第一節　藥物合成路線的設計與評價

藥物化學合成的主要目的一是快速制備大量化合物，為新藥研究創造物質基礎；二是針對具體的藥物進行工藝路線研究，解決規模化制備問題。前者強調化合物的多樣性，后者關注合成的經濟性。無論是哪種目的的藥物合成，設計合理的反應路線是必須要解決的一個重要問題。

一、藥物合成路線設計策略

如何從簡單化學原料出發，設計高效、簡潔、選擇性好的反應路線是化學合成面臨的難題。藥物化學家在實際考慮這一問題的時候，一般會采用三種方法，即類型反應法、模擬文獻法和逆合成分析法。

1.類型反應法

類型反應法，顧名思義，就是利用經典的有機化學反應與合成方法設計合成路線，它適用于有明顯結構特征的化合物，或者是某些特定官能團的形成、轉化和保護。舉個簡單的例子，如果合成的目標化合物中含有酰胺鍵，則可以根據酰胺鍵形成的原理，采用羧酸與胺的縮合反應制備，或者是采用酯的胺解方法。需要注意的是，藥物的結構中往往含有多個官能團，因此在應用類型反應法的時候，必須考慮反應物的結構特征，避免其他官能團對反應的不利影響。

2.模擬文獻法

在新藥研究中，雖然大多數情況下合成的目標化合物具有新穎的結構，但其中間體往往是已知的化合物。通過文獻調研可以發現這些中間體或者是結構類似物的合成方法已有報道，可以通過比較、篩選后，參照或模擬文獻的方法進行合成，這就大大減少了摸索實驗的時間，提高了效率。

特別需要指出的是，對已知化合物的合成一定要查到文獻方法的具體細節后再進行實驗，切不可簡單參照通用的方法進行合成。這是因為有機反應復雜多變，在實際操作中會因底物性質、反應試劑、反應條件、后處理方法等帶來意想不到的困難。

3.逆合成分析法

逆合成分析法是有機合成大師E.J.Corey于20世紀60年代，根據多年的合成經驗提出的一種合成路線設計方法，其本質就是按照有機化學的基本理論和一定的邏輯，將目標分子結構中的特定化學鍵切斷，直至得到簡單的原料和前體。該方法現已成為有機合成化學的基石，是研究和設計有機合成路線的重要方法。

雖然逆合成分析被認為是一種合理的合成分析方法，但由于化學反應的復雜性，特別是一些難以預見的副反應和重排反應的存在，導致逆合成分析法設計的路線并不一定是最優路線。因此復雜藥物分子的合成路線設計常常需要與一些新的合成方法和技術聯用。

二、藥物合成路線評價與選擇

通過查閱文獻以及逆合成分析，得到或設計的目標化合物的合成路線往往不止一條。因此需要全面分析，依據原料、實驗條件等具體情況進行評價和選擇。其遵循的基本原則是：①原料和試劑廉價易得；②合成路線簡便；③實驗條件溫和；④安全隱患小；⑤各步收率較高。

（一）化學反應類型的選擇

在化學藥物合成工藝研究中常常會遇到多條不同的合成路線，而每條路線中又涉及不同種類的化學反應。除此之外，還要考慮“平頂型”反應［圖2-1（a）］和“尖頂型”反應［圖2-1（b）］兩種類型。

對于“平頂型”反應來說，反應條件要求不甚嚴格，稍有差異不會嚴重影響產品質量和收率，減輕了工人的勞動強度。例如工業上采用Duff反應制備香蘭醛就是“平頂型”反應的一個典型例子。

而“尖頂型”反應對反應條件要求苛刻，稍有變化就導致收率下降，副產物增加。“尖頂型”反應往往與安全生產技術、“三廢”防治、設備條件聯系密切。三氯乙醛在苯酚對位引入醛基的反應不僅時間長，收率低（30%～35%），而且屬于一個“尖頂型”反應，條件稍有變化，副產物就會增加，加大了后處理難度。

因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，除了必要的實際考察外，有時還要設計極端性或破壞性試驗，來考察其屬于“平頂型”反應還是“尖頂型”反應。

雖然工業上傾向于采用“平頂型”反應類型，但對于一些“尖頂型”反應，可以通過精密自動控制予以實現。如制備芳香醛的Gattermann-Koch反應，雖然屬于“尖頂型”反應，但因原料價廉易得，已通過精密自動控制實現了工業化生產。

（二）合成步驟和收率

了解合成反應步驟數量并計算反應總收率是衡量不同合成路線效率最直接的方法。需要注意的是這里存在“直線式”合成（Linear Synthesis）和“匯聚式”合成（ConvergentSynthesis）兩種方式。前者由A單元開始，先與B反應，所得產物再與C反應，依次順序反應直至得到最終產物，如圖2-2所示。

由于反應的總收率是各步收率的乘積，對于這種直線型反應，隨著反應步驟的延長，總收率迅速下降，致使最終產物的量非常少。另一方面，隨著每一個反應單元的加入，中間體也會越來越珍貴。

而匯聚式合成先以直線式分別構建A-B，C-D-E，F-G-H-I等片段，然后匯聚組裝合成所需的產品。這意味著可以分別積累相當數量的A-B，C-D-E，F-G-H-I等片段，再把這些片段組裝起來，從而獲得較好的收率（圖2-3）。

匯聚式合成的另外一個好處是，即使偶然損失了一些中間片段，也不會給整個合成造成災難性損失。

因此在反應步驟相同的情況下，可以將一個分子“分割”成兩部分分別合成，然后盡可能在最后階段把它們結合起來。同時盡量把收率高的反應放在最后步驟，也是提高總收率的一個小技巧。

如果在合成步驟中，某一反應所用的溶劑和產生的副產物對下一步影響不大時，可以考慮將這兩步反應按順序，不經分離在同一個反應器中進行，稱為“一鍋法”合成，可以減少后續操作，提高收率。如對乙酰氨基酚（撲熱息痛）的合成中，硝基的還原反應和氨基的乙酰化反應都可以在乙酸中進行，同時還原產物對羥基苯胺又極易被氧化，因此將兩步反應采用“一鍋法”操作，不僅減少了中間體的分離過程，也有助于提高收率。

（三）單元反應的次序安排

在同一條合成路線中，某些單元反應的先后順序是可以顛倒的。這就需要研究如何安排單元反應的次序最有利于收率的提高。通常情況下，應盡量將收率低、反應條件比較苛刻（如高溫高壓、強酸強堿等條件）的反應放在前面。這是因為，起始原料價廉易得，雖然前期的收率不高，但可以通過多次重復保證中間體的用量。從分子穩定性來看，前面的反應引入的官能團比較少，即使遇到一些苛刻的反應條件，對結構的影響不是太大；隨著越來越多的官能團引入，導致分子穩定性降低，有可能因劇烈的反應條件使某些官能團發生變化。

但是，并不是所有的單元反應的次序都可以調換，必須根據實際情況安排工序，并通過實驗進行驗證。

在比較、選擇藥物的合成路線時，不僅要考慮技術的先進性、經濟的合理性，還要考慮技術條件和設備的要求，如高溫、高壓、高真空等特殊的實驗技術和設備，以及安全生產和“三廢”處理等問題。