第二十一章　流行性感冒

流行性感冒（influenza）簡稱流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。甲、乙、丙不僅反映了病毒被發(fā)現(xiàn)的先后順序，更重要的是反映了對(duì)人類危害程度的順序。甲型流感病毒常以流行形式出現(xiàn)，能引起世界性流感大流行，它在動(dòng)物中廣泛分布，并且能在動(dòng)物中引起流感流行和造成大量動(dòng)物死亡。乙型流感病毒常常引起局部暴發(fā)，不引起世界性大流行，至今尚未找到它在人之外其他動(dòng)物中流行的確鑿證據(jù)。丙型流感病毒主要以散在形式出現(xiàn)，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流行，豬也是它的天然宿主之一。現(xiàn)在人群中主要流行的是甲型流感病毒H1N1、H3N2亞型和B型流感病毒。

第一節(jié)　病原學(xué)特征

流感病毒屬于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），為單股、負(fù)鏈、分節(jié)段RNA病毒。根據(jù)核蛋白（nucleocapside protein，NP）和基質(zhì)蛋白（matrix protein，MP）分為甲、乙、丙三型。

一、發(fā)現(xiàn)簡史與分類地位

（一）流感病毒的發(fā)現(xiàn)簡史

對(duì)于引起流感的病因，歷史上人們?cè)M(jìn)行過許多推測(cè)，最早認(rèn)為是由天上星星影響而引起的，接著又認(rèn)為是惡劣氣候造成，爾后又推測(cè)是從沼澤地來的毒氣所造成。1928年美國人Mcbryde CN等用病豬呼吸道未經(jīng)過濾的黏液感染豬獲得成功，但用過濾的材料感染未能獲得成功。另一位美國人R.E.Shope將這項(xiàng)工作繼續(xù)下去，于1930年成功地用過濾液感染雪貂，分離出豬流感病毒。后來英國人Smith等參照Shope的方法，于1933年用病人咽喉部洗液的過濾液鼻腔感染雪貂獲得成功，這是首次分離到的人流感病毒，并被命名為甲型流感病毒。其實(shí)最早分離到甲型流感病毒是于1902年從雞分離的所謂真性雞瘟病毒（fowl plague virus，簡稱FPV），1955年通過病毒NP蛋白抗原性研究，才認(rèn)識(shí)它是甲型流感病毒的一員，現(xiàn)稱之為H7N7亞型流感病毒［A/Chicken/Brescia/1902（H7N7）］。1940年Francis和Magill分別發(fā)現(xiàn)與甲型流感病毒抗原性完全不同的乙型流感病毒。1947年Taylor發(fā)現(xiàn)與甲型和乙型病毒抗原性完全不同的丙型流感病毒。

（二）流感病毒的分類

流感病毒分為甲、乙、丙三型，其中甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白結(jié)構(gòu)及其基因特性又可分成許多亞型，甲型流感病毒已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個(gè)亞型（H1～H16），神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型（N1～N9）。2012年和2013年最新報(bào)道從蝙蝠身上發(fā)現(xiàn)了新的H17N10和H18N11亞型，但至今僅從標(biāo)本中獲得了病毒核酸序列，并未分離得到活病毒。甲型流感病毒的命名規(guī)則：類型、分離宿主（如果宿主是人則可以省略）、分離地點(diǎn)、分離序列號(hào)和分離年份（血凝素和神經(jīng)氨酸酶亞型）［如A/Brisbane/ 10/2006（H3N2）］。乙型和丙型流感病毒命名法和甲型流感病毒相同，但無亞型劃分，其中乙型流感病毒根據(jù)其HA基因可分為Yamagata系和Victoria系。

至今從禽類中已分離到所有的16種H型和9種N亞型，禽類也成為流感病毒在自然界的基因儲(chǔ)存庫。根據(jù)禽流感病毒致病性和毒力的不同，可以將其分為高致病性、低致病性和無致病性。水禽攜帶流感病毒一般不表現(xiàn)癥狀，而一些亞型的毒株如H5和H7可引起雞、火雞、鵝100%的死亡，對(duì)禽類的威脅最大。已確認(rèn)感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7、H7N9以及H10N8等，臨床癥狀表現(xiàn)各不相同，可以表現(xiàn)為呼吸道癥狀、結(jié)膜炎甚至死亡。其中感染H5N1和H7N9禽流感病毒的患者病情重，病死率高。

豬對(duì)哺乳動(dòng)物流感病毒和禽流感病毒都易感，被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物流感病毒和禽流感病毒的中間宿主以及基因的混合器（genetic mixing vessels），也是產(chǎn)生引起人類流感大流行毒株的重要來源。目前全球豬群中流行的流感病毒以H1N1、H3N2以及H1N2亞型為主，但各地流行的豬流感病毒譜系或基因節(jié)段的來源均有差異，除了上述三個(gè)穩(wěn)定流行的豬流感亞型以外，還從豬群中分離到了H3N3、H2N3、H3N1、H4N8、H7N2、H9N2、H5N1、H1N7、H4N6等亞型的流感病毒，但這些亞型均沒有在豬群中建立穩(wěn)定的流行譜系。

