第九節 川崎?。ㄆつw黏膜淋巴結綜合征）

川崎?。↘awasaki disease）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征（muco-cutaneous-lymphnode syndrome，MCLS），是一種以全身血管炎變為主要病變的小兒急性發熱性出疹性疾病。1967年日本川崎富作醫師首次報道。本病可導致嚴重的心血管病變，目前已取代風濕熱成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。

一、病因與發病機制

（一）病因

病因尚未明確。本病呈一定的流行性及地域性，臨床表現有發熱、皮疹等。一般認為可能是多種病原引起的，包括EB病毒、逆轉錄病毒（retrovirus），或鏈球菌、丙酸桿菌感染。

（二）發病機制

近年研究表明，本病在急性期出現明顯的免疫失調，在發病機制上起著重要的作用?，F今多認為川崎病是一定易患宿主對多種感染病原觸發的一種免疫介導的全身性血管炎。這些免疫失調可能由嗜淋巴組織病毒感染引起，而病毒對內皮細胞的親和性可能是多發性血管炎的原因。

二、臨床表現與診斷

（一）臨床表現

1．疾病癥狀

臨床常以高熱（39℃以上）為最初表現，熱程在5天以上，一般為1～2周，有的熱退1～2天又高，熱程長的可達3～4周，退熱藥僅短暫稍降。發熱數日后掌跖面紅腫且痛，軀干部出現大小不一的斑丘疹，形態無特殊，面部、四肢亦有，不癢，無皰疹或結痂。發熱數日兩側眼結膜充血，球結膜尤重，僅少數并發化膿性結膜炎，用裂隙燈可能查到前虹膜睫狀體炎。唇面紅腫、干燥和皸裂，甚至有出血；舌常呈楊梅舌，口腔黏膜充血，但無潰瘍。當有發熱并且看到眼、唇及皮疹表現時，基本可診斷川崎病。

此外，50%～70%的川崎病早期有淋巴結腫大，1側或雙側，非化膿性，數日后消退；有時腫脹波及頜下，甚至有誤診為腮腺炎者；淋巴結腫僅限于頸部前三角，不痛，波及其他部位很少。病程第2周80%手、足部脫皮，為從甲床移行處開始；部分嬰幼兒可先表現為肛周脫屑，這一點須特別注意。

2．疾病分期

川崎病的病程大概可分以下4期：

（1）急性期：1～11天。

（2）亞急性期：11～21天。

（3）恢復期：21～60天。

（4）慢性期：60天以后。

3．分期癥狀

（1）急性期：

高熱、眼結合膜充血、皮疹、口腔改變、淋巴結腫大、煩躁、血沉快、CRP增高、白細胞高。

（2）亞急性期：

體溫仍可有波動，繼續煩躁，較前減輕，眼結合膜充血未痊愈，指趾端脫皮，血小板增高。

（3）恢復期：

癥狀完全消失，眼結合膜稍留充血，淋巴結消腫，血沉、白細胞總數漸正常。

（4）慢性期：

臨床表現大多正常。

（二）診斷

發熱5天以上，加上以下5項中的4項，排除其他疾病后，即可診斷川崎病。

1．雙側眼結膜充血，無滲出物。

2．口腔及咽部黏膜有充血，口唇干燥皸裂，楊梅舌。

3．急性期手足紅腫，亞急性期甲周脫皮。

4．出疹主要在軀干部，為斑丘疹、多形紅斑樣或猩紅樣。

5．頸淋巴結腫，直徑超過1.5cm。

如5項主要表現只具備3項或3項以下，則須經超聲心動圖證實有冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤，亦可確診。

三、治療原則與策略

（一）治療原則

盡快控制動脈炎，防止形成動脈瘤及血栓性梗死。

（二）治療策略

1．急性期治療 在發病后10天之內用藥。早期口服阿司匹林可控制急性炎癥過程，靜脈輸入丙種球蛋白（IVIG）加口服阿司匹林治療可降低川崎病冠狀動脈瘤的發生率。

（1）阿司匹林（ASA）：是非甾體類藥物，其作用機制為抑制血小板環氧化酶的作用，阻斷血栓素A2的產生，抑制血小板凝集及血栓形成；但單獨應用阿司匹林見效較慢，不能顯著降低冠狀動脈擴張（CAL）的發生率，因此必須與IVIG聯合應用。對于ASA的具體應用方法尚有爭議。美國心臟病協會提出大劑量口服ASA［80～100mg/（kg?d）］，持續服藥至第14天，以后給予3～5mg/（kg?d），至病程6～8周。由于亞洲人對ASA胃腸道反應的耐受性較差，因此中國和日本建議在KD急性期的標準療法是使用中等劑量［30～50mg/（kg?d））的ASA；當患兒退熱后48～72小時，即改為小劑量［3～5mg/（kg?d）］，持續應用6～8周，直到未發現CAL的證據時方可停藥；對有冠狀動脈異常者則須持續用藥。停藥指征為ESR和PLT正常，超聲心動圖顯示冠狀動脈無異常發現。如果患兒確診時已經不發熱，也不存在全身炎癥的臨床表現，則只給予小劑量ASA抗凝治療即可。

