2.1 生物基因

隨著近年來(lái)的發(fā)展，基因組的基礎(chǔ)研究為醫(yī)療行業(yè)帶來(lái)了技術(shù)的多樣化，通過(guò)基因組技術(shù)根治突變以及遺傳病癥，已經(jīng)成為可能。基因技術(shù)的發(fā)展分為三階段：第一階段是基因測(cè)序，第二階段是基因解讀，第三階段是基因編輯。

基因測(cè)序：基因測(cè)序是指通過(guò)測(cè)序設(shè)備對(duì)DNA分子的堿基排列順序進(jìn)行的測(cè)定，即測(cè)定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥(niǎo)嘌呤（G）四種堿基的排列順序，獲得一個(gè)完整的基因序列的過(guò)程。

基因解讀：通過(guò)將已經(jīng)整理的序列與已經(jīng)整合的數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容進(jìn)行比對(duì)，尋找出該基因的功能以及該基因序列內(nèi)是否有許多特異的位點(diǎn)，從而判斷生理表征與基因位點(diǎn)關(guān)系的過(guò)程。

基因編輯：是一組使用生物技術(shù)直接操縱有機(jī)體基因組、用于改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)的技術(shù)。包括了同一物種和跨物種的基因轉(zhuǎn)移以產(chǎn)生改良的或新的生物體。可以通過(guò)使用分子克隆技術(shù)分離和復(fù)制需要的遺傳物質(zhì)以產(chǎn)生DNA序列，或通過(guò)合成DNA，然后插入宿主生物體，以此將新的遺傳信息插入宿主基因組中。可以使用核酸酶除去或“敲除”基因。基因靶向技術(shù)是使用同源重組來(lái)改變內(nèi)源基因的不同技術(shù)，并且可以用于缺失基因，去除外顯子，添加基因或引入點(diǎn)突變。

2.1.1 基因測(cè)序

第一階段的基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展以人類基因組計(jì)劃的實(shí)施為里程碑，但測(cè)序通量限制和高昂的成本一直是阻礙人們深入分析基因組的首要障礙。2005年推出的高通量測(cè)序技術(shù)初步解決了這個(gè)問(wèn)題，人類基因組測(cè)序成本迅速下降。大量測(cè)序儀器的采購(gòu)、對(duì)多種動(dòng)植物的測(cè)序培養(yǎng)了中國(guó)的測(cè)序技術(shù)人才，也加快了中國(guó)對(duì)基因信息產(chǎn)業(yè)的理解，為中國(guó)進(jìn)入基因信息解讀行業(yè)打下了基礎(chǔ)。測(cè)序技術(shù)的提升帶來(lái)成本的快速下降，大力推動(dòng)了商用發(fā)展。

第二代測(cè)序技術(shù)使平均每兆數(shù)據(jù)量基因測(cè)序成本由2001年的5 292美元下降到2015年的0.014美元（近380 000∶1）。2001年，個(gè)人基因組測(cè)序費(fèi)用約1億美元，2014 年，Illumina公司開(kāi)發(fā)的測(cè)序平臺(tái)HiSeq X Ten將人類全基因組測(cè)序成本降到了1 000美元以下。2017年1月，Illumina公司發(fā)布NovaSeq系列高通量測(cè)序平臺(tái)，2018年1月9日J(rèn)P摩根健康大會(huì)上，全球基因檢測(cè)巨頭公司Illumina宣布推出NovaSeq系列測(cè)序儀，其無(wú)可比擬的通量、簡(jiǎn)潔的操作、低成本以及靈活性將基因測(cè)序成本降低至800美元。

NovaSep系列在測(cè)序速度上也有所突破。HiSeqX的全基因組測(cè)序時(shí)間為72小時(shí)，NovaSeq系列則將時(shí)間縮短為40個(gè)小時(shí)。盡管沒(méi)有真正意義上實(shí)現(xiàn)100美元測(cè)序，但I(xiàn)llumina表示這一目標(biāo)將在未來(lái)幾年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。NovaSeq系統(tǒng)的推出，至少標(biāo)志著基因測(cè)序百元級(jí)時(shí)代的到來(lái)。隨著技術(shù)再一次升級(jí)，相信基因測(cè)序市場(chǎng)價(jià)格將下降到100美元，屆時(shí)基因檢測(cè)將擁有更多的用戶和更廣泛的應(yīng)用。

