家山中伸彌首先報道了利用轉錄因子實現了體細胞重編程。這一發現使得體細胞重編程的研究進入一個新的發展階段，集中在三個主要方向：①發現新的因子和技術提高重編程效率和生物安全性；②探索編程與重編程的調控機制；③利用細胞編程與重編程技術，發展針對特定疾病的新型治療手段。要研究編程與重編程的機理，并向臨床和再生醫學轉化，產生經濟效益和社會效益，就需要對表觀遺傳調控的機制進行深入研究。本重大研究計劃啟動前，國際范圍的表觀遺傳研究已取得重大進展，但科學家對表觀遺傳機制的了解依然是冰山一角，許多關鍵問題仍然沒有得到解決。這些問題包括DNA甲基轉移酶作用于靶基因的選擇性，DNA去甲基化酶的克隆和鑒定，眾多組蛋白修飾的組成與識別機制，染色質高級結構如何與表觀遺傳信息互作，非編碼RNA如何參與表觀遺傳調控，表觀遺傳信息可塑性及細胞重編程的分子機制，環境、疾病、衰老等與表觀遺傳調控的關系，表觀遺傳調控網絡的組成、起源與進化的特點等。

自20世紀初發現表觀遺傳現象以來，以表觀遺傳為主題的研究幾乎涉及生物體生長發育、個體健康和與環境應答的各個方面。隨著時代的變遷，人們的研究手段和認識水平不斷進步和發展，表觀遺傳學的研究側重點也在逐漸變化。從發現經典的表觀遺傳現象，到鑒定眾多的表觀遺傳修飾和調控因子，再到綜合性表觀遺傳組學，圍繞表觀遺傳調控機制的研究一直是生命科學的熱點領域，同時也是最活躍和最具突破性的熱點領域之一。