第1章 緒論

1.1 生物免疫系統原理

生物免疫系統作為一個高度進化的生物系統，旨在區分外部有害抗原和自身組織，清除病原并保持有機體的穩定。從計算的角度來看，生物免疫系統是一個高度并行、分布、自適應、自組織的系統，具有很強的學習、識別、記憶和特征提取能力，以及強大的信息處理能力。自20世紀40年代以來，隨著醫學在生物免疫系統研究領域的發展，人們對它的認識與理解不斷得到深化與完善，逐漸形成了一門較為完善的學科——生物免疫學（immunnology）。

1.1.1 生物免疫系統的組成

生物免疫系統是一個極其復雜的自適應系統，是人工免疫系統的生物學基礎。生物免疫系統是由免疫分子、免疫組織和免疫細胞組成的復雜系統。這些組成免疫系統的組織和器官分布在人體內的各處，涉及中樞免疫器官（骨髓、胸腺）和外周免疫器官（脾臟、淋巴結和黏膜免疫系統），負責執行免疫功能，如圖1-1所示。

免疫器官中執行免疫功能的主要是各類免疫細胞，如淋巴細胞（包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞等）、抗原提呈細胞、粒細胞及其他參與免疫應答和效應的細胞。其中T（B）淋巴細胞是參與適應性免疫應答的關鍵細胞，分別發揮細胞免疫和體液免疫效應；抗原提呈細胞則具有攝取、加工、處理抗原的能力，并可將經過處理的抗原肽提呈給特異性T細胞；各類粒細胞主要發揮非特異性免疫效應。

除免疫器官和免疫細胞外，多種免疫分子也被視為免疫系統的組成部分，包括活化的免疫細胞所產生的多種效應分子（如免疫球蛋白、細胞因子）、表達于免疫細胞表面的各類膜分子（如特異性抗原受體、CD分子、黏附分子、主要組織相容性分子、各類受體）等。

人體免疫系統分為固有免疫系統（the innate immune system）和適應性免疫系統（the adaptive immune system）[1]。

①固有免疫系統是天生就有的，不隨特異病原體變化，由補體、內吞作用系統和噬菌細胞系統組成。固有免疫系統具有與病原體第一次遭遇就能消滅它們的能力，它還能夠識別自體和非自體組織結構，參與到自體與非自體組織識別中，并起到促進適應性免疫的重要作用。

②適應性免疫系統使用兩種類型的淋巴細胞（T細胞和B細胞）。適應性免疫系統能完成固有免疫系統不能完成的免疫功能，清除后者不能清除的病原體。

一旦病原體進入身體，固有免疫系統和適應性免疫系統就開始處理，此時兩個系統的細胞都由多種細胞和分子以復雜的方式交互作用來檢測和消除病原體。檢測和消除功能都依賴化學結合：免疫細胞表面都覆蓋不同受體，其中的一些結合病原體，而另一些結合其他免疫系統細胞或者分子，使系統發出信號觸發免疫應答。

1.1.2 生物免疫系統的功能

我們知道，生物免疫學以生物機體免疫系統的組織結構和生理功能為研究主體；以免疫系統的種系發生與個體發生，免疫細胞的起源、分化、特征與功能，淋巴細胞的識別、活化與效應機制和機體免疫反應的調節等為研究內容；以細胞學、分子學和生物化學等為主要研究手段，著力揭示生物機體對“自體”（Self）和“非自體”（Non-Self）抗原的識別與應答、排斥異己和維持自身耐受過程中的奧秘。因此，免疫功能就是免疫系統在識別和清除“非己”抗原的過程中所產生的各種生物學作用的總稱。生物免疫系統的功能包括免疫防御、免疫自穩和免疫監視，可以維持機體免疫系統的穩定，并降低腫瘤、持續性感染等疾病發生的可能性。

1．免疫功能的分類及生理和病理反應

免疫功能的分類及生理和病理反應如下：

（1）免疫防御（immune defence）

抗感染免疫是機體排斥外來抗原性異物的一種免疫保護功能。正常時可產生抗感染免疫的作用，能夠抵御和清除病原微生物及其他抗原的侵襲；防御功能過強會產生超敏反應，不足時則產生免疫缺陷。

