第十三節(jié) 新生兒敗血癥

新生兒敗血癥（neonatal septicemia）指新生兒期細(xì)菌侵入血液循環(huán)，并在其中繁殖和產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染，有時(shí)還在體內(nèi)產(chǎn)生遷移病灶。是目前新生兒期很重要的疾病，其發(fā)生率占活產(chǎn)嬰兒的1‰～10‰，早產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率更高。菌血癥（bacteremia）指細(xì)菌侵入人體循環(huán)后迅速被清除，無(wú)毒血癥，不發(fā)生任何癥狀。

一、病因與發(fā)病機(jī)制

（一）病原學(xué)

新生兒敗血癥的發(fā)病率在最近幾十年改變雖不明顯，但致病菌隨著抗生素的應(yīng)用不斷發(fā)生變化，歐美國(guó)家40年代以A組β溶血性鏈球菌占優(yōu)勢(shì)，50年代以耐青霉素的金黃色葡萄球菌為主，60年代以大腸埃希菌占優(yōu)勢(shì)，70年代以后B組溶血性鏈球菌（GBS）成為最多見(jiàn)的細(xì)菌，大腸埃希菌次之，克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、沙門(mén)菌也頗重要，其他常見(jiàn)的還有李斯特菌。近年來(lái)表皮葡萄球菌成為美國(guó)醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最常見(jiàn)的細(xì)菌，D組鏈球菌（包括腸球菌及非腸球菌）也有所增加。我國(guó)仍以金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌（多具有K1抗原）最常見(jiàn)，克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和李斯特細(xì)菌感染常有報(bào)道，表皮葡萄球菌感染不斷增加，GBS雖有報(bào)道但不多。以上細(xì)菌在產(chǎn)前或產(chǎn)后發(fā)生感染，但以產(chǎn)后為主，產(chǎn)后感染多從新生兒皮膚損傷、臍帶污染、口腔、呼吸道或消化道黏膜侵入。

（二）感染途徑

1．宮內(nèi)感染

母親孕期有感染（如敗血癥等）時(shí)，細(xì)菌可經(jīng)胎盤(pán)血行感染胎兒。

2．產(chǎn)時(shí)感染

產(chǎn)程延長(zhǎng)、難產(chǎn)、胎膜早破時(shí)，細(xì)菌可由產(chǎn)道上行進(jìn)入羊膜腔，胎兒可因吸入或吞下污染的羊水而患肺炎、胃腸炎、中耳炎等，進(jìn)一步發(fā)展成為敗血癥；也可因消毒不嚴(yán)、助產(chǎn)不當(dāng)、復(fù)蘇損傷等使細(xì)菌直接從皮膚、黏膜破損處進(jìn)入血中。

3．產(chǎn)后感染

最常見(jiàn)，細(xì)菌可從皮膚、黏膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途徑侵入血液循環(huán)，臍部是細(xì)菌最易侵入的門(mén)戶。

4．院內(nèi)感染易發(fā)生于下列情況

①新生兒監(jiān)護(hù)病區(qū)（NICU）治療的患兒；②有侵入式治療的患兒，如氣管插管、臍靜脈插管等；③住院天數(shù)長(zhǎng)；④接受手術(shù)治療的患兒；⑤病房擁擠；⑥長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素治療等。

二、臨床表現(xiàn)與診斷

（一）臨床表現(xiàn)

新生兒常表現(xiàn)為非特異性的癥狀。

1．黃疸

可為敗血癥的唯一表現(xiàn)。生理性黃疸消退延遲，黃疸迅速加重或退而復(fù)現(xiàn)，均應(yīng)懷疑本病。

2．呼吸窘迫

最常見(jiàn)，在敗血癥嬰兒中占90%，嚴(yán)重程度可有不同，可表現(xiàn)為輕微的呼吸急促、鼻翼扇動(dòng)、呼吸三凹征、呼吸暫停，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機(jī)械通氣。

3．休克表現(xiàn)

面色蒼白，皮膚出現(xiàn)大理石樣花紋，脈細(xì)而速，尿少，尿閉，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)，血壓降低。

4．出血傾向

可有皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，甚至彌散性血管內(nèi)凝血（抽血針孔處滲血、嘔血、便血、尿血或肺出血等）。

