2．各種常見肝生化指標異常的意義

2.1 ALT與AST

● ALT升高反映肝損害的敏感性為83%，特異性為84%，但其不能診斷具體肝損害的病因以及是否為原發(fā)性肝損害，其升高原因可能與過度肥胖、甲狀腺功能亢進、長期節(jié)食、過量蛋白攝入等因素相關。即便完全健康的人也有0.5%異常率。

● 盡管有時ALT正常，但患者可能有以下肝疾病：嚴重肝衰竭、血色病、中毒導致肝酶合成嚴重障礙、肝分流疾病、某些嗜肝病毒感染狀態(tài)。

● 骨骼肌、心臟、腎等病變也可導致血清ALT和（或）AST活性升高。

● “轉(zhuǎn)氨酶升高”的含義是高于送檢實驗室推薦的正常上限水平。但ALT正常值水平受到溫度、性別、檢測方法等影響，在37℃體溫狀態(tài)下，男性正常值為10～45U/L，女性正常值為10～34U/L，但具體的正常范圍還應以各個檢驗中心標準為好。

● 劃分ALT升高程度有利于縮小鑒別病因診斷范圍。

● 對ALT水平的動態(tài)監(jiān)測有助于對肝損害病程進行觀察和病因鑒別。

● AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病進展情況的判斷。

● 依據(jù)完整病史、體格檢查、實驗室和影像學檢查，可確定潛在的肝或肝外疾病。

2.1.1 ALT輕度（＜5×ULN）至中度（＜10×ULN）升高的病因

● 肝源性

ALT升高為主：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、急性病毒性肝炎（A～E、EB病毒、巨細胞病毒）、脂肪性肝炎、血色病、藥物性/中毒性肝損害、自身免疫性肝炎、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、肝豆狀核變性。

AST升高為主：脂肪性肝炎、酒精性肝損害、肝硬化。

● 非肝源性：溶血、肌病、甲狀腺疾病、巨AST。

2.1.2 ALT顯著升高（＞15×ULN）

● 最常見的是急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、急性藥物或毒物誘導性肝損害；少數(shù)情況下，可見于自身免疫性肝炎的急性惡化、慢性乙型肝炎活動、慢性乙型肝炎病毒感染者重疊丁型肝炎病毒等其他病毒感染、急性布-加綜合征（尤其是伴有門靜脈血栓者）、肝小靜脈閉塞病、HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝、肝梗死等。

2.1.3 ALT降低（＜2×ULN）

● 如患者無癥狀，Alb、PT和膽紅素水平正常，可暫時隨訪觀察。如重復檢查證實ALT仍然升高，則按相應程序進行鑒別診斷和處理。

2.1.4 ALT輕度至中度升高的診斷程序（圖1-3-1）

2.1.5 AST

● AST升高反映肝損害的敏感性為71%，明顯低于ALT，因為胞質(zhì)中的AST只占全部AST的20%；由于AST在心臟和骨骼肌中活性較高，且腎、腦、肺、胰腺均含有此酶，當有以上器官病變時也會升高，因此特異性不高。對于肝疾病，AST的主要價值是其和ALT的比值，可以鑒定部分肝疾病。

● 線粒體AST升高常見于酒精性肝病，這與酒精對肝線粒體的損傷有關。

● 當ALT大于AST的時候，應該考慮為肝炎癥性疾病；當AST大于ALT，但AST沒有大于ALT兩倍的時候，考慮肝壞死性疾病；當AST大于ALT兩倍以上，應考慮嚴重酒精性肝病或肝惡性疾病。

● 在鑒別膽紅素升高時，如果LDH/AST≥12，應考慮為溶血性黃疸；小于12，則考慮肝細胞性黃疸。

● AST正常值水平也受到溫度、性別、檢測方法等影響，在37℃體溫狀態(tài)下，男性正常值為10～35U/L，女性正常值為10～31U/L，但具體的正常范圍還應以各個檢驗中心標準為好。

2.2 GGT和ALP

2.2.1 一般知識

● GGT在腎的活性是肝的25倍，但腎病變時GGT升高常不明顯，其存在于肝細胞、膽上皮細胞膜上，由肝分泌至膽汁，部分通過尿液排泄。

● 肝病患者中GGT升高源于兩種原因：①促進其合成：在膽汁、藥物、微生物及化學物刺激下GGT會加速生成，但一般不會高于正常值3倍以上；②肝細胞膜損傷。但GGT升高有時也會發(fā)生于新生的肝細胞，這就是為什么肝損害后GGT恢復一般落后于其他肝酶的原因之一，也是肝硬化患者GGT長期不降的原因之一。