二、結(jié)構(gòu)與功能

流感病毒在病毒分類學(xué)上屬正黏病毒科（Orthomyxoviridae）。它的基因組是分節(jié)段的（甲，乙型毒株含8個(gè)節(jié)段，而丙型僅含7個(gè)節(jié)段，少一個(gè)編碼神經(jīng)氨酸酶蛋白的節(jié)段）、單鏈、負(fù)鏈的RNA（圖21-1）。常為球形囊膜病毒（圖21-2），直徑80～120nm，絲狀體常見于剛分離到的病毒，長度可達(dá)數(shù)m。原來的研究表明，甲型流感病毒的基因組編碼10個(gè)蛋白，按其RNA片段大小的順序分別為：RNA1編碼PB2，RNA2編碼PB1，RNA3編碼PA，RNA4編碼HA，RNA5編碼NP，RNA6編碼NA，RNA7編碼M1和M2，RNA8編碼2個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2。2000年以來又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的流感病毒蛋白。2001年和2009年分別發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒RNA2片段還編碼PB1-F2蛋白和PB1-N40蛋白，PB1-F2蛋白全長為87個(gè)氨基酸，但在1950年之后的人H1N1流感病毒表達(dá)截短的PB1-F2蛋白；PB1-N40蛋白是PB1蛋白的變體，同PB1蛋白相比在N末端有40個(gè)氨基酸殘基的缺失，PB1-N40蛋白和PB1節(jié)段編碼的另外兩種產(chǎn)物（PB1蛋白、PB1-F2蛋白）在表達(dá)水平上相互關(guān)聯(lián)，其生物學(xué)意義尚不清楚。此后，2012年Science報(bào)道了甲型流感病毒的第13個(gè)蛋白PA-X，由RNA3編碼，而且發(fā)現(xiàn)在部分甲型流感病毒表達(dá)截短的PA-X蛋白，隨后同年P(guān)A-N155和PA-N182兩個(gè)蛋白同時(shí)被報(bào)道，均由編碼PA的RNA3編碼，為N端分別缺失154和181個(gè)氨基酸的PA蛋白，可能在病毒復(fù)制周期中發(fā)揮重要功能。乙型流感病毒的RNA6基因編碼NA和NB兩種蛋白，而甲型流感病毒的RNA6片段僅編碼NA一種蛋白。丙型流感病毒無RNA6節(jié)段，其RNA4片段編碼該病毒唯一的一種包膜蛋白，因而該蛋白質(zhì)具有紅細(xì)胞凝集、脂酶及包膜融合3種活性。人流感病毒基因及其編碼的蛋白情況見表21-1。

流感病毒與其他RNA病毒不同之處是RNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制均在宿主細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行。流感病毒基因組的所有的RNA片段5'端的13個(gè)核苷酸及3'末端的12個(gè)核苷酸高度保守，各型病毒間該保守區(qū)略有差異。流感病毒的RNA片段的3'末端和5'末端有部分序列互補(bǔ)，使病毒RNA環(huán)化形成鍋柄樣結(jié)構(gòu)。流感病毒的毒粒結(jié)構(gòu)可分為三層（見圖21-1），最外一層為雙層類脂，囊膜上散布著形態(tài)不一的蛋白突起，一種是三角形的細(xì)棒，能凝集紅細(xì)胞稱血凝素（HA）；另一種是蘑菇樣的，能使病毒顆粒從凝集的紅細(xì)胞表面釋放下來，稱為神經(jīng)氨酸酶。HA和NA的比例約為4∶1。囊膜表面還有M2蛋白。中間層為M1蛋白形成的球形蛋白殼，里層即為蛋白的核衣殼，直徑為9～15nm，核衣殼包含核蛋白（NP）、三種多聚酶蛋白（PB1，PB2，PA）和病毒的單鏈RNA。

流感病毒的變異以甲型最為頻繁，包括抗原漂移（antigenic drift）和抗原轉(zhuǎn)變（antigenic shift）。抗原漂移是指流感病毒亞型內(nèi)部經(jīng)常發(fā)生的小變異，是量變過程，流感病毒其抗原性經(jīng)常不斷地發(fā)生漂移，每次抗原漂移常帶來不同程度的流感流行。許多研究資料提示抗原漂移是不定向的，認(rèn)為是流感病毒基因突變和人群對(duì)病毒的選擇壓力造成的。抗原轉(zhuǎn)變是指流感病毒較大幅度突變或基因重排而產(chǎn)生新亞型，由于宿主免疫系統(tǒng)不能清除新的變異病毒而易造成新型流感的大流行。流感病毒的基因組是分節(jié)段的，故易產(chǎn)生同型不同株間基因重配。

三、理化特性

流感病毒很容易被紫外線和加熱滅活，通常56℃30分鐘可被滅活。被溫度滅活的順序?yàn)椋翰《径玖５母腥拘裕窠?jīng)氨酸酶活性，紅細(xì)胞凝集活性。流感病毒在4～-40℃條件下不穩(wěn)定，只能短期保存，否則感染性丟失。在-10～-40℃條件下，兩個(gè)月以上保存后，常常連紅細(xì)胞凝集活性也丟失。然而-70℃以下至少可保存數(shù)年，冷凍干燥后置4℃可長期保存。反復(fù)多次凍融也會(huì)使病毒滅活。

流感病毒最適pH為7. 0～8. 0。在pH＜5或＞9時(shí)，病毒感染性很快被破壞。流感病毒是包膜病毒，對(duì)于所有能影響膜的試劑都敏感，包括離子和非離子清潔劑、氯化劑和有機(jī)溶劑，如乙醚、乙醇、甲醛、鹽酸、三氯甲烷（氯仿）、丙酮等。20%的乙醚4℃處理過夜，病毒的感染力被破壞，用等量乙醚在4℃條件下處理病毒2小時(shí)，可使病毒裂解。此外，75%乙醇5分鐘，1%鹽酸3分鐘也會(huì)使流感病毒滅活。

四、發(fā)病機(jī)制和病理

（一）發(fā)病機(jī)制

流感病毒致病性是由多基因決定的。流感病毒侵襲細(xì)胞的過程首先是吸附。病毒HA蛋白能識(shí)別宿主細(xì)胞表面含有唾液酸（sialic acid，SA，也稱N-乙酰神經(jīng)氨酸）的受體，不同甲型流感識(shí)別末端帶有α2，3半乳糖（Gal）還是α2，6半乳糖N-乙酰神經(jīng)氨酸是不同的，這也決定了流感病毒不同的宿主適應(yīng)性。人流感病毒HA主要識(shí)別和結(jié)合的受體末端為SAα2，6Gal的寡糖，而禽流感病毒主要識(shí)別和結(jié)合的受體末端為SAα2，3Gal的寡糖。人氣管上皮細(xì)胞含SAα2，6Gal的寡糖，雞、鴨腸道上皮細(xì)胞含SAα2，3Gal的寡糖。只有突破這種屏障才能跨越種屬傳播。流感病毒HA蛋白分子中個(gè)別氨基酸的替換能改變其受體結(jié)合的特異性。研究表明，流感病毒表面的血凝素HA糖蛋白的前體HA0被宿主蛋白酶裂解后，才具有感染性。低毒性禽流感病毒，其HA0蛋白質(zhì)限于被宿主的胰蛋白酶和似胰蛋白酶裂解，所以只能在宿主體內(nèi)存在這些酶的部位增殖，即在呼吸道中和腸道中。而致病力強(qiáng)的病毒能被一種普遍存在的蛋白酶裂解，損害重要的器官和組織。氨基酸序列的比較揭示，高致病性禽流感病毒其HA1與HA2間連接肽含多個(gè)堿性氨基酸（精氨酸和賴氨酸），而低致病力病毒HA0位點(diǎn)處僅有1～2個(gè)堿性氨基酸，人流感病毒僅含1個(gè)堿性氨基酸。除了HA蛋白與病毒的感染相關(guān)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，流感病毒PB2和PA基因發(fā)生有限變異后，病毒的致病性就會(huì)明顯提高。另外流感病毒發(fā)生的免疫逃逸現(xiàn)象與NS1基因有關(guān)。