5．其他

食欲缺乏，嘔吐，腹脹，腹瀉，精神反應(yīng)差，哭聲低弱，青紫，體溫不穩(wěn)定等。

（二）診斷

1．母親多有產(chǎn)前或臨產(chǎn)感染、胎膜早破、羊水污染、產(chǎn)程延長(zhǎng)等病史。患兒常有臍部感染或皮膚黏膜破損史。

2．癥狀常不典型，可見(jiàn)拒奶、吐奶、蒼白、呼吸不規(guī)則、腹脹或腹瀉、精神萎靡等。如有黃疸、肝脾大、出血傾向和局部感染灶，即應(yīng)考慮本病。

3．外周血液分析 血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5×109/L，出生3日后＞20×109/L；未成熟白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例＞0.2；血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L提示新生兒敗血癥的可能。

4．急相蛋白（C反應(yīng)蛋白）＞15μg/ml提示有細(xì)菌感染。

5．血培養(yǎng)檢查 疑有感染的患兒均需在入院后用抗生素前取周?chē)雠囵B(yǎng)，并應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，防止污染。血培養(yǎng)2次或2～3個(gè)標(biāo)本均有同一細(xì)菌，且與藥物敏感試驗(yàn)一致，血培養(yǎng)陽(yáng)性可確立病因診斷。如患兒用過(guò)作用于細(xì)胞壁的抗生素，如青霉素、頭孢菌素，可用高滲培養(yǎng)基做L形細(xì)菌培養(yǎng)；懷疑有厭氧菌感染時(shí)，可做厭氧菌培養(yǎng)。

6．臍血IgM ＞20mg/L，提示為宮內(nèi)感染可能。

7．其他部位培養(yǎng) 臍部、尿液、大便或其他局部感染灶的培養(yǎng)。

8．放射學(xué)的檢查 在有呼吸系統(tǒng)癥狀的患兒均應(yīng)進(jìn)行胸部X線檢查。

9．其他病原菌抗原檢測(cè) 如直接涂片找細(xì)菌、對(duì)流免疫電泳、乳膠凝集試驗(yàn)，血凝抑制試驗(yàn)等方法。

10．部分黃疸患兒其血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素等可升高。

三、治療原則與策略

（一）治療原則

1．新生兒敗血癥在未獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即要選用抗生素治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇相對(duì)敏感的抗生素，對(duì)病原不明的患兒一般可選用聯(lián)合應(yīng)用1種青霉素類(lèi)和1種氨基糖苷類(lèi)抗生素作為初選藥物。因?yàn)檫@兩種抗生素的配伍具有較廣泛的抗菌譜并能產(chǎn)生協(xié)同作用。但由于氨基糖苷類(lèi)對(duì)耳、腎有毒性，不易透過(guò)血腦屏障，故趨向于改用第三代代頭孢菌素。對(duì)重癥患兒或院內(nèi)感染者常用耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林，或用萬(wàn)古霉素加第三代頭孢菌素。同時(shí)應(yīng)盡早進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)并做藥敏試驗(yàn)，如臍部分泌物涂片檢菌、血培養(yǎng)等。

2．盡可能靜脈用藥，而且最好用殺菌藥，療程一般不少于7～14天。

3．注意保暖，維持水、電解質(zhì)平衡及補(bǔ)充熱量，及時(shí)糾正酸中毒及缺氧，有局限性化膿病灶時(shí)必須手術(shù)排膿引流，膿氣胸時(shí)應(yīng)閉合引流，骨髓炎患肢應(yīng)予固定等。

4．加強(qiáng)支持和免疫治療 如少量多次輸血或輸血漿、丙種球蛋白，交換輸血，白細(xì)胞輸入等以增加機(jī)體的抵抗力。

（二）不同病原敗血癥的治療

1．金黃色葡萄球菌敗血癥

新生兒皮膚、黏膜有化膿性感染，以及醫(yī)院出生且住院較長(zhǎng)者常常以金黃色葡萄球菌感染為主。治療可選用青霉素，但金黃色葡萄球菌大多數(shù)對(duì)青霉素耐藥，故常用耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林，或用萬(wàn)古霉素加上述耐酶青霉素。亦可用第二代頭孢菌素如頭孢呋辛，劑量為50～100mg/（kg?d），分2次靜脈給藥。另外，由于萬(wàn)古霉素的肝、腎不良反應(yīng)較大，且耐藥菌也逐漸增多，可應(yīng)用利奈唑胺。

