- 30分鐘讀懂《免疫系統(tǒng)的秘密》
- 利民·鄧
- 2019-11-29 18:46:40
第一部分 免疫力的科學性革命
一、骯臟的小秘密
接種起源于一種將天花患者的痘液注入皮膚來預防天花的程序。與自然患上的天花相比，這種方法的感染程度較輕，但仍會產生免疫力。在人們了解這一過程之前，中國、印度和其他非洲國家的人民在很久以前就已經學會了接種。
1721年，人們第一次對如何進行接種進行了科學研究，當時的英國王室對于天花病的流行而焦慮不安。王室聽說了這種接種天花的方法，但希望在供王室使用之前，先測試這種方法的安全性和有效性。因此他們征招了七名囚犯參加“臨床試驗”。在1721年8月9日，他們將天花患者的痘液注射到囚犯手臂和腿上。每名囚犯都出現了天花癥狀，但在一兩天后就都康復了。 9月6日，國王喬治一世赦免了這些囚犯志愿者并釋放了他們。幾個月后，威爾士王子和王妃為他們的兩個女兒進行了接種。這一事件引起了人們對接種的極大興趣。盡管如此，這一過程仍然頗具爭議，因為有百分之二的人在接種后死亡了。
1796年，英國醫(yī)生愛德華.詹納（Edward Jenner）發(fā)現了更加安全的程序，并發(fā)明了世界上首例天花疫苗。鄉(xiāng)村醫(yī)生詹納注意到擠奶女工從未得過天花。他推斷人類可以通過奶牛患上牛痘，這是種病毒感染非常溫和，接種牛痘可以保護人類免于染上天花。他使用并不致命的牛痘水皰痘液取代了危險的天花病人痘液，為園丁的8歲兒子進行接種，以證實他的假設。園丁的兒子出現了發(fā)燒和一些不適癥狀，但完全沒有感染上天花。后來，他又對23名受測者進行了測試，結果證明他們都對天花免疫。雖然詹納還不了解接種疫苗的原理，但他的發(fā)明使人類在1980年徹底擺脫了天花。
免疫系統(tǒng)的作用來自于對非自體分子的反應。免疫系統(tǒng)在與非自體分子發(fā)生接觸之后，如果再次遇到相同的非自體分子，就會更快地做出反應。疫苗接種是通過接觸已死亡或無害的細菌而起作用的。這些細菌會激發(fā)免疫系統(tǒng)建立起對細菌的防御，并且會在再次遇到相同細菌的情況下迅速做出反應。
在20世紀20年代早期，法國生物學家加頓.拉曼（Gaton Raman）和倫敦科學家亞歷山大·格倫尼（Alexander Glenny）在他們各自的研究中，分別發(fā)現了他們可以使白喉細菌產生的蛋白質分子失活。這意味著他們可以使用滅活蛋白作為預防這種疾病的安全疫苗。令他們驚訝的是，由于免疫力非常短暫，因此滅活蛋白質并不是一種有效的疫苗。但格倫尼一直在這方面不斷努力。1926年，他發(fā)現使用含有鋁鹽的化合物進行提純后，滅活蛋白質可以成為有效的疫苗。繼Glenny之后，研究人員發(fā)現疫苗與其他物質（如液狀石蠟）結合的效果也很好。他們稱這些物質為助劑。沒人知道他們?yōu)槭裁磿龀鲞@樣的處理。在我們對免疫力的理解中，這是一個“骯臟的小秘密”。
1989年，耶魯大學免疫學家查爾斯·詹威（Charles Janeway）對這個骯臟的小秘密感到迷惑不解。在當時，科學家認為免疫系統(tǒng)的核心是兩種類型的白細胞，它們被稱為T細胞和B細胞。每個單獨T細胞或B細胞上的受體都具有不同的形狀，可以與不同類型的分子相結合。如果受體與分子結合，就會“開啟”免疫反應，可以殺死分子或是召喚其他免疫細胞前來幫忙。科學家認為，身體所產生的T細胞和B細胞上會攜帶隨機形狀的受體，在那些對身體自身健康細胞產生反應的細胞進入血液之前會將其殺死。這就是免疫系統(tǒng)只攻擊非自身分子的原因。
但詹威認為事實并非僅此而已。在1989年紐約召開的冷泉港定量生物學研討會上，他在題為《接近漸近線？免疫中的進化和演變》的論文中提出了自己的理念。他認為科學界對免疫系統(tǒng)的研究看似所掌握的知識正在接近漸近線，但其實錯過了重要的部分：免疫反應是如何開始的。他認為免疫細胞不僅可以區(qū)分自身和非自身分子，還可以在發(fā)生免疫反應之前判斷分子是否對身體構成威脅。他預測免疫細胞具有一組固定的“模式識別受體”，這些受體僅與細菌或受感染細胞上的“分子模式”進行聯(lián)結。詹威認為這些固定形態(tài)首先會進化為防御疾病，然后會包含在T細胞和B細胞中。今天，詹威所預測的固定模式識別受體系統(tǒng)構成了“先天”免疫系統(tǒng)系統(tǒng)的一部分。
