第2章 感染性肝病

第1節(jié) 乙型病毒性肝炎及丁型病毒性肝炎

1．慢性乙型肝炎

1.1 流行病學

● 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球性公共衛(wèi)生問題。目前，全球約有2.4億HBV感染者，其中每年約65萬人死于乙型肝炎相關性肝病。我國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%,5歲以下兒童為0.96%。

● 乙型病毒性肝炎是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播（表2-1-1）。

● HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。

1.2 病原學

● HBV屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。

● cccDNA是HBV復制的模板，半衰期較長，很難從體內(nèi)徹底清除。

● HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I共9個基因型，我國以C型和B型為主。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。HBeAg陽性患者對干擾素α治療的應答率：B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

1.3 自然史

● 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素（圖2-1-1）。

● 嬰幼兒期HBV感染的自然史可劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復制期和再活動期（表2-1-2）。

● 自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。

● 免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關，高危因素還包括嗜酒以及合并HCV、HDV或HIV感染等。

● 肝硬化患者中原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的年發(fā)生率為3%～6%。HBeAg陽性和（或）HBV DNA＞2000U/ml是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險因素，年齡大、男性、ALT水平高、HCC家族史也是相關因素，同樣遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。

1.4 預防

● 乙型肝炎疫苗預防

● 接種乙肝疫苗是預防HBV感染的最有效方法。

● 乙肝疫苗的接種對象、接種方法、接種部位、是否加強等見表2-1-3。

● 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率約為87.8%。新生兒在出生12小時內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）和乙肝疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。對HBsAg陽性母親的新生兒的母嬰阻斷方案及免疫功能低下或無應答者的接種方案見表2-1-4。

● 切斷傳播途徑：推廣安全注射，嚴格遵循標準防護（standard precaution）原則。

● 服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具嚴格消毒。

● 不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。

● 若性伴侶HBsAg陽性，應接種乙肝疫苗或采用安全套。

● 對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。

● 意外暴露后HBV感染的預防

● 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理（圖2-1-2）。

● 對患者和攜帶者的管理

● 診斷急性或慢性乙型肝炎時，按規(guī)定向疾病控制中心報告，建議患者的家庭成員進行血清HBVM檢測，對易感者接種乙肝疫苗。

● 傳染性高低取決于血液中HBV DNA水平，與ALT、AST或膽紅素水平無關。

● 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)外，可照常工作和學習，但應定期隨訪。

1.5 診斷

1.5.1 診斷原則

● 乙型肝炎的診斷主要依據(jù)臨床評估及實驗室檢測，HBV-M、HBV DNA、生化學檢查對診斷HBV感染及確定感染的時期具有重要意義。

● HBV感染血清標志物及意義見表2-1-5, HBV DNA檢測方法及意義見表2-1-6，生化學檢測有關指標及意義見表2-1-7。

1.5.2 臨床診斷

● 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。

● 慢性HBV感染的臨床診斷見表2-1-8。

1.5.3 慢性HBV感染的影像學診斷（圖2-1-3）

1.5.4 慢性HBV感染的病理學診斷（圖2-1-4）

1.6 治療

1.6.1 治療的總體目標及策略（圖2-1-5）

1.6.2 抗病毒治療適應證

● 慢性乙型肝炎的抗病毒治療適應證通常是基于以下3個條件的組合：血清HBV DNA水平、血清ALT水平、肝病的嚴重程度。

● 世界衛(wèi)生組織（World Health Orgnization, WHO）及現(xiàn)有指南的慢性乙肝患者抗病毒治療指征見表2-1-9。

● WHO及現(xiàn)有指南的乙肝肝硬化患者抗病毒治療指征見表2-1-10。

● 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者，暫時不需要抗病毒治療，但需要定期監(jiān)測，見表2-1-11。

1.6.3 治療前評估

● 開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥后ALT暫時性正常。肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，可將AST水平作為主要指標。

● 推薦APRI（AST-血小板比值指數(shù)）作為資源有限地區(qū)評估成人是否存在肝硬化（APRI評分＞2分）的首選非侵入診斷方法。瞬時彈性成像（如FibroScan）或肝纖維化檢測可在有此設備和經(jīng)濟條件允許的地區(qū)作為首選非侵入性診斷方法。