基因組測(cè)序的發(fā)展面臨三大挑戰(zhàn)：

第一，需要極大的磁盤空間存儲(chǔ)基因組大數(shù)據(jù)。

第二，需要足夠快的網(wǎng)絡(luò)傳輸速度促進(jìn)數(shù)據(jù)共享。

第三，基因組大數(shù)據(jù)的分析和處理預(yù)計(jì)會(huì)花費(fèi)數(shù)萬(wàn)億個(gè)CPU小時(shí)。

一般而言，研究機(jī)構(gòu)或醫(yī)院沒(méi)有足夠的儲(chǔ)存空間來(lái)儲(chǔ)存如此巨量的數(shù)據(jù)。即便有能力儲(chǔ)存，也不能保證收集的數(shù)據(jù)立即派上用場(chǎng)，這也會(huì)帶來(lái)一大筆成本，超過(guò)儲(chǔ)存數(shù)據(jù)帶來(lái)的收益。

DNAnexus就是一家專注于為用戶提供DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、共享、分析、管理等服務(wù)的公司。2018年1月，公司結(jié)束E輪融資，融資金額總計(jì)5 800萬(wàn)美元。DNAnexus的云儲(chǔ)存功能完全契合醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)的需求，它的存儲(chǔ)中心可以低成本、高速率存儲(chǔ)和調(diào)用數(shù)據(jù)。為了保證數(shù)據(jù)能夠快速上傳至云端，DNAnexus提供多種方式上傳云端數(shù)據(jù)，如可以使用命令行上傳、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上傳、從URL獲取，或者DNAnexus API直接上傳。

DNAnexus平臺(tái)的API支持任何數(shù)據(jù)格式及基于Linux的軟件。通過(guò)DNAnexus平臺(tái)，生物制藥公司及其合作伙伴可以根據(jù)PHI要求安全地搜索患者健康狀況和遺傳學(xué)之間的關(guān)系。生物制藥公司可使用DNAnexus與醫(yī)療健康合作伙伴進(jìn)行聯(lián)系，將患者表型信息和基因組信息結(jié)合起來(lái)，推動(dòng)開(kāi)展藥物發(fā)現(xiàn)、挑選臨床試驗(yàn)參與者等活動(dòng)。

除了支持任何數(shù)據(jù)格式之外，該平臺(tái)的API還支持與LIMS、測(cè)序儀器以及三級(jí)分析和報(bào)告軟件的端到端集成。DNAnexus提供全球網(wǎng)絡(luò)，將制藥公司與醫(yī)療保健提供商、醫(yī)院和臨床實(shí)驗(yàn)室連接起來(lái)，以加速基因組學(xué)在診所的影響。所有上傳的數(shù)據(jù)均會(huì)在云端加密，整個(gè)傳輸過(guò)程都將被跟蹤控制。DNAnexus把數(shù)據(jù)的安全性問(wèn)題看作自己的核心目標(biāo)之一，在一般情況下，用戶可以完全放心基因數(shù)據(jù)的安全性。

DNAnexus的服務(wù)也可解決基因組測(cè)序面臨的第三個(gè)問(wèn)題。它提供1 000個(gè)節(jié)點(diǎn)，可同時(shí)處理百萬(wàn)個(gè)對(duì)象。用戶可在云端直接執(zhí)行數(shù)據(jù)分析，無(wú)需下載海量數(shù)據(jù)。同時(shí)，整個(gè)使用過(guò)程也將全程進(jìn)行加密處理。

DNAnexus曾分別與斯坦福大學(xué)與貝勒醫(yī)學(xué)院合作推出了一個(gè)大型項(xiàng)目，以展示該平臺(tái)對(duì)于大規(guī)模基因數(shù)據(jù)處理的價(jià)值。在這兩個(gè)項(xiàng)目里，DNAnexus 共處理了17 000個(gè)基因組，生成的基因數(shù)組超過(guò)500TB。所生成數(shù)據(jù)可在平臺(tái)上訪問(wèn)供后續(xù)分析與數(shù)據(jù)共享使用。