詹威的想法是革命性的，但缺乏實驗證實。在免疫學的建立過程中，他提出的先天免疫理論一直為人所忽視，直到1992年，莫斯科大學的學生魯斯蘭·梅德日托夫（Ruslan Medzhitov）閱讀了他的論文，才使人們注意到了他的理論。
魯斯蘭·梅德日托夫當時正在攻讀博士學位。在閱讀了詹威的論文之后，梅德日托夫向詹威發(fā)送了一封電子郵件，正是這封電子郵件開始了他們終生的友誼。他于1993年以博士后的身份加入了詹威的實驗室。在這里，他進行了實驗來證明詹威的理論，重新引發(fā)了對先天免疫領域的興趣并開啟了自己的職業(yè)生涯
1996年，法國生物學家朱爾斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）發(fā)現果蠅依靠一種名為“toll”的基因來清除真菌感染。這是一項驚人的發(fā)現，因為它表明基因也是蒼蠅免疫系統(tǒng)的一部分。其他研究人員發(fā)現了更多基因，如小鼠和人類體內的昆蟲toll樣基因——人類體內有十種。人們將其稱之為Toll樣受體（TLR）基因。研究表明，這些Toll樣基因對細菌和病毒的免疫反應至關重要。但直到1998年，人們才知道它們是如何工作的。
1998年，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的布魯斯.博伊特勒（Bruce Beutler）發(fā)現在Toll樣受體基因中，編碼為TLR4的Toll樣受體基因作為一種蛋白質可以與存在于細菌外層的脂多糖（LPS）分子相結合。TLR4蛋白具有固定形狀受體，可以鎖定細菌分子LPS，提醒免疫系統(tǒng)做出免疫反應。這表明詹威所預測的模式識別受體分子是存在的。
在隨后的研究中表明，除了Toll樣受體之外，還有許多其他類型的模式識別受體。不同的模式識別受體存在于身體的不同部位中，能夠檢測出不同的細菌并引導做出適當的免疫反應。地球上的所有物種中有98％是無脊椎動物（沒有脊骨的動物），它們只有依靠這種防御方法才能從疾病中幸存。對于我們人類來說，先天免疫是我們的第一道防線，能夠抵擋95％需要防御的微生物。當我們的先天免疫沒有做出反應時，“適應性免疫反應”（利用T細胞和B細胞）就會起作用。
2011年，博伊特勒、霍夫曼還有加拿大免疫學家拉爾夫.斯泰因曼（Ralph Steinman）共同獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。由于詹威已于2003年去世，諾貝爾獎不會授予已去世的人。由于諾貝爾獎僅限于三位科學家，因此梅德日托夫也沒能獲得諾獎。 但在諾貝爾獎宣布之前，他與霍夫曼和博伊特勒共同獲得了2011年的“邵逸夫獎”。1
助劑的重要性在于它們可以啟動我們免疫系統(tǒng)的先天武器。 我們可以使用模式識別受體靶向的分子來定制助劑，啟動先天性反應。 我們還可以使用TLR抑制劑之類的藥物來對過度活躍的免疫系統(tǒng)進行調節(jié)，從而治療自身免疫性疾病，并預防患者免疫系統(tǒng)對移植器官起反應時所產生的移植問題。
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1 邵逸夫獎是以邵逸夫先生的名字設立的，分為天文學獎、生命科學與醫(yī)學獎和數學科學獎三個獎項。“邵逸夫獎”的生命科學與醫(yī)學獎比諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的范疇更為廣闊，“邵逸夫獎”對“諾貝爾獎”的不足進行了彌補，兩者之間相得益彰。