第八節 新生兒出血病

新生兒出血病（hemorrhagic disease of newborn，HDN）是由于維生素K缺乏，體內維生素K依賴因子的凝血活力低下所致的自限性出血性疾病。

一、病因與發病機制

（一）病因

本病病因是維生素K缺乏，與下列因素有關：

1．維生素K儲存量低

由于維生素K經過胎盤的通透性差，孕母維生素K很少進入胎兒體內，嬰兒（尤其是早產兒及小于胎齡兒）出生時血中維生素K水平普遍較低，肝內維生素K儲存量亦低。

2．攝入不足

母乳中維生素K的含量（15μg/L）僅為牛奶（60μg/L）的1/4，同時母乳喂養兒腸道菌群產生維生素K也較少，初生母乳量又不足等，因此，母乳喂養者發病率較牛奶喂養者高15～20倍。

3．合成不足

維生素K主要由正常腸道菌群合成，初生新生兒腸道菌群尚未建立，影響維生素K的合成。腸道炎癥或口服抗生素等可抑制腸道正常菌群，致使維生素K合成不足。

4．其他

患兒有肝膽疾患、先天性膽道閉鎖等，因膽汁分泌減少，可影響維生素K的吸收，加重維生素K缺乏。某些因素可促使維生素K不足的新生兒發生出血，比如母親產前應用某些藥物，如抗驚厥藥、抗凝藥（雙香豆素）、利福平、異煙肼等，妊娠或分娩過程發生并發癥等，可加重維生素K缺乏。

（二）發病機制

維生素K缺乏之所以導致出血，是由于某些凝血因子的凝血生物活性直接依賴于維生素K的存在。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的谷氨酸殘基需要經過羧化過程，它們的谷氨酸殘基需羧化為γ-羧基谷氨酸，具有更多的Ca2+結合位點，增加鈣結合位點，才具有凝血的生物活性。這一羧化過程需要一種依賴于維生素K的羧化酶參與，故這4種凝血因子又名維生素K依賴因子。如發生維生素K缺乏，這4種凝血因子就沒有活性，上述4種凝血因子只是無功能的蛋白質，不能參與凝血過程，發生凝血功能障礙，導致出血。

二、臨床表現與診斷

（一）臨床表現

本病特點是患兒突然發生出血，而其他情況都很正常，也沒有嚴重的潛在疾病，血小板計數和纖維蛋白原均正常，血液中沒有纖維蛋白降解產物。注射維生素K1后，可在幾小時內出血很快停止。根據發病日齡及并發癥的不同，可分為3種類型：

1．早發型

少數患兒于娩出過程或出生后24小時內發生出血，多與孕母用藥有關，如抗凝藥（雙香豆素）、抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥）及抗結核藥（利福平、異煙肼）等，這些藥物可干擾胎兒維生素K的功能。出血程度輕重不一，出血部位不同，從輕微的皮膚出血、臍殘端滲血至大量胃腸道出血及致命性顱內、胸腔或腹腔出血等。

2．經典型

多數嬰兒于出生后第2～3天發病，最遲于生后1周發病，早產兒可遲至2周。多見于母乳喂養兒，出血程度輕重不等，—般為少量或中量出血，但有些輕度出血可為嚴重致命出血（如顱內出血）的前驅癥狀，少數病例可發生消化道或臍端大出血導致休克。出血部位以胃腸道（便血和嘔血）最常見，其他有臍帶殘端、皮膚出血以受壓處最多見，受壓處呈大片瘀斑，甚至發展成血腫、穿刺部位長時間滲血、鼻出血、肺出血、帽狀腱膜下、顱內出血、注射部位或手術傷口的滲血，尿血、陰道出血等偶可見到。

3．遲發型

個別母乳喂養兒于生后1～3個月發生出血，最常見的是顱內出血（常遺留CNS后遺癥），其次是皮下、胃腸和黏膜下出血。多與某些疾病有關，如嬰兒肝膽疾患和慢性腹瀉，維生素K攝入和吸收都減少，加以長期使用抗生素，抑制了腸道正常菌群，維生素K合成減少，使血中維生素K水平進一步下降，進而導致遲發性出血。此外，長時間饑餓或長期接受胃腸外高營養的嬰兒，亦可發生維生素K缺乏而致出血。

（二）診斷

新生兒出血癥的診斷主要根據病例特點、臨床表現和實驗室檢查。健康新生兒生后2～5天發生自然出血現象、血小板和出血時間正常，可考慮本病。若凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長、凝血時間正常或輕度延長，但出血時間正常，則可確診。注射維生素K1或新鮮血漿等治療有效，可為輔助診斷。

新生兒出血癥患兒凝血酶原時間及部分凝血活酶時間延長（凝血酶原時間為對照的2倍以上便有診斷意義），但出血時間、血小板計數正常。有條件的單位可直接測定血中維生素K水平。