理查德·戴利（Richard Daly）任DNAnexus CEO，他在健康管理和基因組學(xué)領(lǐng)域面擁有30年的管理經(jīng)驗(yàn)。戴利在健康管理和健康實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域均成立過(guò)企業(yè)，同時(shí)也是實(shí)驗(yàn)室基因測(cè)序和生物信息學(xué)先驅(qū)可見(jiàn)遺傳學(xué)（Visible Genetics，納斯達(dá)克股票代碼：VGIN）公司的首席執(zhí)行官。他曾獲得紐約大學(xué)金融學(xué)士學(xué)位和哈佛大學(xué)工商管理碩士學(xué)位。

自DNAnexus成立以來(lái)，首席技術(shù)官喬治·阿西米諾斯（George Asimenos）博士一直參與設(shè)計(jì)和調(diào)試DNAnexus產(chǎn)品線，并將其交付于全球客戶。他目前正在開(kāi)展戰(zhàn)略項(xiàng)目，探索如何使用DNAnexus技術(shù)超越傳統(tǒng)基因組學(xué)界限。喬治擁有斯坦福大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)博士學(xué)位，他曾在那里參與了人類組基因測(cè)序計(jì)劃。他的研究經(jīng)歷包括比較性宏基因組學(xué)，用于可重構(gòu)硬件的硅片編譯器和橢圓曲線密碼分析。

安德魯·卡羅爾（Andrew Carroll）博士在DNAnexus任科學(xué)副總裁。他幫助運(yùn)行了最大的云基因組學(xué)項(xiàng)目，該項(xiàng)目與CHARGE Consortium和Baylor醫(yī)學(xué)院共同完成，涵蓋20 000個(gè)基因組/外顯子組，迄今為止，進(jìn)行的最大的植物基因組學(xué)項(xiàng)目涵蓋了水稻基因組計(jì)劃中的3 000個(gè)水稻基因組。他曾在DNAnexus科學(xué)團(tuán)隊(duì)工作，在個(gè)人和群體、基因表達(dá)分析、基因結(jié)構(gòu)變異分析、基因組組裝、腫瘤正常分析、計(jì)算化學(xué)和圖像處理等方面開(kāi)展了SNP和InDel調(diào)用的臨床和研究項(xiàng)目。他擁有斯坦福大學(xué)博士學(xué)位，其學(xué)術(shù)工作涉及植物比較基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)。

DNAnexus建立在Microsoft Azure和亞馬遜網(wǎng)絡(luò)服務(wù)的基礎(chǔ)之上，并擁有可擴(kuò)展的基礎(chǔ)架構(gòu)，可通過(guò)“單一平臺(tái)”立即滿足各類計(jì)算和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)需求。在DNAnexus進(jìn)行分析計(jì)算時(shí)，所有數(shù)據(jù)和計(jì)算工具受同一系統(tǒng)控制，消除重復(fù)計(jì)算，可提高運(yùn)算速度并降低能耗成本。

對(duì)于臨床研究人員來(lái)說(shuō)，DNAnexus網(wǎng)絡(luò)環(huán)境提供了一個(gè)人性化的操作界面。除了豐富的統(tǒng)計(jì)功能，DNAnexus平臺(tái)還允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)新的分析工具。研發(fā)者既可以使用DNAnexus應(yīng)用程序庫(kù)中已有的組件，也可以將現(xiàn)有的應(yīng)用程序和管道移植到DNAnexus中。從DNAnexus自身業(yè)務(wù)開(kāi)展情況及技術(shù)研發(fā)、投資方參與情況及基因領(lǐng)域發(fā)展情況看，這家未來(lái)獨(dú)角獸的發(fā)展不可限量，其業(yè)務(wù)量將迎來(lái)新的爆發(fā)點(diǎn)。

隨著基因組分析整合到臨床前階段和臨床階段，DNAnexus將提供全球網(wǎng)絡(luò)來(lái)幫助基因組和臨床數(shù)據(jù)整合分析，加速發(fā)掘基因差異對(duì)臨床結(jié)果的影響。