流感病毒通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，病毒顆粒被吞入后和溶酶體結(jié)合，病毒包膜上含有的M2多肽離子通道在胞內(nèi)體中被酸性pH激活，pH降到5左右，HA蛋白變形，HA2的N端融合序列裸露，引發(fā)膜融合，使病毒粒內(nèi)部的核殼體釋放到胞漿（脫殼）。核殼體被轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞核，病毒基因組在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。病毒核蛋白在胞漿合成后，進(jìn)入胞核和病毒RNA結(jié)合形成核殼體，并輸出到細(xì)胞質(zhì)。病毒膜蛋白經(jīng)完整加工修飾后，嵌入細(xì)胞膜內(nèi)。核殼體與嵌有病毒特異性膜蛋白的細(xì)胞膜緊密結(jié)合，以出芽方式釋放子代病毒顆粒（芽生）。NA清除病毒與細(xì)胞膜之間以及呼吸道黏液中的唾液酸，以便于病毒顆粒能到達(dá)其他的上皮細(xì)胞。最后，宿主的蛋白酶將HA水解為HA1和HA2，使病毒顆粒獲得感染性。流感病毒成功感染少數(shù)細(xì)胞后，復(fù)制出大量新的子代病毒顆粒，這些病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴(kuò)散并感染其他細(xì)胞。病毒以芽生的方式釋放，并不溶解受感染的細(xì)胞。

流感病毒首先侵犯人體鼻黏膜的纖毛上皮細(xì)胞，進(jìn)一步侵犯氣管和支氣管。復(fù)制出大量新的病毒顆粒，顆粒穿過呼吸道黏膜進(jìn)入其他細(xì)胞。流感病毒全身癥狀是由于部分病毒和其產(chǎn)物進(jìn)入血液所引起的。流感病毒感染的最終結(jié)果是引起呼吸道細(xì)胞脫落，通常損傷上呼吸道的細(xì)胞，肺炎病例證實(shí)氣管和肺泡都有感染病灶存在。由于表皮細(xì)胞的破壞降低了對(duì)細(xì)菌的抵抗力，常常繼發(fā)細(xì)菌的感染。

流感病毒感染后支氣管的炎癥反應(yīng)和肺功能的異常可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。肺功能研究也可發(fā)現(xiàn)有限制性和阻塞性換氣功能障礙、伴有肺泡氣體交換異常、一氧化碳彌散能力的降低、氣道高反應(yīng)性。流感臨床癥狀可能與促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子有關(guān)。

（二）病理

病理變化主要表現(xiàn)為，呼吸道纖毛上皮細(xì)胞呈簇狀脫落、上皮細(xì)胞的化生、固有層黏膜細(xì)胞的充血、水腫伴單核細(xì)胞浸潤等病理變化。致命的流感病毒性肺炎病例中，病理改變以出血、嚴(yán)重氣管支氣管炎癥和肺炎為主，其特點(diǎn)是支氣管和細(xì)支氣管細(xì)胞廣泛壞死，伴隨有纖毛上皮細(xì)胞脫落、纖維蛋白滲出、炎細(xì)胞浸潤、透明膜形成、肺泡和支氣管上皮細(xì)胞充血、間質(zhì)性水腫、單核細(xì)胞浸潤的病理改變。后期改變還包括彌漫性肺泡損害，淋巴性肺泡炎，化生性的上皮細(xì)胞再生，甚至是組織廣泛的纖維化。嚴(yán)重者會(huì)因?yàn)槔^發(fā)細(xì)菌感染引起肺炎，多為彌漫性肺炎，也有局限性肺炎。流感病例外周血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)一般不高或偏低，淋巴細(xì)胞相對(duì)升高，重癥患者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞下降；一般重癥患者胸部X線檢查可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)可伴有胸腔積液等。肺炎的程度與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，但免疫病理反應(yīng)對(duì)疾病影響程度仍未清楚。流感死亡病例中常伴隨其他器官病變，尸體解剖發(fā)現(xiàn)，1/3以上病例出現(xiàn)腦組織彌漫性充血、水腫以及心肌細(xì)胞腫脹、間質(zhì)出血，淋巴細(xì)胞浸潤、壞死等炎癥反應(yīng)。

（三）宿主基因?qū)α鞲懈腥镜挠绊?/span>

宿主細(xì)胞干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白1、2、3（Interferon inducible transmembrane protein，IFITM）對(duì)多個(gè)亞型甲型流感病毒（H1、H3、H5及H7）都有很強(qiáng)的抑制作用，其中IFITM3的抑制效果最強(qiáng)。IFITM3的缺失將導(dǎo)致病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制速度比一般條件下快5～10倍，這提示IFITM蛋白是一類新的細(xì)胞內(nèi)抗病毒因子。IFITM3-/-小鼠由于缺少IFITM蛋白，即使只感染低致病性的流感病毒，也會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的癥狀，但如果重新引入這個(gè)基因，則癥狀會(huì)隨之減輕。盡管IFITM抑制病毒復(fù)制的機(jī)制尚不十分清楚，但它們?cè)诳共《痉矫娴娘@著作用已受到廣泛關(guān)注。攜帶IFITM3基因的變異等位基因“rs12252-C”與嚴(yán)重的病毒性疾病相關(guān)，對(duì)2009年H1N1流感大流行病毒感染者的研究表明，這種基因變異很少出現(xiàn)在白種人身上，但卻頻繁地出現(xiàn)在漢族人群中，尤其是重癥流感患者中。

第二節(jié)　流行過程

流感分為散發(fā)、暴發(fā)、流行和大流行。在非流行期間，發(fā)病率較低，病例呈散在分布，病例在發(fā)病時(shí)間及地點(diǎn)上沒有明顯的聯(lián)系，這種情況稱為散發(fā)；一個(gè)集體或一個(gè)小地區(qū)在短時(shí)間內(nèi)突然發(fā)生很多病例稱為暴發(fā)；較大地區(qū)的流感發(fā)病率明顯超過一般的發(fā)病水平，可稱為流行；大流行有時(shí)也稱世界性大流行，傳播迅速，流行廣泛波及全世界，發(fā)病率高并有一定的死亡。