為鑒別嘔吐物中的血是吞入母血抑或胃腸道出血，可做Apt試驗：取吐出物1份加水5份，攪勻后靜置或離心（2000rpm）10分鐘，取上清液5份加1%氫氧化鈉溶液（0.25mmol/L）1份，混勻后靜置2分鐘，上清液仍為粉紅色，說明血中含較多胎兒血紅蛋白（HbF），出血來自新生兒；如上清液轉變為棕黃色，則是吞入的母血。因為新生兒Hb 的80%～90%為HbF，成人Hb的97%為成人血紅蛋白（HbA），HbF具有抗堿作用。

必要時應做B超、CT及MRI檢查。如疑有顱內出血者，進行B超、CT或MRI檢查有助于診斷，不僅可以了解出血情況，確定出血部位、范圍，還可隨訪療效，進行預后判斷。

三、治療原則與策略

1．維生素K1

一旦懷疑本病，應立即給維生素K1治療，治療量為每次1～5mg緩慢靜脈注射（1mg/min），注射速度過快可引起面色潮紅、支氣管痙攣、心動過速及血壓下降等不良反應。靜脈注射起效最快，一般在注射后4小時內凝血酶原時間即可趨于正常。應避免采用肌內注射，因易引起注射部位大量出血。也可采用皮下注射，藥物能被較快吸收，注射后可采用壓迫止血。

2．輸新鮮血

出血量較多的患兒，會導致急性失血性貧血和失血性休克，應立即給生理鹽水糾正休克，同時根據患兒血紅蛋白水平，給予輸血，每次輸新鮮血10～20ml/kg。輕者可輸庫存血漿以補充凝血因子。早產兒肝功能不成熟，肝臟不能合成凝血因子，雖用維生素K1治療，常不能迅速起效，最好同時輸新鮮血治療。

3．禁食

對消化道出血者要暫時禁食，從腸道外補充營養。

4．其他

臍部出血要做好包扎；穿刺部位出血要壓迫止血。

四、常用治療藥物的安全應用

維生素K1vitamin K1

【其他名稱】

葉綠醌、凝血維生素K1。

【制劑與規格】

片劑：5mg；注射液：10mg/ml。

【藥理作用】

本品為羥化酶的活化劑，參與肝臟合成凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。維生素K1缺乏時，上述凝血因子中谷氨酸不能形成γ-羥基谷氨酸而失去結合Ca2+的能力，故無凝血活性，影響凝血過程導致出血。當血液中凝血酶原缺乏時，血液的凝固就會變遲緩，這時補充適量的維生素K1可促使肝臟合成凝血酶原，起到止血的作用。

【適應證】

臨床上該藥應用于凝血酶過低癥、維生素K1缺乏癥、新生兒自然出血癥的防治以及梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血以及香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥。維生素K1還具有鎮痛、緩解支氣管痙攣的作用，對內臟平滑肌絞痛、膽管痙攣、腸痙攣引起的絞痛有明顯的效果。本品在肝內代謝，經腎臟和膽汁排出。維生素K1還可以用于多維食品和禽畜飼料的添加劑。

【用法與用量】

1．新生兒出血癥 肌內或皮下注射，每次1～5mg，8小時后可重復給藥。肌內注射1～2小時起效，3～6小時止血效果明顯，12～14小時后凝血酶原時間恢復正常。

2．預防新生兒出血 可于分娩前12～24小時給母親肌內注射或緩慢靜脈注射2～5mg；也可在新生兒出生后肌內或皮下注射0.5～1mg，8小時后可重復。

3．低凝血酶原血癥 肌內或深部皮下注射，每次10mg，每日1～2次，24小時內總量不超過40mg。

4．本品用于重癥患者靜脈注射時，給藥速度不應超過1mg/min。

5．可用于解救溴鼠靈引起的慢性中毒。具體用法為：

（1）靜脈注射5mg/kg維生素K1，如需要時重復2～3次，每次間隔8～12小時。

（2）口服5mg/kg維生素K1，共10～15天。

（3）輸200ml的枸櫞酸化血液。

【注意事項】

1．有肝功能損傷的患者，本品的療效不明顯，盲目加量可加重肝損傷。

2．本品對肝素引起的出血傾向無效。創傷出血無必要使用本品。

3．本品用于靜脈注射宜緩慢，給藥速度不應超過1mg/min。

4．本品應避免凍結，如有油滴析出或分層則不宜使用，但可在避光條件下加熱至70～80℃，振搖使其自然冷卻，如澄明度正常則仍可繼續使用。

【不良反應】

1．偶見過敏反應。

2．靜脈注射過快，超過5mg/min，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓等，曾有快速靜脈注射致死的報道。

3．肌內注射可引起局部紅腫和疼痛。

4．新生兒應用本品后可能出現高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。

【藥物相互作用】

1．本品與苯妥英鈉混合2小時后可出現顆粒沉淀，與維生素C、維生素B12、右旋糖酐混合易出現混濁。

2．與雙香豆素類口服抗凝劑合用，作用相互抵消。

3．水楊酸類、磺胺、奎寧、奎尼丁等也影響維生素K1的效果。

【應急處理】

靜脈注射過快，超過5mg/min，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓等，應立即減慢速度或停藥，并給予對癥支持治療。