2.1.2 基因解讀

第二階段的基因解讀，簡(jiǎn)單說(shuō)就是解讀人體的基因信息，可以對(duì)人體生理功能、疾病特征、疾病治療的個(gè)性化因素進(jìn)行描述。這些描述可用于天賦評(píng)測(cè)、健康呵護(hù)、疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、疾病診斷、用藥指導(dǎo)等。基因解讀以基因測(cè)序結(jié)果作為基礎(chǔ)信息輸入，以對(duì)生命活動(dòng)的理解作為核心關(guān)鍵技術(shù)，是健康和生活的基礎(chǔ)信息指引。基因解讀是基因檢測(cè)的升級(jí)換代，與之相比，基因解讀在基因信息的解讀和個(gè)性化指導(dǎo)上更精準(zhǔn)和超前。

隨著基因數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善，通過(guò)基因解讀對(duì)病癥進(jìn)行篩查診斷的產(chǎn)業(yè)將取得卓越的進(jìn)展。2018年3月28日，鹍遠(yuǎn)基因宣布成功完成6 000萬(wàn)美元的A+輪融資。本輪融資由松禾資本和景旭創(chuàng)投領(lǐng)投，先鋒醫(yī)療投資、九州通醫(yī)藥集團(tuán)、禮來(lái)亞洲基金等新老投資者跟投。

鹍遠(yuǎn)基因在中國(guó)上海和美國(guó)加州圣地亞哥設(shè)有研發(fā)和營(yíng)運(yùn)中心。公司專注于開(kāi)發(fā)早期癌癥的無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)，致力于通過(guò)癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)診斷，努力為病人提供早期、精準(zhǔn)、全面的診療信息，改善癌癥患者的臨床療效。

鹍遠(yuǎn)基因已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列基于游離DNA（cfDNA）分析的獨(dú)有專利技術(shù)，主要產(chǎn)品和服務(wù)涵蓋腫瘤篩查、診斷及個(gè)體化治療等，尤其在利用高通量甲基化測(cè)序技術(shù)進(jìn)行循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)和癌癥早期診斷方面取得了卓越的進(jìn)展。

基因解讀百花齊放，解碼DNA于2016年3月初完成第二輪融資，本輪融資金額為數(shù)千萬(wàn)元人民幣，由海匯創(chuàng)投領(lǐng)投，平安創(chuàng)投跟投。此前，解碼DNA曾獲得來(lái)自平安創(chuàng)投的第一輪投資。本輪融資將為解碼DNA的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)帶來(lái)強(qiáng)勁動(dòng)力，加速推進(jìn)IVD試劑盒的研發(fā)及CFDA認(rèn)證工作，進(jìn)一步完善產(chǎn)品線和產(chǎn)業(yè)布局。

解碼（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司成立于2011年8月，是一家專注于分子診斷項(xiàng)目及健康管理的高新技術(shù)企業(yè)，旨在為醫(yī)療機(jī)構(gòu)及大眾提供基于分子診斷的全方位、個(gè)體化的健康管理解決方案。公司已申請(qǐng)30多項(xiàng)發(fā)明專利，軟件著作權(quán)6項(xiàng)，商標(biāo)授權(quán)10件，并獲得上海高新技術(shù)企業(yè)、ISO9001認(rèn)證。

2014年，解碼DNA開(kāi)始籌建自己的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所。目前，青島的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所即將正式運(yùn)行，上海的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所也正在籌建過(guò)程中。此次IVD試劑盒工作的大力推進(jìn)，進(jìn)一步完善了解碼DNA的產(chǎn)業(yè)布局。一方面，解碼DNA的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所能夠?yàn)獒t(yī)療機(jī)構(gòu)提供基因檢測(cè)服務(wù)。另一方面，獲得CFDA批準(zhǔn)的IVD試劑盒也將為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供分子診斷產(chǎn)品。

2.1.3 基因編輯

假如一個(gè)人的基因能被改變，而沒(méi)有或很少有副作用，那么人類未來(lái)的命運(yùn)會(huì)不會(huì)有新轉(zhuǎn)機(jī)？這個(gè)觀點(diǎn)現(xiàn)階段聽(tīng)起來(lái)很科幻。基因編輯技術(shù)便是讓這個(gè)觀點(diǎn)成為現(xiàn)實(shí)的鑰匙。基因編輯技術(shù)指能夠讓人類對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行“編輯”，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定DNA片段的敲除、加入等。