（2）免疫自穩（immune homeostasis）

這是機體免疫系統維持內環境相對穩定的一種生理功能。正常時，機體可及時清除體內損傷、衰老、變性的血細胞和抗原-抗體復合物，而對自身成分保持免疫耐受；異常時，發生生理功能紊亂，出現自身免疫疾病等。

（3）免疫監視（immune surveillance）

這是機體免疫系統及時識別、清除體內突變、畸變和病毒干擾細胞的一種生理保護作用。如喪失免疫監視，機體突變細胞失控，有可能導致腫瘤發生，或出現病毒的持續感染。

2．免疫系統的免疫應答機制及功能

免疫系統的免疫應答機制及其許多重要的功能包括免疫識別、免疫學習、免疫記憶、免疫寬容和免疫自適應調節等，它們是免疫學研究的重要內容。

（1）免疫應答

免疫應答是指病原體入侵生物體后，免疫系統作出反應。主要的類型有兩種：固有性免疫應答（innate immune response）[2]和適應性免疫應答（adaptive immune response）[3]。

①固有性免疫應答，即遇病原體后，固有免疫系統首先產生的迅速而短時間的應答。固有免疫應答是固有免疫系統執行固有免疫功能的結果，適應性免疫應答的執行者是前面介紹的T淋巴細胞及B淋巴細胞，故又稱為抗原特異性免疫應答（antigen-specific immune response）。

②適應性免疫應答由適應性免疫系統產生。適應性免疫應答分為兩種過程：初次免疫應答及二次免疫應答。應答過程如圖1-2所示。

對圖1-2分析可知，初次免疫應答發生在某種病原體第一次入侵時。此時免疫系統產生大量抗體，清除生物體內的抗原。初次應答學習過程較慢，通常發生在身體初次感染的前幾天，要用幾周時間才能清除抗原。初次免疫應答后，免疫系統首次遭遇異體物質且該物質已經被清除到體外，但免疫系統中仍保留一定數量的B細胞，稱為免疫記憶細胞。免疫記憶細胞保持對初次遭遇的抗原特性的記憶，即免疫記憶。免疫記憶使得免疫系統能夠在再次遭遇同樣抗原甚至其變異種類后仍能快速反應并反擊抗原，這個過程稱為二次免疫應答。對引起初始免疫反應及造成免疫系統B細胞數量迅速增加的抗原而言，二次免疫應答是特異的。當抗原或類似抗原再次入侵時，免疫記憶細胞使免疫系統不用重新生成抗體，效率自然有很大提高。二次應答不僅可以由病原體重新引發，也可以由類似病原體引發，即免疫記憶是聯想性的。

出現在二次應答中的抗體一般比初次應答出現的抗體對抗原具有更高的親和力。這種現象稱為免疫應答成熟[4][5]。從初次應答到二次應答的過程中，抗體親和力的增加表明免疫應答成熟是一個連續過程（強化學習）。這些親和力更高的抗體被選入記憶細胞池中。該現象已經用于設計人工免疫算法，解決優化問題。初次應答過程可以看作免疫系統學習、識別、記憶外部入侵物質特性的過程，二次應答過程則可看作免疫系統利用免疫記憶殺死入侵物質的過程。免疫應答及記憶是許多人工免疫系統模型的基礎。

（2）免疫識別

現代免疫學認為，機體免疫功能是對抗原刺激的應答，而免疫應答又表現為免疫系統識別自己和排除非己的能力。免疫系統在發揮免疫功能的過程中，識別是重要的前提，一切生物都具有這種能力。單細胞生物只具有分辨食物、入侵微生物和本身細胞成分等低級的識別功能。脊椎動物的機體免疫系統逐漸完善，不僅具有完整的免疫器官和免疫細胞，而且免疫活性細胞還能產生特異性抗體和淋巴因子，從而準確地識別自己、排除異物，以達到機體內環境的相對穩定，這對保護自己、延續種族和生物進化都有重大意義。高等生物充分發展的免疫系統對內外環境的各種抗原異物刺激既表現出多樣性和適應性，又表現出特異性和記憶性，這對生物的進化過程、生物種系的生存和適應具有重大影響。

