第15章　碳負離子 縮合反應

15.1　復習筆記

一、氫碳酸的概念和α氫的酸性

氫碳酸的酸性強弱可用碳上的氫以正離子解離下來的能力表示，用pK_a值來表示，值越小，酸性越強。

烷烴的酸性很弱。烯丙位和苯甲位碳上的氫的酸性比烷烴強。末端炔烴的酸性更強一些，環戊二烯亞甲基上的氫相對更活潑一些。

1．α氫的酸性

與官能團直接相連的碳稱為α碳，α碳上的氫稱為α氫。α氫以正離子解離下來的能力即為α氫的活性（酸性）。

通過測定α氫的pK_a值或其與重氫的交換速率可以確定α氫的酸性強弱。

（1）α氫的酸性強弱取決于與α碳相連的官能團及其它基團的吸電子能力。總的吸電子能力越強，α氫的酸性就越強。

一些常見基團的吸電子能力強弱次序排列如下：

（2）α氫的酸性還取決于氫解離后的碳負離子（carbanion）結構的穩定性。碳負離子的離域范圍越大越穩定。

（3）分子的幾何形狀會影響α氫的酸性。

（4）與α氫的解離和介質的介電常數及溶劑化有關。

2．羰基化合物α氫的活性分析

羰基的吸電子能力很強，因此羰基化合物的α氫都很活潑。

例如在NaOD—D₂0中，2-甲基環己酮的α氫均可被氘取代。

（1）羰基使α碳原子上的氫具有活潑性，是因為：

①羰基的吸電子誘導效應；

②羰基α碳上的碳氫鍵與羰基有超共軛作用。

（2）羰基旁所連的基團的不同導致了它們的α氫的活性也有差異。可以從這些化合物本身的結構以及它們形成烯醇式后的結構來認識：

含羰基化合物的α氫的酸性從大到小順序：酰氯＞醛＞酮＞酯＞酰胺

①在酰氯中，氯的存在增強了羰基對α碳的吸電子能力，從而也增強了α氫的活性。同時氯的吸電子效應也使形成的烯醇負離子因負電荷分散而趨于穩定。

②在酯和酰胺中，烷氧基氧的孤電子對和氨基氮的孤電子對均可與羰基共軛而使體系變得穩定。

③酰胺氮上的孤電子對堿性較強，使共軛體系更加穩定，要解離α氫，形成烯醇負離子需要的能量更多，故酸性比酯還弱。

④當醛基中的氫被烷基代替后，由于烷基的空阻比氫大，從某種程度上講阻礙了堿和氫的反應；另外，由于烷基對羰基具有給電子的超共軛作用，因此醛的α氫比酮的α氫活潑。

乙酰乙酸乙酯是一個典型的l，3-二羰基化合物（1，3—dicarbonyl compound）。由于受兩個羰基的吸電子作用，亞甲基上的氫特別活潑，和堿作用可以形成穩定的負離子。負離子特別穩定是因為負離子可以同時和兩個羰基發生共軛作用，具有比較廣泛的離域范圍。

按照共振論的寫法，它是下列三個極限結構的雜化體：

二、酮式和烯醇式的互變異構

1．酮式和烯醇式的存在

（1）活潑的α氫可以在α碳和羰基氧之間來回移動，因此羰基化合物存在一對互變異構體：酮式（ketoform）和烯醇式（enolform），它們共同存在于一個平衡體系中。例如丙酮和乙酰乙酸乙酯的平衡體系表達如下：

丙酮的平衡體系：

乙酰乙酸乙酯的平衡體系

（2）酮式和烯醇式都是確實存在的。在室溫下，難以將它們分離。在低溫適當條件下，可以把兩者分開。

（3）酮式是主要的存在形式。但是隨著α氫的活潑性增大，失去氫后形成的碳負離子的穩定性增大，烯醇式也可能成為平衡體系中的主要存在形式。

（4）酮式及烯醇式的含量和溶劑的極性也很有關系，非質子溶劑對烯醇式有利，因為可以幫助分子內氫鍵的形成。如乙酰酸乙酯的烯醇式含量在乙醇中為10％～l3％，而在正己烷中為49％。