流感具有一定的季節(jié)性，但每年流行開始的時(shí)間可能會(huì)不一樣。一般流行3～4周后會(huì)自然停止，發(fā)病率高、病死率低，多發(fā)于青少年，恢復(fù)快，一般不留后遺癥，每次流行后在人群中總要造成不同程度的超額死亡，死者多為老年人或慢性疾病患者。而流感大流行對(duì)人類社會(huì)的影響不論在歷史上，還是在今天都是十分巨大的，這是因?yàn)椋旱谝唬壳暗目茖W(xué)技術(shù)還不能有效地預(yù)防流感大流行的發(fā)生；第二，目前也不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)引起下一次流感大流行的毒株，從而不能預(yù)先制備特異性的預(yù)防性疫苗；第三，流感病毒的傳播可發(fā)生在病人的潛伏期內(nèi)，沒有發(fā)病以前就能傳染，為早期發(fā)現(xiàn)，早期隔離造成了困難。

（一）傳染源

流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源。在過去幾十年中，動(dòng)物流感，尤其是豬流感和禽流感感染人的病例偶有報(bào)道。從潛伏期末到發(fā)病的急性期都具有傳染性。成人和年齡較大的兒童患季節(jié)性流感（無并發(fā)癥）期間，病毒在呼吸道分泌物中一般持續(xù)排毒3～6天，較重患者可持續(xù)一周或更長時(shí)間。嬰幼兒流感以及免疫缺陷患者，病毒排毒周期將持續(xù)延長（1～3周）。

（二）傳播途徑

流感主要通過空氣飛沫傳播，也可通過口腔、鼻腔、眼睛等處黏膜直接或間接接觸傳播。接觸患者的呼吸道分泌物、體液和污染病毒的物品也可能引起感染。有研究報(bào)道流感病毒也可通過氣溶膠經(jīng)呼吸道傳播。

（三）人群易感性

人群普遍易感。流感病毒常常發(fā)生變異，例如甲型流感病毒在人群免疫壓力下，每隔2～3年就會(huì)有流行病學(xué)上重要的抗原變異株出現(xiàn)，感染率最高的人群通常是青少年和老年人。

人群出現(xiàn)流感樣癥狀后，特定人群較易發(fā)展為重癥病例，應(yīng)給予高度重視，盡早進(jìn)行流感病毒相關(guān)檢測(cè)及其他必要檢查。高危人群包括：①妊娠期婦女；②伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制（包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下）及集體生活于養(yǎng)老院或其他慢性病療養(yǎng)機(jī)構(gòu)的被看護(hù)人員、19歲以下長期服用阿司匹林者；③肥胖者［體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＞30］；④年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）；⑤年齡≥65歲的老年人。

第三節(jié)　流行特征

一、地區(qū)和時(shí)間分布

流感病毒在人群中引起每年的季節(jié)性流行，一般多發(fā)于冬季。北半球溫帶地區(qū)每年活動(dòng)高峰常在1～2月份；南半球溫帶地區(qū)每年活動(dòng)高峰在5～9月份；熱帶地區(qū)常年可發(fā)生，多發(fā)于雨季。我國北方每年流感活動(dòng)高峰一般均發(fā)生在當(dāng)年11月底至來年的2月底，而南方除冬季活動(dòng)高峰外，還有一個(gè)夏季（5～8月份）活動(dòng)高峰。然而，流感大流行可發(fā)生在任何季節(jié)，不存在明顯的周期性，從現(xiàn)有資料來看，每次大流行之間間隔均在10年以上。中國流感的空間分布情況見圖21-3（文后彩圖）。

二、流感大流行

歷史上僅甲型流感病毒可以引起世界性的流感大流行。20世紀(jì)有明確記載并且有病原學(xué)依據(jù)的世界流感大流行一共有4次。①發(fā)生于1918—1919年的西班牙流感，由H1N1亞型流感病毒引起，這是目前所知最大的一次流感大流行，估計(jì)有2500萬～4000萬人死亡。目前科學(xué)家已經(jīng)從以前保留的標(biāo)本以及美國阿拉斯加凍存的尸體標(biāo)本中測(cè)定了引起此次流感大流行病毒的序列，從目前的序列分析結(jié)果來看，有可能是直接來源于禽流感病毒，但也可能通過中間宿主的適應(yīng)。這次流感大流行共有3個(gè)流行波：第一流行波是1918年3～7月，引起的流感癥狀相對(duì)溫和，死亡率僅有輕微增加；第二流行波是1918年9～12月，引起的流感癥狀最為嚴(yán)重，流感病毒可能在法國的戰(zhàn)壕中發(fā)生變異；第三流行波是1919年2～4月，死亡率中等。此次流感大流行，致使全球1/5的人口受到感染。在以前流感的死亡常集中在老年人和兒童，而這次主要集中在20～40歲的年輕人。據(jù)記載這次流行涉及28%的美國人，在流行中有675 000名美國人被奪去了生命，10倍于在世界戰(zhàn)爭中的死亡人數(shù)，使美國人的平均期望壽命下降了10歲。1918年的流感病毒的毒力很強(qiáng)，死亡率達(dá)2. 5%，而過去的流感流行的死亡率小于0. 1%。1918年15～34歲的流感和肺炎的死亡率比過去高20倍。1918年流感大流行通過北美到歐洲，亞洲，非洲，巴西和南太平洋。在印度流感的死亡率最高，每1000人中有50人死亡。②發(fā)生于1957年的亞洲流感。此次流感大流行由H2N2亞型流感病毒引起，導(dǎo)致了數(shù)百萬人的死亡，H2N2病毒是由當(dāng)時(shí)流行的H1N1病毒與禽流感病毒H2N2病毒重配而來，其中HA、NA以及PB1基因來自禽流感病毒，其他5個(gè)基因來自當(dāng)時(shí)流行的H1N1亞型流感病毒。③1968年的香港流感是由H3N2病毒引起，該病毒由禽流感病毒和當(dāng)時(shí)流行的人流感病毒通過重配而來，其中HA以及PB1基因來自禽流感病毒，其他基因來自H2N2亞型流感病毒。④1977年H1N1亞型流感病毒在人群中消失20年之后重新出現(xiàn)，這次流感大流行的規(guī)模遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于前幾次流感大流行的規(guī)模，其病毒是1957年之前在人群中流行的H1N1病毒，但是這種病毒如何在自然界存在然后又重新出現(xiàn)的機(jī)制并不是很清楚，很難設(shè)想一種病毒在一種宿主中存在20年而沒有任何變化，一種可能的解釋是這種病毒可能在某個(gè)地方凍存起來，然后又通過某種方式釋放到人群中，但是人們并不清楚這其中的具體過程。世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告中并沒有將此次流感列為一次流感大流行，僅稱為較大規(guī)模的流行。