1.6.4 抗病毒治療藥物及推薦策略

● 目前獲批準治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物有兩類7種：干擾素類藥物包括普通干擾素α（interferon-α, IFN-α）和聚乙二醇干擾素α（Peg IFN-α），核苷和核苷酸類藥物包括拉米夫定（lamivudine, LAM）、阿德福韋酯（adefovir, ADV）、恩替卡韋（entecavir, ETV）、替比夫定（telbivudine, LdT）、替諾福韋酯（tenofovir, TDF）。

● 抗HBV藥物的常用劑量及用法見表2-1-12。

● 聚乙二醇干擾素α與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點比較見表2-1-13。

● WHO及現(xiàn)有指南對抗病毒治療的關鍵性推薦見表2-1-14。

1.6.5 何時停止治療

● 理想終點、滿意終點、次滿意終點的定義見表2-1-15。

● 對于慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干擾素治療具有相對確定的療程，無論HBeAg陽性及HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，推薦療程均為1年。NUCs療程不確定，最好一直服用直至取得理想的治療終點。中國指南關于何時停止NUCs的推薦建議見表2-1-16。

● 對于代償期肝硬化患者，干擾素慎用，最好選用耐藥發(fā)生率低的NUCs長期治療，停藥標準尚不明確，建議長期治療。對于失代償期肝硬化患者，干擾素禁用，最好選用耐藥發(fā)生率低的NUCs，推薦終身治療。

1.6.6 干擾素治療

● 干擾素療效見表2-1-17。

● 干擾素抗病毒療效預測因素

● 見表2-1-18，其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型是預測療效的重要因素。

● 在Peg IFN-α2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測價值。

● 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪見表2-1-19。

● 干擾素不良反應及處理（表2-1-20）。

● IFN治療的禁忌證（表2-1-21）。

1.6.7 NUCs治療

● 目前已用于臨床的抗HBVNUCs有5種，分別是拉米夫定（LAM）（表2-1-22）、阿德福韋酯（ADV）（表2-1-23）、恩替卡韋（ETV）（表2-1-24）、替比夫定（LdT）（表2-1-25）、替諾福韋酯（TDF）（表2-1-26）。

● NUCs的療效及耐藥（表2-1-27）。

● 最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料（表2-1-28）。

● 核苷（酸）類藥物治療的相關問題（表2-1-29）。

● NUCs耐藥的預防和治療

NUCs耐藥的預防，見表2-1-30。

HBV耐藥后的挽救治療，見表2-1-31。

1.6.8 特殊情況的處理

● 治療無應答

● 經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或Peg IFNα治療無應答，若有治療指征，可選用核苷（酸）類似物再治療。

● 對于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應答，即治療至少6個月時血清HBV DNA下降幅度＜2log10U/ml，應改變治療方案。

● 合并HCV、HIV的治療，見表2-1-32。

● HBV相關肝衰竭、原發(fā)性HCC、肝移植患者。

HBV相關肝衰竭、原發(fā)性HCC、肝移植患者的處理見表2-1-33。

● 應用化學治療和免疫抑制劑治療的患者見表2-1-34。

● 妊娠相關情況處理

● 女性HBV感染者妊娠相關情況及處理見表2-1-35。

● 對于采用IFN治療的男性患者，應在停藥后6個月方可考慮其妻子妊娠。對于采用NAs治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子及胎兒有不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

1.6.9 其他治療措施

（1）免疫調(diào)節(jié)

● 免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。

● 胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷（酸）類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月。

● 胸腺肽α1聯(lián)合其他抗病毒藥物的療效尚需驗證。

（2）中醫(yī)藥及中醫(yī)藥制劑治療

● 中醫(yī)藥制劑對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。

（3）抗炎、抗氧化和保肝治療

● 甘草酸制劑、水飛薊賓制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝生化學指標。

● 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，不能取代抗病毒治療。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。

（4）抗纖維化治療

● 抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。多個抗肝纖維化中成藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進一步驗證其療效。

1.7 患者隨訪

患者隨訪見表2-1-36。

附錄1：抗病毒治療應答相關名詞解釋（表2-1-37）。

附錄2：中國慢性乙型肝炎防治指南推薦的治療流程（圖2-1-6）。

附錄3:WHO推薦的慢性乙肝患者管理流程（圖2-1-7）。