2．烯醇化的反應機理

酮式和烯醇式，在酸或堿的催化作用下，很容易發生轉變。

（1）酸催化的反應機理表達如下：

首先是酸的質子和羰基氧形成鹽，質子化的羰基具有更強的吸電子效應，增強了α氫的酸性，從而形成了烯醇。

（2）堿催化的反應機理表達如下：

堿可以直接和α氫結合，同時形成一個碳負離子。通過電子對的轉移，碳上的負電荷可以轉到氧上，新形成的負離子稱為烯醇負離子。

3．烯醇負離子的兩位反應性能

烯醇負離子的氧端和碳端都帶有部分負電荷，因此有兩個反應位點。稱這種具有雙位反應性能（ambident reactivity）的負離子為兩位負離子（ambident anion）。

反應在哪端發生，取決于實際情況：

（1）碳端親核性強，在親核反應時，主要是負的碳原子作為親核試劑去進攻，形成新的碳碳鍵。

（2）氧端堿性比較強，因此碳負離子和烯醇負離子與質子結合的速率有很大的差別，氫離子和碳結合是一個較慢的反應，而和氧結合是非常迅速的，因此生成的產物不是原來的醛或酮，而是一個烯醇，如有足夠的時間，最終都變為穩定的羰基形式的醛或酮。

4．不對稱酮的烯醇化反應

一個不對稱酮，在堿的作用下可以產生兩種不同的烯醇負離子，如果反應完全受動力學控制（kinetic control），兩個不同質子去掉的相對速率之比決定著反應產物的比例。

k_a和k_b是兩個相應質子去掉的速率常數，所以，但如（i）和（ii）彼此可以很快形成一個平衡體系，這時（i）和（ii）的比例將由平衡常數決定。

通過對一系列酮的研究，可以總結出下列的規則：

（1）受熱力學控制的，主要的產物是取代更多的烯醇負離子（ii）。

（2）動力學控制的是取代最少的烯醇負離子。

根據以上所討論的事實，在需要產生一個動力學控制的不對稱的烯醇負離子時，應盡量避免質子的交換，和其它可能的烯醇負離子形成平衡體系。

為了減小質子交換的速率，在烯醇化反應時，經常選用非質子溶劑和用烯醇負離子的鋰鹽為堿性試劑。

三、縮合反應

1．縮合反應簡述

（1）縮合反應（condensation reaction）：將分子間或分子內不相連的兩個碳原子連接起來的反應。

（2）產物：有新的碳碳鍵形成，同時也有水或其它比較簡單的有機或無機分子形成。

（3）常用的縮合劑（condensation agent）：無機酸、堿、鹽或醇鈉、醇鉀等。

如：

完成縮合往往需要經過加成、消除、取代等過程。因此有些反應既可以歸于縮合反應，也可以歸于加成、消除等反應。如Michael加成反應：

2．羥醛縮合反應

有α氫的醛或酮在酸或堿的催化作用下，縮合形成β-羥基醛（β-hydroxyl aldehyde）或β-羥基酮（β-hydroxy ketone）的反應。

常用的堿性催化劑有氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鋇、乙醇鈉及三級丁醇鋁等。常用的酸性催化劑有磺酸、硫酸、路易斯酸等.

羥醛縮合反應是合成α,β-飽和醛酮的一個很好的方法

（1）羥醛縮合反應的機理

①酸催化：首先是在酸催化下由酮式轉變為烯醇式，然后烯醇對質子化的酮進行親核加成，得到質子化的β—羥基酮，再經質子轉移、消除水生成α，β-不飽和酮。

②堿催化：首先是在堿催化作用下生成烯醇負離子，然后烯醇負離子再對醛（或酮）發生親核加成，加成產物從溶劑中奪取一個質子生成β-羥基醛（或β-羥基酮），再在堿作用下失水生成α,β-不飽和醛、酮。

羥醛縮合反應是一個可逆反應，溫度低有利于正向反應，加熱回流有利于逆向反應。

（2）羥醛縮合反應的分類

①醛和酮的自身縮合

醛的自身縮合平衡常數很大，反應可以順利進行。例如：

許多脂肪族的酮，羥醛縮合反應的平衡大大偏向于反應物方面，往往需要用特殊的方法，才能使反應朝右進行。

例如兩分子的丙酮在催化量的氫氧化鋇作用下，生成二丙酮醇（diacetonol）：

環酮的縮合反應比較容易發生，例如環己酮在三級丁醇鋁的作用下，順利地縮合失水，得到不飽和酮：

分子內的羥醛縮合和隨后的脫水反應是一個廣泛用于制備α,β-不飽和環酮（α,β-unsaturated cycloketone）的合成方法。例如：

②醛或酮的交叉縮合（cross aldol condensation）

利用兩個不同的醛或酮進行所謂的混合羥醛縮合反應（mixed aldol condensation），可以得到α,β-不飽和醛酮，也可以進行分子中的縮合反應，發生關環作用，得到多種有用的產物。