（2）IVIG：目前臨床上應用有3種方案供選擇，即400mg/（kg?d），連用5天；1g/（kg?d），連用2天；單劑2g/kg，10～12小時內輸入。有報道1和2g/（kg?d）IVIG對于控制急性期炎癥反應和預防CAL的發生無明顯差異，但療效均優于400mg/（kg?d），故目前臨床上多使用1或2g/（kg?d）。最新觀點認為IVIG的使用不是愈早效果愈好，最好時機為發病后5～7天，在10天內使用均有效。IVIG可明顯縮短患兒發熱時間，并降低CAL的發生率。病程超過10天，只要患兒仍發熱，或存在全身炎性反應的證據，則仍可使用IVIG。部分患者予2g/kg IVIG，1次給藥后不能退熱，可在36～48小時后再次給予同等劑量的IVIG。

（3）激素：到目前為止臨床對于激素的應用仍有爭議。

2．恢復期抗凝治療 服用阿司匹林至血沉、血小板恢復正常；如果無冠狀動脈異常，一般在發病后6～8周停藥。對遺留冠狀動脈病變患者，須長期服用抗凝藥物并密切隨訪。

3．溶栓治療 對心肌梗死及血栓形成的患者采用靜脈或導管經皮穿刺冠狀動脈內給藥，促使冠狀動脈再通，心肌再灌注。

4．冠狀動脈搭橋術的適應證 ①左主干高度閉塞；②多支高度閉塞；③左前降支近高度閉塞。對嚴重二尖瓣關閉不全病例，內科治療無效，可行瓣膜成形術或瓣膜置換術。

5．發生心源性休克、心力衰竭及心律失常時應予相應治療。

四、常用治療藥物的安全應用

阿司匹林詳見本章第三節；丙種球蛋白詳見本章第六節。

華法林 warfarin

【其他名稱】

芐丙酮香豆素鈉，華法令鈉。

【制劑與規格】

片劑：每片2.5mg，5mg，7.5mg，10mg。

【藥理作用】

本藥為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，從而發揮抗凝作用。肝臟微粒體內的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。本藥的作用是抑制羧基化酶，對已經合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭后才能發揮抗凝效應。所以本藥起效緩慢，僅在體內有效；停藥后藥效持續時間較長，直到維生素K依賴性因子逐漸恢復到一定濃度后抗凝作用才消失。此外，本藥尚能誘導肝臟產生維生素K依賴性凝血因子前體物質，并使之釋放入血，該物質抗原性與有關凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝作用，并能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。因此，在本藥作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而“假凝血因子”亦即“維生素K拮抗藥誘導蛋白質”增多，達到抗凝效應。本藥的藥動學參數較穩定，優于其他口服抗凝藥（如茴茚二酮、苯丙羥香豆素和雙香豆素等）。只有當患者對本藥不耐受時，才選用其他口服抗凝藥。在非風濕性心房顫動患者預防腦卒中時，本藥的療效明顯優于阿司匹林。在治療或預防妊娠患者血栓或栓塞形成時，皮下或靜脈注射肝素的療效則優于本藥（因肝素分子量大，不易透過胎盤影響胎兒）。

【適應證】

適用于預防和治療血栓栓塞性疾病。僅口服有效，奏效慢而持久，對須長期維持抗凝者才選用本品；須迅速抗凝時應選用肝素，或在肝素治療的基礎上加用本品。

1．防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成與發展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發病率和病死率，減少風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜手術等的靜脈血栓發生率。

2．心肌梗死的輔助用藥。

【用法與用量】

口服：第1日5～20mg，次日起用維持量，每日2.5～7.5mg。

成人常用量：1日10mg，連服3日。最初1～2日的凝血酶原活性主要反映短壽命凝血因子Ⅶ的消失程度，這時的抗凝作用不穩定。約3日后，凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ均耗盡，才能充分顯示抗凝效應。凝血酶原時間也更確切反映維生素K依賴性凝血因子的減少程度，可據此以確定維持量。

小兒常用量：應按個體所需具體調整。一般0.1mg/（kg?d），頓服。

【注意事項】

1．服用過量易引起出血。

2．孕婦禁用。華法林可以透過胎盤屏障，引起胎兒的骨骼發育遲緩。

3．有出血傾向的患者，如血友病，血小板減少性紫癜，嚴重肝、腎疾病，活動性消化性潰瘍，行腦、脊髓及眼科手術的患者禁用。

4．以下情況須慎用 惡病質、衰弱、發熱、慢性乙醇中毒、活動性肺結核、充血性心力衰竭、重度高血壓、亞急性細菌性心內膜炎、月經過多、先兆流產等。

5．長期應用最低維持量期間，如果須進行手術，可先靜脈注射維生素K1注射液50mg，但進行中樞神經系統及眼科手術前應先停藥。胃腸手術后應查大便潛血。

【不良反應】

主要不良反應是出血，最常見的為鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。無測定凝血酶原時間或凝血酶原活性的條件時，切勿隨便使用本品，以防過量引起低凝血酶原血癥，導致出血。凝血酶原時間超過正常的2.5倍（正常值為12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出現出血時，應立即停藥。嚴重時可用維生素K口服（4～20mg）或緩慢靜脈注射（10～20mg），用藥后6小時凝血酶原時間可恢復至安全水平。必要時，也可輸入新鮮全血、血漿或凝血酶原復合物。