21世紀(jì)第一次流感大流行發(fā)生于2009年。2009年3月30日從美國加利福尼亞的圣迭戈郡1名10歲流感樣患者的鼻咽拭子中檢測(cè)到亞型不能確定的甲型流感病毒。4月15日美國CDC確認(rèn)該毒株為新的甲型H1N1流感病毒。這種甲型H1N1流感病毒是由一種從未在人群分離到的甲型H1N1流感病毒引起，其六個(gè)基因來自北美豬系三源重配豬流感病毒，兩個(gè)（NA和M基因）來自歐亞豬系。具體來說，PB2 和PA基因片段屬于三源重配豬流感病毒支系，自1998年傳入北美豬群中。PB1基因片段也同樣屬于三源重配豬流感病毒支系，這一支系的PB1基因在北美發(fā)生三源重配豬流感病毒時(shí)由人傳入豬群，此前在1968年從禽源傳入人群。HA、NP和NS基因片段屬于古典豬支系，這一支系的病毒被認(rèn)為自1918年傳入豬群，隨后分別在古典豬流感病毒和三源重配豬流感病毒中循環(huán)。其NA和M基因片段來自歐亞豬支系，含有這一支系NA和M基因的病毒被認(rèn)為是由完全的禽源病毒演變而來，自1979年傳入歐亞豬群中。WHO于2009年6月11日宣布流感大流行開始，2010年8月10日宣布流感大流行結(jié)束。這次流感大流行在全球共造成20%～30%的人群感染，其中10%～15%的人群發(fā)病，死亡人數(shù)超過28萬。截至2010年8 月29日24時(shí)，我國累計(jì)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室確診病例128 080例，其中重癥病例8349例，確診死亡病例805例。全國人群感染狀況血清學(xué)橫斷面調(diào)查顯示普通人群抗體陽性率為17. 1%，發(fā)病率為15. 9%，估計(jì)流行期間我國共有2. 07億人感染，其中約1億人發(fā)病。青壯年人群的抗體陽性率最高，嬰幼兒和老年人最低。

在流感大流行結(jié)束后，此次流行的甲型H1N1流感與A（H3N2）亞型流感和B型流感病毒共同在人群中呈季節(jié)性流行。

三、人群分布

流感在不同年齡組的流行有明顯差別。當(dāng)新亞型大流行時(shí)，常常以青壯年為最高，學(xué)齡兒童也常是發(fā)病率和感染率較高的年齡組。在一般流行時(shí)，流感發(fā)病率也可以是托幼機(jī)構(gòu)或老年人較高。但有時(shí)機(jī)體免疫狀態(tài)的不同和變化以及毒株的變異情況，會(huì)影響流感的人群分布。

第四節(jié)　預(yù)防控制

應(yīng)加強(qiáng)流感監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)疫情，做好疫情預(yù)測(cè)和預(yù)報(bào)，制定防范措施。更主要的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)有意義的新變種，尤其大流行株，提供給疫苗生產(chǎn)和診斷試劑制備。同時(shí)加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生知識(shí)宣傳教育，包括：保持室內(nèi)空氣流通，流行高峰期避免去人群聚集場(chǎng)所；咳嗽、打噴嚏時(shí)應(yīng)使用紙巾等，避免飛沫傳播；經(jīng)常徹底洗手，避免臟手接觸口、眼、鼻；流行期間如出現(xiàn)流感樣癥狀及時(shí)就醫(yī)，并減少接觸他人，盡量居家休息。

一、流感監(jiān)測(cè)

開展流感監(jiān)測(cè)是預(yù)防控制流感的關(guān)鍵措施，也是早期預(yù)測(cè)預(yù)警流感疫情的重要基礎(chǔ)。在WHO的推動(dòng)下，流感成為第一個(gè)實(shí)施全球監(jiān)測(cè)的傳染病。全球流感監(jiān)測(cè)已經(jīng)經(jīng)歷了超過60年的歷史，事情起源于1947年英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)當(dāng)年接種的流感疫苗不能對(duì)接種者提供保護(hù)，其中的原因就是1947年流行的H1N1流感病毒抗原性已經(jīng)發(fā)生了很大改變，不同于疫苗株。因此，科學(xué)家建議建立一個(gè)全球的流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)來應(yīng)對(duì)流感病毒的變異。1948年4月7日WHO成立以后，在WHO的協(xié)調(diào)下，同年有38個(gè)國家參與，成立全球流感中心及區(qū)域分中心，并且在1949年召開的第二屆世界衛(wèi)生大會(huì)上公布了流感病毒的分離結(jié)果，并建議將分離的病毒作為流感疫苗株。1950年第三屆世界衛(wèi)生大會(huì)正式批準(zhǔn)流感監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及其預(yù)算，并且成立流感專家委員會(huì)。1951年WHO制定了成立國家流感中心的相關(guān)程序，并且不再使用區(qū)域流感分中心。全球流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)就是以國家流感中心作為基礎(chǔ)而發(fā)展起來的，目前的全球流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)主要包括各國家流感中心、全球流感參比和研究合作中心以及疫苗生產(chǎn)質(zhì)量控制的技術(shù)實(shí)驗(yàn)室。世界各國的流感監(jiān)測(cè)體系有相似之處也各有特點(diǎn)。我國自1957年設(shè)立了國家流感中心，自2000年以來，尤其是2009年以來，流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)逐漸擴(kuò)大和完善，目前該網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)覆蓋我國31個(gè)省的所有地市級(jí)和部分縣級(jí)醫(yī)院和CDC，由554家流感監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)醫(yī)院和49家流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室組成（至2014年）。我國國家流感中心也于2010年被WHO任命為全球流感參比和研究合作中心。目前我國流感監(jiān)測(cè)包括：

1.法定傳染病報(bào)告監(jiān)測(cè)