經常用一個無α氫的芳香醛提供羰基和一個有α氫的脂肪族醛、酮提供烯醇負離子，在NaOH的水溶液或乙醇溶液內進行混合的縮合反應，產率很高。這一反應叫做Claisen～Schmidt（克萊森一施密特）反應。

例如苯甲醛和乙醛反應，得到兩個羥醛縮合產物，一個是乙醛自身縮合的產物，另一個是混合縮合產物，但是這二者經過一段時間后，形成一個平衡體系。由于后者的羥基同時受苯基和醛基的作用，更容易發生失水反應，因此產物全部都變成肉桂醛：

注：帶羰基的大基團總是和另一個大基團成反式。

③醛和酮的定向縮合（orientation aldol condensation）

一個不對稱酮發生羥醛縮合反應時，羰基兩旁如有兩個不同的亞甲基，由哪一個亞甲基提供碳負離子與反應條件有關，例如苯甲醛與丁酮，在堿性或酸性條件下，均形成包括縮合產物（i）和（ii）在內的平衡體系：

在堿性無質子溶劑中進行反應時，主要產物是（iii），因丁酮中C—1甲基的質子酸性大，位阻小，易與堿結合，使C—1形成碳負離子，生成，這步是動力學控制的：

如果要得到動力學控制的產物，一種有效的方法是應用LDA和三甲基氯硅烷來控制反應的位置。過程可表述如下：

LDA可用于具有α活潑氫的醛與酮的羥醛縮合，還可用于兩種醛的縮合。

a．酮出α氫，醛出羰基：LDA在低溫下將酮轉化為烯醇負離子，然后加醛得到醇鹽，水處理得到β-羥基酮。

b．醛出α氫，酮出羰基：醛與先胺反應形成亞胺，保護醛羰基，然后用LDA奪取亞胺的α氫，形成碳負離子，然后加入酮。

3．胺甲基化反應

具有活潑氫的化合物和甲醛及胺同時縮合，活潑氫被胺甲基或取代胺甲基代替的反應稱為胺甲基化反應（aminomethylation），也稱為Mannich（曼尼希）反應，簡稱曼氏反應。其反應的一般式如下：

其反應機理如下：

此反應的主要用途：

（1）用于仿生有機合成（biomimetic organic synthesis）及合成環系化合物托品（tropine）；

（2）曼氏堿用作合成時的中間體。

曼氏堿或其鹽（如鹽酸鹽）通常比較穩定，容易保存。這些曼氏堿或在蒸餾時發生分解，或在堿作用下分解，也可通過甲基化及Hofmann消除反應，均可提供α,β-不飽和酮。

曼氏堿或其鹽在有機合成中可以被用作α,β-不飽和酮的前體；具有α氫的酯可通過形成曼氏堿在酯的α位引入一個亞甲基；吲哚（indole）及酚均可發生曼氏反應。

4.Robinson增環反應

（1）概念：環己酮及其衍生物在堿（如氨基鈉、醇鈉等）存在下，與曼氏堿的季銨鹽作用產生二并六元環的反應。

 