對于免疫識別（immune recognition）現象，奧地利免疫學家Burnet提出了一種細胞克隆選擇學說，該學說認為：胚胎期由于細胞的分化，體內已形成許多淋巴細胞系，即克隆（clone），每一個淋巴細胞表面有一種特定的抗原受體；抗原進入體內選擇具有相應受體的淋巴細胞系并與其表面的抗原受體發生特異性結合，導致該克隆的淋巴細胞活化、繁殖、分化，從而引起特異性免疫應答。另外，抗體本身具有“抗原決定簇”，它能夠被機體本身產生的其他抗體所識別并引起反應。這樣，抗體便具有識別抗原而又被其他抗體所識別的雙重性[6]。

（3）免疫耐受

免疫耐受（immune tolerance）是指免疫活性細胞接觸抗原性物質時所表現的一種特異性的無應答狀態。它是免疫應答的另一種重要類型，也是機體免疫調節的內容之一，其表現與正向免疫應答相反，也與各種非特異性的免疫抑制不同，后者無抗原特異性，對各種抗原均呈現無應答或低應答。

免疫耐受現象是抗原誘導的專一性淋巴細胞功能缺失或死亡，從而導致的機體對該抗原反應功能喪失或無應答的現象。抗原侵入機體后可能導致淋巴細胞的活化，也可能產生免疫耐受，這是淋巴細胞對抗原的識別和應答的兩種可能結果。誘導免疫耐受的抗原稱耐受原（tolerogen），而誘導產生正常免疫反應的抗原稱為免疫原（immunogen）。正常生理狀況下，機體對自身組織抗原是耐受的，這是免疫系統的基本性質，稱為自身免疫耐受。如果破壞了這種自身免疫耐受，就會導致自身免疫疾病。誘導對特異性抗原的免疫耐受對自身免疫疾病的治療、消除器官移植的排異現象及對過敏反應的治療均有重要意義。因而，免疫耐受與免疫活化是免疫應答過程同一個問題的兩個不同側面[7]。

依據免疫耐受形成的特點，它可以分為天然耐受與獲得耐受兩種。其中，機體對自身成分不發生免疫應答為天然耐受現象，并稱作自身耐受性；而通過人工誘導對機體形成的免疫耐受則為獲得耐受。免疫耐受的一般特性主要表現在以下幾個方面：①免疫耐受因抗原特異性T或B淋巴細胞被排斥或抑制而具有特異性；②未成熟淋巴細胞比成熟淋巴細胞誘導耐受性容易得多；③誘導與維持耐受性需要耐受原的持續存在[6]。

（4）免疫記憶

免疫記憶（immune memory）是免疫系統的另一個重要特點。當機體接觸過某種抗原后再次接觸相同抗原時，則抗體出現的潛伏期較初次應答明顯縮短，抗體含量大幅度上升，而且維持時間長。這種當同一種抗原再次入侵機體時，引起的比初次免疫更強、更高親和度的抗體產生的現象就稱為免疫記憶。在體液免疫和細胞免疫中均可發生免疫記憶現象。免疫記憶現象可以解釋成對特異性抗原應答的淋巴細胞數量增加的現象[6]。

（5）免疫調節

免疫調節（immune regulation）是指在遺傳基因控制下具有增強作用和抑制作用的免疫細胞和分子的相互制約及相互調節，共同調控免疫應答的強度和正、負方向[8]。免疫調節存在于免疫應答的全過程，控制著免疫應答的發生、發展和消退。免疫調節機制能將免疫應答的強度限定在一定水平上，它通過對抗體的抑制和促進作用控制機體內抗體的濃度，自我調節（由T淋巴細胞進行調節）產生適當數量的必要抗體，避免正常細胞受到損害，使免疫應答過程協調進行，從而維持機體內環境的穩定性。