流感作為我國的丙類傳染病（高致病性禽流感屬于乙類傳染病甲類管理），應(yīng)按照我國《傳染病防治法》的要求進(jìn)行病例報(bào)告。

2.流感樣病例監(jiān)測(cè)

監(jiān)測(cè)對(duì)象為流感樣病例，即發(fā)熱（體溫≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一者。

3.流感樣病例暴發(fā)疫情監(jiān)測(cè)

流感樣病例暴發(fā)指一個(gè)地區(qū)或單位短時(shí)間出現(xiàn)異常增多的流感樣病例。

4.其他監(jiān)測(cè)

包括不明原因肺炎監(jiān)測(cè)，住院嚴(yán)重急性呼吸道感染（SARI）監(jiān)測(cè)等等。

流感預(yù)測(cè)預(yù)警是疫情和病毒變異檢測(cè)的目標(biāo)之一。短期預(yù)測(cè)在許多情況下是可能的，但對(duì)流感大流行的長期預(yù)測(cè)則難度很大，還必須繼續(xù)積累資料并在新亞型起源問題上有所突破，還有賴于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)和預(yù)測(cè)預(yù)警模型等新技術(shù)的發(fā)展。

二、流感疫苗

從1933年Smith等首次從雪貂體內(nèi)分離到流感病毒以來，人們就一直在進(jìn)行流感疫苗的研究。目前，疫苗免疫仍然是防控流感病毒最有效的方法。多年的臨床應(yīng)用表明流感滅活疫苗具有很好的免疫效果和臨床安全性，接種人體后可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，目前使用的流感疫苗主要有滅活疫苗、減毒活疫苗和亞單位疫苗等。既往制備流感疫苗必須使用雞胚，制備疫苗所用的病毒在雞胚中生長傳代后才會(huì)改變其抗原性，造成與流行病毒一定的差異，從而降低疫苗保護(hù)效果。而且雞胚生產(chǎn)工藝在短時(shí)間內(nèi)很難迅速提高產(chǎn)能。2012年美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)用哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的季節(jié)性流感疫苗。通過細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)疫苗，可以在流感大流行時(shí)迅速提高產(chǎn)能。

1.流感全病毒滅活疫苗

流感病毒接種于9～10天齡雞胚尿囊腔中，1～2天后收獲尿囊液，用福爾馬林處理，滅活試驗(yàn)和無菌試驗(yàn)合格后，采用超速離心或柱層析方法對(duì)尿囊液進(jìn)行濃縮和純化，得到病毒原液，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后，獲得流感全病毒滅活疫苗。流感全病毒滅活疫苗具有較高的免疫原性和相對(duì)較低的生產(chǎn)成本，但是在接種過程中副反應(yīng)發(fā)生率較高，同時(shí)不得應(yīng)用于6歲以下兒童。這些都限制了流感全病毒滅活疫苗的應(yīng)用。

2.裂解型流感滅活疫苗

裂解型流感滅活疫苗是建立在流感全病毒滅活疫苗的基礎(chǔ)上，通過選擇適當(dāng)?shù)牧呀鈩┖土呀鈼l件裂解流感病毒，去除病毒核酸和大分子蛋白，保留抗原有效成分HA蛋白和NA蛋白以及部分M蛋白和NP蛋白，經(jīng)過不同的生產(chǎn)工藝去除裂解劑和純化有效抗原成分制備而成。裂解型流感疫苗可降低全病毒滅活疫苗的接種副作用，并保持相對(duì)較高的免疫原性，可擴(kuò)大疫苗的使用范圍。

3.亞單位型流感滅活疫苗

20世紀(jì)70和80年代，在裂解疫苗的基礎(chǔ)上，又研制出了毒粒亞單位和表面抗原（HA和NA）疫苗。通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，將流感病毒膜蛋白HA和NA裂解下來，選用適當(dāng)?shù)募兓椒ǖ玫郊兓腍A和NA蛋白。亞單位型流感疫苗具有很純的抗原組分，可用于兒童。1980年英國首次批準(zhǔn)使用，而后擴(kuò)展到其他國家。桿狀病毒表達(dá)的亞單位疫苗也已獲美國FDA批準(zhǔn)。

4.減毒活疫苗

減毒活疫苗由于保留了病毒原有的部分活性，可以通過自然途徑感染機(jī)體并在體內(nèi)復(fù)制，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生長期而有效的免疫應(yīng)答。但減毒活疫苗的免疫效果受人群免疫狀態(tài)的影響。

由于流感病毒各型別/亞型間不能產(chǎn)生足夠的交叉保護(hù)抗體，目前的流感疫苗含有多個(gè)組分。1977年之前的流感疫苗只含有H3N2亞型和B型流感兩個(gè)疫苗組分。1977年，季節(jié)性H1N1亞型流感病毒重新出現(xiàn)并在人群中流行，因此自1978—1979流行季節(jié)開始，WHO開始推薦使用包含H1N1，H3N2和B型流感病毒的三價(jià)流感疫苗。2012年FDA批準(zhǔn)了包含H1N1，H3N2以及B型2個(gè)系（Yamagata系和Victoria系）的四價(jià)流感疫苗，以彌補(bǔ)三價(jià)流感疫苗只含有B型1個(gè)系而導(dǎo)致的疫苗不匹配現(xiàn)象。

上述已經(jīng)被批準(zhǔn)的疫苗均需根據(jù)流感監(jiān)測(cè)的結(jié)果及時(shí)更換疫苗株，一直以來人們都在研制流感的廣譜疫苗，期望不僅可以保護(hù)所有的流感亞型，不需要更換疫苗株，而且免疫保護(hù)持久，不需要每年接種。以前主要關(guān)注使用流感病毒的內(nèi)部蛋白如NP和M2蛋白，但一直進(jìn)展不大。最近一系列針對(duì)流感病毒HA蛋白廣譜性抗體的發(fā)現(xiàn)，給通用型流感疫苗的研發(fā)又帶來了新的曙光。

三、抗流感病毒藥物預(yù)防

藥物預(yù)防不能代替疫苗接種，只能作為沒有接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫能力的高合并癥風(fēng)險(xiǎn)人群的緊急臨時(shí)預(yù)防措施。應(yīng)選擇對(duì)流行毒株敏感的抗病毒藥物作為預(yù)防藥物，療程應(yīng)由醫(yī)師決定，一般1～2周。對(duì)于那些雖已接種疫苗但因各種原因?qū)е旅庖咭种疲A(yù)計(jì)難于獲得有效免疫效果者，是否要追加抗病毒藥物預(yù)防及投藥時(shí)機(jī)、療程、劑量等也應(yīng)由醫(yī)師來作出判斷。抗流感病毒藥物見第五節(jié)。