（2）反應歷程：

Robinson增環反應實際上是分三步完成的。

首先是曼氏堿發生熱消除生成α，β一不飽和酮，然后和環酮發生Michael加成，緊接著再發生分子內的羥醛縮合反應，形成一個新的六元環。

（3）Robinson增環反應可以看作是Michael加成反應和羥醛縮合相結合的一個反應。廣泛用于合成六元環狀化合物。例如：

5．酯縮合反應

（1）酯縮合反應：兩分子酯在堿的作用下失去一分子醇生成β-羰基酯的反應，也稱為Claisen（克萊森）縮合反應。

以乙酸乙酯為例，酯縮合的反應機理為：

說明：

①首先，乙酸乙酯在堿的作用下失去α氫，生成烯醇負離子，烯醇負離子對另一分子酯發生親核加成，再消去乙氧負離子生成乙酰乙酸乙酯。

②原料酯的α碳上至少需有兩個氫。

③最后產物乙酰乙酸乙酯是一個比較強的酸，在堿的作用下可以形成很穩定的負離子，使平衡朝產物方向移動。

④當酯的α碳上只有一個氫時，需要使用比醇鈉更強的堿，才能迫使反應朝右方進行；當α碳上有兩個氫時，一般使用堿性相對較弱的醇鈉就可以。

⑤無乙醇產生，所有的乙氧負離子都以醇鈉的形式存在。

⑥Claisen縮合反應是可逆的。

（2）混合酯縮合反應

為了更有價值，一般進行這種混合酯縮合時，只用一個含有活潑氫的酯和一個不含活潑氫的酯進行縮合。

芳香酸酯的酯羰基一般不夠活潑，縮合時需用較強的堿，有足夠濃度的碳負離子，才能保證反應進行。

草酸酯由于一個酯基的誘導作用，增加了另一羰基的親電作用，所以比較容易和其它的酯發生縮合作用：

草酸酯縮合后的產物，可用來合成α-羰基羧酸酯。利用這個反應，可以合成生物化學上重要的2-氧代戊二酸：

與甲酸酯發生酯縮合反應后，即在α碳原子上引入一個甲酰基（formyl）

（3）分子內的酯縮合反應

若分子中的兩個酯基被四個或四個以上的碳原子隔開時，就發生分子內的縮合反應，形成五元環或更大環的酯，這種環化酯縮合反應又稱為Dieckmann（狄克曼）反應：

利用Dieckmann法，可以合成多種環狀化合物：

在適當的條件下．也可利用這個反應合成大環酮。

（4）酮與酯的縮合反應

①一個有α氫的酮和一個沒有α氫的酯在堿的作用下，也能發生縮合反應，產物是各種β二羰基化合物。例如丙酮與甲酸酯、草酸酯或碳酸二酯等反應的情況如下：

②一個有α氫的對稱的酮和一個有a氫的酯發生縮合，理論上可能有四種產物。例如：

a.如需要得到（I），可以讓酮首先和足量及有足夠強度的堿發生反應，酮全部轉變成烯醇鹽，然后再加入酯進行縮合反應。

b.如需要得到（Ⅱ），則首先應讓酯在強堿作用下形成烯醇鹽，然后再加入酮進行縮合反應。例如：

6．碳負離子的烴基化、酰基化反應

（1）酯的烴基化、酰基化反應

①酯的α氫可以被酰基取代，這是酯的酰基化反應（acylation）。酯α碳的酰基化反應可以通過下面的途徑來完成。

②酯的α氫也可以被烴基取代，這是酯的烴基化反應（alkylation）。酯α碳的烴基化反應可以通過下面的途徑完成。

最適宜的鹵代烴是1°RX。

（2）酮的烴基化、酰基化反應

①對稱酮的烴基化、酰基化反應

無論是烴基化反應還是酰基化反應，酮本身的羥醛縮合都會對反應產生干擾。

如果要使一元酮發生烷基化或酰基化反應，并抑制羥醛縮合反應的干擾．必須用足夠強的堿，將反應物酮迅速地全部變為碳負離子。如：

②不對稱酮的烴基化、酰基化反應

一個不對稱的酮有兩種不同的α碳，烴基化、酰基化反應可以發生在這種α碳，也可以發生在另一種α碳上，這里有一個區域選擇性問題。

a.如果要得到熱力學控制的烷基化、酰基化產物：

b.如果反應是在強堿催化下，于無質子溶劑中進行的，則主要得動力學控制的產物，即取代在空阻小、α氫酸性大的那個碳上發生。

以哪種產物為主，取決于兩種烯醇負離子的相對含量。制備動力學控制產物的另一種方法:不對稱酮經烯胺（enamine）實行烷基化、酰基化。

（3）醛的烴基化反應

醛在堿性條件下易發生羥醛縮合反應。為避免自身縮合，先形成亞胺，然后在強堿作用下烷基化，再水解得α一烷基化的醛：

R＇=(CH₃)₃C，環己基等

（4）β-二羰基化合物的烴基化、酰基化反應

①α-烴基化及α-酰基化

β-二羰基化合物亞甲基上的氫比較活潑，在堿的作用下很容易形成烯醇負離子。這是一個離域體系，負電荷可以在氧上或碳上，所以烯醇負離子是一個兩位負離子，具有雙位反應性能。如

a．氧和碳比較，氧能發生更強的溶劑化作用，而碳的親核性比氧強，這樣使碳更容易發生烴基化反應。

b．氧烴基化的過渡態勢能比碳烴基化的過渡態勢能高，因此碳烴基化的速率比氧烴基化快

首先，乙酰乙酸乙酯在堿的作用下生成烯醇負離子，烯醇負離子與鹵代烷反應得α一烷基化產物，與酰化試劑反應得α一酰基化產物。

②γ-烴基化及γ-酰基化

乙酰乙酸乙酯在二分子強堿（如KNH₂，N_aNH₂，RLi等）作用下，先失去酸性大的α碳上的氫，繼而再失去γ碳上的氫，形成雙負離子。雙負離子與一分子鹵代烷或酰基化試劑反應時，由于α氫酸性大，形成的烯醇負離子穩定，因此試劑選擇在γ位發生反應，使負電荷在α位。