2．大腸埃希菌敗血癥

一般認(rèn)為胎膜早破、產(chǎn)程延長(zhǎng)、產(chǎn)時(shí)感染以及生后3天內(nèi)發(fā)病的以大腸埃希菌感染為主，可選用氨芐西林加用慶大霉素或阿米卡星。氨芐西林為新生兒期細(xì)菌感染的常用藥物，不僅對(duì)球菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)新生兒感染常見(jiàn)病原菌如大腸埃希菌、流感桿菌等革蘭陰性桿菌具有較高的抗菌活性。由于慶大霉素有耳毒性，使用時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)。因大腸埃希菌各菌株的藥敏差別較大，應(yīng)以藥敏試驗(yàn)結(jié)合臨床選用抗生素。對(duì)上述抗生素耐藥或臨床療效不佳時(shí)，可改用第三代頭孢菌素。第三代頭孢菌素治療各種革蘭陰性和陽(yáng)性需氧菌所致的敗血癥療效滿意，尤其是對(duì)革蘭陰性細(xì)菌，療效更為突出，有效率達(dá)84%～97%。如頭孢噻肟和頭孢曲松除有明顯的殺菌作用外，還能透過(guò)有炎癥的血腦屏障。治療的療程為2～3周。

3．鏈球菌敗血癥

B組鏈球菌敗血癥早期的臨床表現(xiàn)和新生兒呼吸窘迫綜合征相類(lèi)似，不易區(qū)別，治療上用大劑量青霉素20萬(wàn)～40萬(wàn)U/（kg?d），分2～3次靜脈給藥。

4．厭氧菌敗血癥

近年來(lái)新生兒厭氧菌感染在逐漸增多，常見(jiàn)于胎膜早破后或手術(shù)后并發(fā)癥。治療上以甲硝唑（滅滴靈）為首選藥物，療程為7～10天。

5．院內(nèi)感染所致敗血癥

住院后有侵入式治療（臍靜脈插管、氣管插管等）、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、病房擁擠等都易發(fā)生院內(nèi)感染。凝固酶陰性葡萄球菌引起的院內(nèi)感染敗血癥應(yīng)選用萬(wàn)古霉素，劑量同上所述，療程為7～10天。

6．革蘭陽(yáng)性細(xì)菌引起的院內(nèi)感染敗血癥

選用氨基糖苷類(lèi)抗生素，如慶大霉素，劑量同上。但慶大霉素的耐藥性很普遍，而阿米卡星的耐藥性較低，常選用后者。由于氨基糖苷類(lèi)抗生素有耳毒性和腎毒性，因此需監(jiān)測(cè)血清藥物濃度。但由于一般較難做到，故目前已很少應(yīng)用，多選用療效確切、不良反應(yīng)較少的利奈唑胺。

四、常用治療藥物的安全應(yīng)用

青霉素、氨芐西林、苯唑西林、氯唑西林、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、萬(wàn)古霉素、美羅培南、利奈唑胺、甲硝唑等見(jiàn)本章第三節(jié)常用治療藥物的安全應(yīng)用項(xiàng)下。

雙氯西林 dicIoxaciIIin

【其他名稱(chēng)】

雙氯青，雙氯青霉素，雙氯苯唑青霉素，雙氯苯異唑青霉素。

【制劑與規(guī)格】

片劑：0.25g；粉針劑：0.5g。

【藥理作用】

本品吸收快，血藥濃度高，肌內(nèi)注射30分鐘～1小時(shí)就能達(dá)到血藥濃度峰值，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。毒性低，與血清蛋白的結(jié)合率為94%。

【適應(yīng)證】

主要用于對(duì)青霉素耐藥或應(yīng)用其他抗生素治療無(wú)效的金黃色葡萄球菌感染的治療。本品適用于治療敏感細(xì)菌所致的胃腸道感染、尿路感染、呼吸道感染、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。