● GGT是肝損害的早期敏感指標，如果其正常，則有90%～95%可能沒有嚴重肝疾病。在肝膽疾病中，GGT升高的敏感性和特異性均高達95%，在膽汁淤積的患者中，GGT敏感性是ALP的6倍。

● 70%～80%的酒精肝中毒患者中GGT升高，且一般發(fā)生于長期大量飲酒患者，其升高程度與個人體質(zhì)和飲酒量有關，嚴格戒酒后一般需要數(shù)周GGT才能恢復正常。

● 對于肝硬化患者，GGT持續(xù)升高提示肝細胞癌的可能，尤其是GGT同工酶Ⅱ，其敏感性高達90%，高于目前常用的肝癌標志物如甲胎蛋白等。

● GGT在婦女懷孕第二期中有下降趨勢，其檢測正常值水平也受到溫度、性別、檢測方法等影響，在37℃體溫狀態(tài)下，男性正常值為＜60U/L，女性正常值為＜40U/L。

● 膽汁酸會刺激ALP的合成，在梗阻性黃疸、膽汁淤積、肝膽疾病，肝腫瘤中明顯升高；膽道完全梗阻或膽管消失疾病中數(shù)值最高。

● ALP升高還見于兒童及青少年生長階段、骨折、妊娠后期、65歲以上婦女、心臟疾病、慢性阻塞性肺病及腎疾病等。

●GGT和ALP同時顯著升高，有助于證明ALP升高來源于肝膽疾病。

● 其檢測正常值水平也受到溫度、性別、年齡、檢測方法等影響，在37℃體溫狀態(tài)下，男性正常值為40～130U/L，女性正常值為55～105U/L，青少年正常值為100～400U/L。

2.2.2 需結(jié)合ALT、血清膽紅素、GGT等指標綜合分析

2.2.3 ALP升高的診斷程序（圖1-3-2）

2.3 血清膽紅素

2.3.1 一般知識

● 正常情況下，機體每天產(chǎn)生250～300mg的膽紅素。生成的間接膽紅素可通過肝代謝變?yōu)橹苯幽懠t素，除了這兩種膽紅素，機體還存在一種半衰期在18天左右的水溶性的德爾塔膽紅素。直接膽紅素又分為單葡萄糖醛酸膽紅素及雙葡萄糖醛酸膽紅素，因此事實上機體內(nèi)存在4種形式的膽紅素。

● 肝處理膽紅素能力強大，為正常處理數(shù)量兩倍以上，可解釋為什么膽紅素升高常發(fā)生在較嚴重肝病患者中。

● 膽紅素升高有時為生理狀況，如饑餓超過24小時、強力肌肉活動、溶血和一些藥物攝入（如某些抗生素和雌激素等）。

● 測定標本應避免光線照射，因為光照會導致膽紅素下降30%左右，室溫下避光保存可以保證標本的穩(wěn)定性。

● 血清總膽紅素不是評價肝功能異常的敏感指標，其升高程度對判斷黃疸病因診斷的價值不大。

● 肝細胞功能嚴重低下會導致以結(jié)合膽紅素為主的高膽紅素血癥，血清膽紅素水平進行性升高提示病情加重或預后不良。

● 高膽紅素血癥的鑒別診斷需結(jié)合其他肝生化指標和影像學檢查綜合分析。

2.3.2 高膽紅素血癥常見病因分類

● 單純性非結(jié)合膽紅素升高（當血清總膽紅素升高≥1.5×ULN，結(jié)合膽紅素/總膽紅素＜20%，可做出非結(jié)合型高膽紅素血癥的診斷）：輸血（溶血）、無效紅細胞生成、分流性高膽紅素血癥、大血腫的吸收、新生兒黃疸、Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征。

● 結(jié)合膽紅素升高：膽道梗阻、肝炎、肝硬化、藥物/毒素、妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、膿毒血癥、全胃腸道外營養(yǎng)、膽管消失綜合征、Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征。