第五節(jié)　臨床特征與治療要點(diǎn)

一、臨床特征

（一）臨床癥狀及體征

1.單純型流感

最常見。突然起病，高熱，體溫可達(dá)39℃～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅，眼結(jié)膜外眥輕度充血。如無并發(fā)癥呈自限性過程，多于發(fā)病3～4天后發(fā)熱逐漸消退，全身癥狀好轉(zhuǎn)，但咳嗽、體力恢復(fù)常需1～2周。輕癥者如普通感冒，癥狀輕，2～3天可恢復(fù)。

2.中毒型流感

極少見。表現(xiàn)為高熱、休克及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等嚴(yán)重癥狀，病死率高。

3.胃腸型流感

除發(fā)熱外，以嘔吐、腹瀉為顯著特點(diǎn)，兒童多于成人。一般2～3天恢復(fù)。

（二）特殊人群的臨床表現(xiàn)

1.兒童

在流感流行季節(jié)，有超過40%的學(xué)齡前兒童及30%的學(xué)齡兒童罹患流感。一般健康兒童感染流感病毒可能表現(xiàn)為輕型流感，主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、頭痛，少部分出現(xiàn)肌痛、嘔吐、腹瀉。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型，可出現(xiàn)高熱驚厥。新生兒流感少見，但易合并肺炎，常有敗血癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀兒童較成人常見。

2.老年人

指65歲以上流感患者。老年人常常存有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等原發(fā)病。因此，老年人感染流感病毒后病情多較重，病情進(jìn)展快，發(fā)生肺炎率高于青壯年人，其他系統(tǒng)損傷主要包括流感病毒性心肌炎導(dǎo)致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。

3.妊娠婦女

中晚期妊娠婦女感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。可誘發(fā)原有基礎(chǔ)疾病的加重，病情嚴(yán)重者可以導(dǎo)致死亡。發(fā)病2天內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加。

4.免疫缺陷人群

免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、長期使用免疫抑制劑者，感染流感病毒后發(fā)生重癥流感的危險(xiǎn)性明顯增加，由于易出現(xiàn)流感病毒性肺炎，發(fā)病后可迅速出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及發(fā)紺，病死率高。

（三）重癥病例的臨床表現(xiàn)

1.流感病毒性肺炎

季節(jié)性甲型流感所致的病毒性肺炎主要發(fā)生于嬰幼兒、老年人、慢性心肺疾病及免疫功能低下者。2009年甲型H1N1流感還可在青壯年、肥胖人群、有慢性基礎(chǔ)疾病者和妊娠婦女等人群中引起嚴(yán)重的病毒性肺炎，部分發(fā)生難治性低氧血癥。人禽流感引起的肺炎常可發(fā)展成急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）或ARDS，病死率高。

2.肺外表現(xiàn)

①心臟損害：心臟損傷不常見，主要有心肌炎、心包炎。可見肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高、心電圖異常，而肌鈣蛋白異常少見，多可恢復(fù)。重癥病例可出現(xiàn)心力衰竭。②神經(jīng)系統(tǒng)損傷：包括腦脊髓炎、橫斷性脊髓炎、無菌性腦膜炎、局灶性神經(jīng)功能紊亂、急性感染性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（吉蘭-巴雷綜合征）。③肌炎和橫紋肌溶解綜合征：在流感中罕見。主要癥狀有肌無力、腎功能衰竭，CK升高。

危重癥患者可發(fā)展為多器官功能衰竭（MODF）和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等，甚至死亡。

二、鑒別診斷

（一）普通感冒

流感的臨床癥狀無特殊性，易與普通感冒相混淆。通常，流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學(xué)史有助于鑒別；普通感冒的流感病原學(xué)檢測(cè)陰性，或可找到相應(yīng)的感染病原證據(jù)。表21-2列出兩者的鑒別要點(diǎn)。

（二）其他類型上呼吸道感染

包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎。感染與癥狀主要限于相應(yīng)部位。局部分泌物流感病原學(xué)檢查陰性。

（三）下呼吸道感染

流感有咳嗽癥狀或合并氣管-支氣管炎時(shí)需與急性氣管-支氣管炎相鑒別；合并肺炎時(shí)需要與其他肺炎，包括細(xì)菌性肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等相鑒別。根據(jù)臨床特征可作出初步判斷，病原學(xué)檢查可助確診。

（四）其他非感染性疾病

流感還應(yīng)與伴有發(fā)熱，特別是伴有肺部陰影的非感染性疾病相鑒別，如結(jié)締組織病、肺栓塞、肺部腫瘤等。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

流感流行期間，單純型流感的診斷并不難，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人的臨床比較典型，又有流感流行病學(xué)情況及密切接觸史供參考。然而，流感流行初期或流行間歇期，單純型流感和輕型流感的診斷并不容易，因?yàn)榱鞲械呐R床并無特異性，與許多急性發(fā)熱伴有呼吸道炎癥的疾病相類似，如易誤診為普通感冒等。故確診往往有賴于實(shí)驗(yàn)室診斷。

（一）一般實(shí)驗(yàn)室檢查

1.外周血常規(guī)

白細(xì)胞總數(shù)一般不高或降低。

2.血生化

部分病例出現(xiàn)低鉀血癥，少數(shù)病例肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、肌酐等升高。

3.胸部影像學(xué)檢查

多數(shù)患者無肺內(nèi)受累。發(fā)生肺炎者影像學(xué)檢查可見肺內(nèi)斑片狀、多葉段滲出性病灶；進(jìn)展迅速者，可發(fā)展為雙肺彌漫的滲出性病變或?qū)嵶儯瑐€(gè)別病例可見胸腔積液。

（二）病原學(xué)相關(guān)檢查

主要包括病毒分離、病毒抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)和血清學(xué)檢測(cè)。病毒分離為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”；病毒的抗原和核酸檢測(cè)可以用于早期診斷；抗體檢測(cè)可以用于回顧性調(diào)查，但對(duì)病例的早期診斷意義不大。

1.病毒核酸檢測(cè)

指檢測(cè)呼吸道標(biāo)本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰）中的流感病毒核酸，包括RT-PCR和實(shí)時(shí)RT-PCR方法等，病毒核酸檢測(cè)的特異性和敏感性好，且能快速區(qū)分病毒型別和亞型。