【用法與用量】

1．口服

小兒每日25～50mg/kg，分4次，飯前服。

2．肌內(nèi)注射

0．25～0.5g/次，每4～6小時(shí)1次。

【注意事項(xiàng)】

1．與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)，用前應(yīng)做青霉素皮試。

2．新生兒及肝功能不良者慎用。

【不良反應(yīng)】

有過(guò)敏反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹、癢疹等；偶有惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉、氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。

【藥物相互作用】

1．本品與氨基糖苷類(lèi)、去甲腎上腺素、間羥胺、苯巴比妥、維生素B族、維生素C等藥物存在配伍禁忌，不宜同瓶滴注。

2．丙磺舒可減少氯唑西林的腎小管分泌，延長(zhǎng)本品的血清半衰期。

3．阿司匹林、磺胺藥抑制本品與血清蛋白結(jié)合，提高本品的游離血藥濃度。

【應(yīng)急處理】

同青霉素的處理方法。

慶大霉素 gentamycin

【其他名稱(chēng)】

正泰霉素，艮他霉素。

【制劑與規(guī)格】

注射劑：20mg（2萬(wàn)U）/1ml，40mg（4萬(wàn)U）/1ml，80mg（8萬(wàn)U）/2ml；片劑：20mg（2萬(wàn)U），40mg（4萬(wàn)U）。

【藥理作用】

本品是一種氨基糖苷類(lèi)抗生素，慶大霉素能與細(xì)菌核糖體的30S亞基結(jié)合，阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。主要用于治療細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性菌引起的感染。慶大霉素是為數(shù)不多的熱穩(wěn)定性的抗生素，因而廣泛應(yīng)用于培養(yǎng)基的配制。對(duì)大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、銅綠假單胞菌、某些奈瑟菌、某些無(wú)色素沙雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌有抗菌作用。革蘭陽(yáng)性菌中，金黃色葡萄球菌對(duì)該品敏感，鏈球菌對(duì)該品耐藥。厭氧菌、結(jié)核桿菌、立克次體、病毒和真菌亦對(duì)該品耐藥。近年來(lái)，由于該品的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株逐漸增多，銅綠假單胞菌、克雷伯桿菌和沙雷桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌對(duì)該品的耐藥率甚高。對(duì)金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌，產(chǎn)氣桿菌，奇異變形桿菌，銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌作用較強(qiáng)。

【適應(yīng)證】

主要用于大腸埃希菌、痢疾桿菌、克雷伯肺炎桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌引起的系統(tǒng)或局部感染（對(duì)中樞感染無(wú)效）。臨床用于治療革蘭陰性需氧桿菌所致的嚴(yán)重感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、骨和軟組織感染、復(fù)雜尿路感染、菌血癥和腦膜炎等。口服用于治療敏感菌如大腸埃希菌、痢疾桿菌等引起的腸炎、菌痢，亦用于術(shù)前潔腸。

適用于敏感細(xì)菌所致的新生兒膿毒癥、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（包括腦膜炎）、尿路生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染（包括腹膜炎）、膽道感染、皮膚感染、骨髓炎、中耳炎、鼻竇炎、軟組織感染（包括燒傷）、李斯特菌病。

【用法與用量】

慶大霉素劑量：體重＜1500g者3mg/（kg?d），1天1次；體重1500～2500g者3mg/（kg?d），每12小時(shí)1次；體重＞2500g者5mg/（kg?d），每8小時(shí)1次。血液透析后，可根據(jù)感染嚴(yán)重程度，小兒按體重補(bǔ)給2～2.5mg/kg。肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，療程為7～14日，期間應(yīng)盡可能監(jiān)測(cè)血藥濃度，尤其新生兒或嬰兒。

【注意事項(xiàng)】

1．應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，尤其對(duì)新生兒、老年人和腎功能不全的患者。慶大霉素的有效治療濃度范圍為4～10μg/ml，應(yīng)避免高峰血藥濃度持續(xù)在12μg/ml以上和谷濃度超過(guò)2μg/ ml。但外科、婦科、產(chǎn)科或燒傷患者由于個(gè)體差異較大，計(jì)算劑量可能低于最小常用量或超過(guò)最大常用量。接受慶大霉素鞘內(nèi)注射者應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)腦脊液內(nèi)藥物濃度。