2.3.3 血清膽紅素升高診斷程序（圖1-3-3）

2.4 Alb和PT

● Alb半衰期較長，為18～21天，肝是其唯一合成部位。正常肝每日合成12～17g白蛋白，或每天150～250mg/kg，如果有白蛋白丟失，則合成速率可提高3～4倍。低Alb血癥并非肝病的特異表現(xiàn)，尚見于蛋白質(zhì)丟失（腎病綜合征、燒傷、蛋白質(zhì)丟失性腸病）、Alb轉(zhuǎn)化增加（分解代謝狀態(tài)、糖皮質(zhì)激素）、蛋白質(zhì)攝入減少（營養(yǎng)不良、極低蛋白飲食）以及慢性感染和惡性腫瘤等。

● PT：是外源性凝血系統(tǒng)較為靈敏和最常用的篩選試驗，可反映肝合成凝血因子的能力。通常將PT超過正常對照4秒作為肝損害診斷和預后的截斷值，用于評價急性肝損害的嚴重程度和預后。

● 基本概念

● 血清Alb和PT是反映肝合成功能的主要指標，但對肝病并無特異性，需結(jié)合臨床狀況和其他生化指標綜合判斷臨床意義。

● 肝合成的凝血因子包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～ⅩⅢ，其中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是維生素K依賴的凝血因子。Ⅶ因子半衰期最短，只有2～5小時，Ⅰ因子和Ⅷ因子半衰期最長，為4～6天。

● 皮下注射維生素K10mg在24小時內(nèi)PT改善不超過30%的患者，應判定急性肝損害或慢性肝病失代償，并與疾病嚴重程度相關。但PT延長還受到凝血因子分解加速、合成抑制劑存在（如一些藥物）、凝血因子生成異常及血管內(nèi)凝血影響，因此需要結(jié)合肝功能一起判斷。

● 白蛋白低下至少要考慮三方面問題：①其異常往往提示2～3周前的病變；②組織間隙白蛋白分布使得白蛋白水平常與肝疾病不平行，而正常人體內(nèi)含白蛋白約500g; ③網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)在合成球蛋白的同時會抑制白蛋白合成。例如肝硬化腹水白蛋白低下不見得是合成障礙，而是白蛋白在組織間隙中的大量存在所導致的。

● INR已用于監(jiān)測口服抗凝治療的患者，目前INR也用于評價終末期肝病患者的病情。

2.5 肝功能直接檢測指標（表1-3-2）

● 基本概念：根據(jù)已知主要或全部通過肝代謝的物質(zhì)來直接檢測肝的部分功能，可以檢測肝代謝、分泌、生物轉(zhuǎn)化和血液灌注等功能。

● 檢查指征：肝酶學檢查正常的肝病患者；需要鑒別肝病為急性還是慢性的患者；評估患者慢性肝病的病程的患者；監(jiān)測患者治療療效；還可用于手術或移植前評價、損傷范圍評價、臨床治療試驗及評價預后等。

● 這些檢查（如半乳糖、吲哚菁綠、氨基比林呼氣試驗等外源性評價方法）和患者本身肝生化檢查配合好共同評價肝功能，兩者不能簡單替代而是互為補充，而且這些方法尚不能被其他的方法代替，比如影像學和組織學檢查。

● 肝硬化患者更加適合應用肝功能直接檢測指標進行評價。如半乳糖清除能力試驗，正常肝每分鐘能清除500～600mg半乳糖，且不依賴于肝灌注量，因此與肝實際活細胞數(shù)良好相關，并能良好評價肝代謝功能，且不受高膽紅素血癥、溶血以及高脂血癥影響，安全，花費低，外周血和靜脈血結(jié)果一致，正常值為半乳糖＞7mg/（kg?min）。

● 吲哚菁綠試驗也是一個理想的肝功能檢測試驗，因為患者耐受性良好，其以原型形式從肝分泌因此不受肝生物轉(zhuǎn)化影響，而只與肝細胞攝取和轉(zhuǎn)運有關，不受藥物、溶血、4mg/dl以下的膽紅素、高脂血癥影響，快速清除期依賴于肝灌注因此可以計算出肝灌注量，操作簡單，能夠良好評價患者肝功能儲備，并能夠用于指導肝手術治療和評價患者預后。

（李海 邢延清）