2.病毒分離培養(yǎng)

病毒分離培養(yǎng)是流感病原學(xué)檢測(cè)的基礎(chǔ)，流感病毒可在猴腎，人胎腎，牛腎，地鼠腎和雞胚細(xì)胞等原代細(xì)胞培養(yǎng)中生長。目前多采用狗腎傳代細(xì)胞（MDCK細(xì)胞）和雞胚從呼吸道標(biāo)本中分離流感病毒。細(xì)胞病變因毒株而異，培養(yǎng)結(jié)果常用紅細(xì)胞凝集試驗(yàn)初步判定。

3.病毒抗原檢測(cè)（快速診斷試劑檢測(cè)）

快速抗原檢測(cè)方法可采用免疫熒光的方法，檢測(cè)呼吸道標(biāo)本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物中的黏膜上皮細(xì)胞），使用單克隆抗體來區(qū)分甲、乙型流感，一般可在數(shù)小時(shí)以內(nèi)獲得結(jié)果。其他還有膠體金試驗(yàn)，一般能在10～30分鐘獲得結(jié)果。對(duì)快速檢測(cè)結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合患者的流行病史和臨床癥狀綜合考慮：在非流行期，陽性篩查結(jié)果有可能是假陽性；在流行期，陰性的篩選檢測(cè)結(jié)果可能是假陰性；這兩種情況均應(yīng)考慮使用核酸檢測(cè)或病毒分離培養(yǎng)作進(jìn)一步確認(rèn)。

4.血清學(xué)診斷

檢測(cè)流感病毒特異性IgM和IgG抗體水平。動(dòng)態(tài)檢測(cè)的IgG抗體水平恢復(fù)期比急性期有4倍或以上升高有回顧性診斷意義。

四、治療要點(diǎn)

（一）一般治療

根據(jù)病情嚴(yán)重程度評(píng)估確定治療場(chǎng)所。非住院患者居家隔離，保持房間通風(fēng)；充分休息，多飲水，飲食應(yīng)當(dāng)易于消化和富有營養(yǎng)。密切觀察病情變化，尤其是老年和兒童患者，必要時(shí)住院治療。

（二）病原治療

1.抗流感病毒藥物

臨床上用于抗流感病毒的藥物主要有兩種類型，一類是烷胺類藥物，即M2離子通道抑制劑，包括金剛烷胺和金剛乙胺，該類藥物僅作用于A型流感病毒，對(duì)B型流感病毒無效；另一類是神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制劑，包括奧司他韋（osehamivir，達(dá)菲）、扎那米韋（zanamivir，依樂韋）、帕拉米韋（peramivir）、拉尼那米韋（laninamivir），其中后兩種目前僅在日本和（或）韓國上市。從目前的監(jiān)測(cè)情況看，A型流感病毒對(duì)烷胺類藥物已普遍存在耐藥，因此建議不再使用烷胺類抑制劑治療和預(yù)防流感。而目前的流感毒株大多依然對(duì)NA抑制劑敏感，故目前NA抑制劑是治療和預(yù)防A型、B型流感的有效藥物。流感病毒產(chǎn)生耐藥性的原因有兩個(gè)，一是病毒自發(fā)性氨基酸置換產(chǎn)生了耐藥性，二是抗病毒藥物對(duì)耐藥株的選擇性。因此，應(yīng)避免抗病毒藥物的不規(guī)范使用導(dǎo)致的耐藥株的產(chǎn)生。雖然有資料表明發(fā)病48小時(shí)后使用NA抑制劑亦可以有效，但是大多數(shù)研究證明早期治療療效更為肯定。

此外，經(jīng)過體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多種復(fù)方或中成藥都有明顯的抗病毒作用，能有效防治流感并能不同程度地減輕流感病毒感染的癥狀。在2009年流感大流行時(shí)，我國研究者首次以嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)研究方法證實(shí)麻杏石甘湯加銀翹散組方可顯著縮短輕癥甲型H1N1流感病例的發(fā)熱時(shí)間，與奧司他韋等效，為甲型H1N1流感治療提供了有效而價(jià)廉的藥物，也標(biāo)志著中醫(yī)藥治療流感的科學(xué)價(jià)值獲國際認(rèn)同。

由于目前抗流感病毒藥物耐藥毒株的出現(xiàn)和流行，必然需要發(fā)展新的抗病毒藥物，因此對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造、發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)以及尋找新的藥物是今后抗流感病毒藥物研究的重要發(fā)展方向。

2.抗生素

應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗生素。僅在流感并發(fā)細(xì)菌性肺炎、中耳炎和鼻竇炎，或發(fā)生細(xì)菌性肺炎等時(shí)才可以恰當(dāng)、合理的選用抗生素。

（三）對(duì)癥支持治療

如果使用對(duì)癥支持治療藥物，應(yīng)提高針對(duì)性。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林的藥物以及其他水楊酸制劑，因?yàn)榇祟愃幬锱c流感的肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥即Reye綜合征相關(guān)，偶可致死。流感病毒除了累及肺、心和腎，還可能累及全身其他臟器系統(tǒng)，如腦膜和神經(jīng)肌肉等。此外，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），也是患者死亡的主要原因。出現(xiàn)其他臟器功能損害時(shí)，給予相應(yīng)支持治療。在重癥流感病例，要重視營養(yǎng)支持，注意預(yù)防和治療胃腸功能衰竭。糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，尤其是電解質(zhì)的紊亂及代謝性酸中毒。

（四）隔離及防護(hù)

病情較輕者注意在家中靜養(yǎng)，不要上班、上學(xué)或去其他人員密集的公共場(chǎng)所；注意減少與其他人的接觸，避免傳染他人；多喝白開水，注意營養(yǎng)，吃清淡易消化的食物。外出或與他人接觸時(shí)應(yīng)主動(dòng)戴上口罩；咳嗽、打噴嚏時(shí)應(yīng)用手帕或紙巾掩住口鼻；密切觀察病情變化，尤其是老年和兒童患者。

（五）預(yù)后

普通流感病毒感染具有自限性，病程短，恢復(fù)快，且不留后遺癥，大多預(yù)后良好。但在高危人群，重癥肺炎是流行性感冒最常見嚴(yán)重并發(fā)癥，可以導(dǎo)致死亡。

（王大燕　舒躍龍　編　曹務(wù)春　審)

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