2．不能測(cè)定血藥濃度時(shí)，應(yīng)根據(jù)測(cè)得的肌酐清除率調(diào)整劑量。

3．給予首次飽和劑量1～2mg/kg后，有腎功能不全、前庭功能或聽(tīng)力減退的患者所用維持量應(yīng)酌減，劑量不變，延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間；或給藥間期不變，每次劑量減少或停用慶大霉素。其維持量可按下式計(jì)算：①延長(zhǎng)給藥間期（小時(shí)），每次劑量不變1～2mg/kg，給藥間期=患者血肌酐值（mg/100ml）×8；②減少維持劑量，每8小時(shí)給藥1次，每次劑量=患者體重（kg）×常規(guī)用量（mg/kg）/患者血肌酐值（mg/100ml）。由于慶大霉素在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)尿排出，因此在腎功能減退的患者中可能引起藥物積聚達(dá)中毒濃度。

4．患者應(yīng)給予充足的水分，以減少腎小管損害。

5．長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致耐藥菌過(guò)度生長(zhǎng)。

6．有抑制呼吸的作用。不得靜脈推注。對(duì)鏈球菌感染無(wú)效。由鏈球菌引起的上呼吸道感染不應(yīng)使用。

7．氨基糖苷類(lèi)有交叉過(guò)敏可能。

【不良反應(yīng)】

1．有報(bào)道慶大霉素全身應(yīng)用合并鞘內(nèi)注射時(shí)引起腿部抽搐、皮疹、發(fā)熱和全身痙攣等。

2．發(fā)生率較多者有聽(tīng)力減退、耳鳴或耳部飽滿感（耳毒性）、血尿、排尿次數(shù)顯著減少或尿量減少、食欲減退、極度口渴（腎毒性），偶見(jiàn)腸道菌群紊亂。一旦出現(xiàn)即停藥，可恢復(fù)正常。

3．偶可出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等，一般不影響藥物的繼續(xù)應(yīng)用，停藥后皮疹很快消退。

4．可見(jiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。

5．可引起惡心、食欲減退、嘔吐、腹脹等胃腸道不適癥狀。

6．少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能改變，如血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

【藥物相互作用】

1．與其他氨基糖苷類(lèi)合用或先后連續(xù)應(yīng)用，可增加耳毒性、腎毒性以及神經(jīng)肌肉阻滯作用的可能性。與神經(jīng)肌肉阻滯藥合用，可加重神經(jīng)肌肉阻滯作用。

2．與卷曲霉素、順鉑、依他尼酸、呋塞米或萬(wàn)古霉素等合用或先后連續(xù)應(yīng)用，可增加耳毒性與腎毒性的可能性。

3．與頭孢噻吩合用可能增加腎毒性。

4．與多黏菌素類(lèi)合用或先后連續(xù)應(yīng)用，可增加腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用。

5．其他腎毒性及耳毒性藥物均不宜與該品合用或先后連續(xù)應(yīng)用，以免加重腎毒性或耳毒性。

6．本類(lèi)藥物與堿性藥（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）聯(lián)合應(yīng)用，抗菌效能可增強(qiáng)，但同時(shí)毒性也相應(yīng)增強(qiáng)，必須慎重。

7．與肌肉松弛藥或具有此種作用的藥物（如地西泮等）聯(lián)合應(yīng)用可致神經(jīng)肌肉阻滯作用的加強(qiáng)，導(dǎo)致肌肉軟弱、呼吸抑制等癥狀。

8．青霉素類(lèi)對(duì)某些鏈球菌的抗菌作用可因氨基糖苷類(lèi)的聯(lián)用而得到加強(qiáng)，如目前公認(rèn)草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染在應(yīng)用青霉素的同時(shí)可加用鏈霉素（或其他氨基糖苷類(lèi)）。

【應(yīng)急處理】

由于缺少特異性拮抗劑，本品過(guò)量或引起毒性反應(yīng)時(shí)主要用對(duì)癥療法和支持療法，同時(shí)補(bǔ)充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于從血中清除本品。

（王立敏 李桂玲 馬海燕）