一家被美國(guó)FDA批準(zhǔn)了的基因治療公司Spark Therapeutics正在研發(fā)針對(duì)基因治療的藥物。

延伸閱讀

案例

Spark Therapeutics是一家基因治療公司，研發(fā)針對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜病變（inherited retinal diseases，IRDs）、神經(jīng)退行性病變、通過(guò)改變肝臟基因有可能得到治愈的遺傳性疾病等的藥物，這種基因治療通常一次性給藥就可以治愈疾病。

該公司2013年成立，2015年在納斯達(dá)克上市，2017年12月19日首款一次性基因治療RPE65等位基因突變的視網(wǎng)膜萎縮癥藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是基因治療領(lǐng)域的一個(gè)分水嶺事件。

該公司最早的技術(shù)來(lái)自于費(fèi)城兒童醫(yī)院（Children's Hospital of Philadelphia，CHOP），科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在基因治療領(lǐng)域已有20多年的經(jīng)驗(yàn)了，為之后腺病毒相關(guān)載體（adeno-associated viral，AAV）平臺(tái)的研發(fā)，工廠的建立，AAV在骨骼、肌肉、肝臟中的作用打下了基礎(chǔ)。

該公司連續(xù)兩年（2016年和2017年）被評(píng)為麻省理工學(xué)院技術(shù)評(píng)論50名清單（MIT Technology Review's list 50）的前10名，同時(shí)被評(píng)為2018年彭博商業(yè)周刊最值得注意的50家公司（Bloomberg Businessweek's“50 Companies to Watch”）之一。

遺傳性視網(wǎng)膜疾病是一種罕見(jiàn)的盲病，大約由超過(guò)220種不同的基因引起，常見(jiàn)于兒童及年輕人，RPE65等位基因突變是其中一種，患者最終都會(huì)完全失明，他們會(huì)經(jīng)歷夜盲、無(wú)意識(shí)的眼球震顫。疾病發(fā)展時(shí)，病人會(huì)先失去外周（peripheral）的視野，發(fā)展為中間隧道樣（tunnel）視野，最終，中間的視野也全部消失，發(fā)展成完全失明。

目前，沒(méi)有其他任何獲批的藥物針對(duì)RPE56突變引起的IRD。根據(jù)Spark Therapentics估計(jì)的流行病數(shù)據(jù)，美國(guó)、歐洲及環(huán)太平洋地區(qū)有約6 000名RPE65突變的患者，在美國(guó)大約有1 000～2 000名由于RPE65突變致盲的患者，每年在美國(guó)新增患者數(shù)約10～20名。

2017年12月19日，LUXTURNA正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，之前獲得FDA的認(rèn)證包括優(yōu)先審查（priority review）、罕見(jiàn)疾病藥物（orphan drug designation）和突破性治療藥物（breakthrough therapy designation）。

此藥之前已獲得歐洲罕見(jiàn)疾病藥物認(rèn)證（orphan drug designation），這樣在歐洲市場(chǎng)就有了十多年的獨(dú)占權(quán)。在歐洲及全球除美國(guó)市場(chǎng)，已經(jīng)頒發(fā)許可證（license）給諾華了，公司收到1.05億美元首付款，6500萬(wàn)美元的里程碑付款，未來(lái)還將收到約25%的版稅費(fèi)用。

Spark Therapeutics有全球基因治療中首個(gè)獲批的藥物，是領(lǐng)域中的先行者，在Philadelphia有全球最先進(jìn)的cGMP工廠，這也是基因治療領(lǐng)域首個(gè)及唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的工廠。

公司關(guān)于歐洲及除美國(guó)的全球銷售與諾華Novartis（NVS）簽訂了協(xié)議，這對(duì)創(chuàng)新性科技公司來(lái)說(shuō)是非常有益的合作，為未來(lái)穩(wěn)定的收入及長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展打下了基礎(chǔ)。