其它的β-二羰基化合物也能發生同樣的反應。

對于不對稱的β一二酮，有兩個γ位，反應首先在質子酸性較大的γ位發生反應：

利用上述反應，控制堿的用量，可以選擇性地進行反應。例如：

7．β-二羰基化合物在有機合成中的應用

（1）乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的合成

①乙酰乙酸乙酯的合成

②在工業上，丙二酸二乙酯可經下列過程制得。

首先，氯乙酸經中和反應生成氯乙酸鈉，然后經S_N2反應轉化為氰乙酸鈉，后者在氫氧化鈉溶液中于105～110℃水解生成丙二酸二鈉，最后經酯化生成丙二酸二酯。

③生成丙二酸二酯的另一種方法是使氰乙酸直接與乙醇酯化。

（2）酮式分解

乙酰乙酸乙酯在稀堿的溶液中水解，再酸化，生成乙酰乙酸，稍加熱失羧，生成丙酮。因此將乙酰乙酸乙酯在稀堿中皂化失羧稱為酮式分解（keto form decomposition）。

丙二酸二乙酯或取代的丙二酸二乙酯經酮式分解得乙酸或乙酸的衍生物。

（3）酸式分解

用濃的強堿溶液和乙酰乙酸乙酯同時加熱，得到的主要產物是兩個酸，所以叫做酸式分解（acidformdecomposition）：

酸式分解的反應機理如下所示：

β-二酮在濃的強堿作用下，也進行酸式分解，除得到羧酸外，還得到酮。例如：

（4）β-二羰基化合物在有機合成中的應用

①乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯及其它β-二羰基化合物的碳負離子或烯醇負離子，可以作為親核試劑與鹵代烷或酰氯等發生親核取代。

②與α，β一不飽和醛、酮、酸、酯等發生Michael加成等，其結果是在亞甲基碳上或7碳上引入一個烷基、一個酰基或其它各種基團，然后經酮式或酸式分解，就可以得到各種不同的化合物。

8.Perkin反應

在堿性催化劑的作用下，芳香醛與酸酐反應生成β-芳基-α，β-不飽和酸的反應稱為Perkin（浦爾金）反應。所用的堿性催化劑通常是與酸酐相對應的羧酸鹽。反應的一般式如下：

反應機理為：

得到的產物主要是反型化合物。

9.Knoevenagel反應

在弱堿的催化作用下，醛、酮和含有活潑亞甲基的化合物發生的失水縮合反應稱為Knoevenagel（腦文格）反應。

常用的堿性催化劑有吡啶、六氫吡啶，其它一級胺、二級胺等。反應一般在苯和甲苯中進行，同時將產生的水分離出去。

反應機理為：

幾點說明：

（1）Knoevenagel反應是對Perkin反應的改進，它將酸酐改為活潑亞甲基化合物后，由于有足夠活潑的氫，因此在弱堿的作用下，就可以產生足夠濃度的碳負離子進行親核加成。

（2）因為使用了弱堿可以避免醛、酮的自身縮合。因此除芳香醛外．酮及脂肪醛均能進行反應，擴大了使用范圍。

（3）Z或Z'=CHO，COR，COOR，COOH，CN，N0₂等吸電子基團，兩者可以相同也可以不同。

（4）這類反應,有時不僅需用有機堿作催化劑，還需用有機酸共同催化才能使反應發生。

10.Darzen反應

醛或酮在強堿（如醇鈉、氨基鈉等）的作用下和一個α-鹵代羧酸酯反應，生成α,β-環氧酸酯的反應稱為Darzen（達參）反應。

其反應過程是α-鹵代羧酸酯在堿的作用下，首先形成碳負離子（i），（i）與醛或酮的羰基進行親核加成后，得到一個烷氧負離子（ii），（ii）氧上的負電荷進攻α碳，鹵離子離去，形成α,β-環氧羧酸酯（α,β-epoxycarboxylate）（iii）：

11．安息香縮合反應

苯甲醛在氰離子（CN^-）的催化作用下，發生雙分子縮合（bimolecularcondensation）生成安息香（benzoin），很多芳香醛也能發生這類反應，因此，稱此類反應為安息香縮合反應（benzoin condensation）。