【藥物相互作用】

1．阿司匹林、保泰松、羥基保泰松、水合氯醛、雙硫醒、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脲、氯貝丁酯、吲哚美辛、甲芬那酸、奎寧、蛋白同化激素、四環素類、磺胺類等能增強其抗凝血作用，從而增加出血傾向。

2．苯巴比妥、格魯米特和苯妥英鈉能加速本品的代謝，減弱其抗凝血作用。

【應急處理】

用藥期間應定時測定凝血酶原時間，應保持在25～30秒，凝血酶原活性至少應為正常值的25%～40%。不能用凝血時間或出血時間代替上述兩個指標。無測定凝血酶原時間或凝血酶原活性的條件時，切勿隨便使用本品，以防過量引起低凝血酶原血癥，導致出血。凝血酶原時間超過正常的2.5倍（正常值為12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出現出血時，應立即停藥。嚴重時可用維生素K，口服（4～20mg）或緩慢靜脈注射（10～20mg），用藥后6小時凝血酶原時間可恢復至安全水平。必要時也可輸入新鮮全血、血漿或凝血酶原復合物。

尿激酶 urokinase

【其他名稱】

UK。

【制劑與規格】

注射劑：500U，1000U，5000U，1萬U，2萬U，5萬U，10萬U，20萬U，25萬U。

【藥理作用】

本品為從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養中獲得的一種酶蛋白。由分子量分別為33000（LMW-tcu-PA）和54000（HMW-tcu-PA）的兩部分組成。本品直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血液循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。本品對新形成的血栓起效快、效果好。本品還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，預防血栓形成。本品在靜脈滴注后，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時后，纖溶酶活性恢復至原水平。

【適應證】

該品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治療。

【用法與用量】

靜脈推注或靜脈滴注：每日4萬～6萬U，溶于20～40ml生理鹽水中，分1～3次推注；或溶于5%葡萄糖生理鹽水或低分子右旋糖酐250ml中滴注。一般7～10日為1個療程，或酌情增減。

【注意事項】

1．應用該品前，應對患者進行血細胞比容、血小板記數、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血致活酶時間（APTT）測定。TT和APTT應小于2倍延長的范圍內。

2．用藥期間應密切觀察患者反應，如脈率、體溫、呼吸頻率、血壓和出血傾向等，至少每4小時記錄1次。

3．靜脈給藥時要求穿刺1次成功，以避免局部出血或血腫。

4．動脈穿刺給藥時，給藥畢應在穿刺局部加壓至少30分鐘，并用無菌繃帶和敷料加壓包扎，以免出血。

5．下述情況使用該品會使所冒的風險增大，應權衡利弊后慎用該品 ①近10天內分娩，進行過組織活檢、靜脈穿刺、大手術的患者及嚴重胃腸道出血的患者；②極有可能出現左心血栓的患者，如二尖瓣狹窄伴心房纖顫；③亞急性細菌性心內膜炎患者；④繼發于肝、腎疾病而有出血傾向或凝血機制障礙的患者；⑤孕婦、腦血管病患者和糖尿病性出血性視網膜病患者。

【不良反應】

1．使用尿激酶劑量較大時，少數患者可能有出血現象，輕度出血如皮膚、黏膜、肉眼及顯微鏡下血尿、血痰或小量咳血、嘔血等；如果采取相應措施，癥狀可緩解。若發生嚴重出血，如大量咯血、消化道大出血、腹膜后出血及顱內、脊髓、縱隔內或心包出血等，應終止使用尿激酶。失血可輸全血（最好用鮮血，不要用代血漿），能使病情得到有效控制。緊急狀態下可考慮用氨基己酸、氨甲苯酸對抗尿激酶的作用。

2．本品用于冠狀動脈再通溶栓時，常伴隨血管再通后出現房性或室性心律失常，發生率高達70%以上。須嚴密進行心電監護。

3．本品抗原性小，體外和皮內注射均未檢測到誘導抗體生成，因此過敏反應發生率極低。但有報告，曾用鏈激酶治療的患者使用本品后少數人引發支氣管痙攣、皮疹和發熱。

4．消化道反應 惡心、嘔吐、食欲缺乏。

5．ALT升高。

6．其他 頭痛、頭重感，發熱，疲倦等。

【藥物相互作用】

本品與其他藥物的相互作用尚無報道。鑒于本品為溶栓藥，因此，可影響血小板功能的藥物如阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等不宜合用。肝素和口服抗凝血藥不宜與大劑量本品同時使用，以免出血風險增加。

【應急處理】

溶栓藥效必然伴有一定的出血風險。一旦出現出血癥狀應立即停藥，按出血情況和血液喪失情況補充新鮮全血，纖維蛋白原血漿水平＜100mg/dl伴出血傾向者應補充新鮮冷凍血漿或冷沉淀物，不宜用右旋糖酐羥乙基淀粉。