第七節 新生兒溶血病

新生兒溶血病（hemolytic disease of newborn）是因母嬰血型不合，母親的血型抗體通過胎盤引起胎兒、新生兒紅細胞破壞。這類溶血性疾病僅發生在胎兒與早期新生兒，是新生兒溶血性疾病中相當重要的病因。人類紅細胞表面已確定有多種受遺傳控制的不同抗原系統，其中有多個系統可發生新生兒溶血病，而以Rh、ABO血型系統血型不合最常見。

一、病因與發病機制

（一）病因

本病主要是母嬰間血型不合而產生同族血型免疫反應的遺傳性疾病。胎兒由父親方面遺傳來的顯性抗原恰為母親所缺少的，此抗原侵入母體，產生免疫抗體，通過胎盤絨毛膜進入胎兒血液循環與胎兒紅細胞凝集，使之破壞而出現溶血，引起貧血、水腫、肝脾大和生后短時間內出現進行黃疸加重，甚至發生膽紅素腦病。引起新生兒溶血病以ABO系統為最多，其次為Rh系統，其他如MN、Kell、Duffy系統等血型不合引起的溶血較少見。

（二）發病機制

新生兒同族免疫性溶血是由于母體存在與胎兒血型不相容的血型抗體（IgG）引起的。因胎兒紅細胞進入母體循環，當母體缺乏胎兒紅細胞所具有的抗原時，母體就產生相應的血型抗體，此抗體通過胎盤進入胎兒循環，則引起胎兒紅細胞凝集、破壞。

ABO血型不合引起的溶血多發生于O型血產婦所生的A或B型血的嬰兒，因為O型血孕婦中的抗A、抗B抗體IgG可通過胎盤屏障進入胎兒血液循環。理論上母A型血、胎兒B型或AB型血，或母B型血、胎兒A型或AB型血也可發病，但臨床少見。主要是由于A或B型血的產婦其抗B、抗A的“天然”抗體主要為IgM，不易通過胎盤屏障進入胎兒血液循環。由于A、B抗原因子在自然界廣泛存在，O型血婦女在孕前可能受血型物質的刺激，如寄生蟲、感染、注射疫苗及進食某些含有A、B抗原的植物等，使機體產生抗A、抗B的IgG抗體，妊娠期間這些抗體可通過胎盤進入胎兒體內而引起溶血。故本病約一半可發生在第1胎。

Rh血型不合引起的溶血，在Rh血型系統中有6種抗原（C，c；D，d；E，e）。其中以D抗原的抗原性最強，E、e、C和c次之，d目前尚未發現。中國國內多見于少數民族，因為少數民族婦女中Rh陰性較多。當Rh陰性婦女所懷胎兒為Rh陽性時，其D抗原通過胎盤進入母體血液循環，刺激母體產生抗D抗體，此抗體通過胎盤進入胎兒，而發生抗原抗體反應，使胎兒紅細胞發生凝集、破壞，出現溶血。

二、臨床表現與診斷

（一）臨床表現

ABO和Rh等不合的溶血癥狀基本相同，只是輕重程度有所不同，前者輕、病情進展較慢，后者重、病情進展快。輕型者，出生時與正常新生兒無異，1～2天后逐漸出現黃疸和貧血，程度日益加深，或稍有嗜睡拒食，這種病例甚易誤診為生理性黃疸。重型者，因胎兒紅細胞大量破壞出現貧血、全身水腫、胸腔積液、腹水、肝脾大，導致死胎、流產或早產。由于胎內紅細胞破壞分解的膽紅素可經胎盤由母體排出，黃疸很少見。出生后抗體對紅細胞破壞的強弱決定黃疸出現的早晚和進展的快慢。出現越早，進展越快，反映病情越重，黃疸逐漸加重。此時相應的表現有嗜睡、拒食、擁抱反射由強轉弱，貧血、肝脾大漸趨明顯，黃疸的色澤也由橙黃色轉為金黃色。若不積極治療，血清游離非結合膽紅素上升到342μmol/L（20mg/dl）以上可引起腦神經細胞核黃染的膽紅素腦病癥狀，此時擁抱反射消失、哭聲尖，甚至有強直性抽搐、驚厥及角弓反張等癥狀，最后死亡。這種病例過去常被誤診為新生兒敗血癥。如幸免于死，以后可遺留智力遲鈍、運動障礙及聽覺喪失等后遺癥。

（二）診斷

1．生前診斷

對既往不明原因的死胎、流產及曾分娩重度黃疸兒的孕婦均應進行產前檢查。

（1）血型及血型抗體測定：

先查孕婦，再查丈夫血型，如夫妻Rh血型不合或存在可能引起溶血可能的ABO血型不合時，則應檢測孕婦血型抗體，必要時再做特殊性抗體檢查。如連續檢查發現抗體效價明顯上升，提示胎兒常受累；如妊娠后期效價明顯下降，提示胎兒已有嚴重溶血。

（2）羊水檢查：

測定羊水膽紅素水平，估計胎兒溶血程度。

（3）B超檢查：

了解胎兒有無水腫。

2．生后診斷

（1）新生兒溶血檢查：外圍紅細胞、血紅蛋白下降，網織細胞及有核紅細胞增高，血清膽紅素增高，其中以非結合膽紅素為主。

（2）新生兒血型及血型抗體檢查：①新生兒血型檢查；②新生兒血型抗體檢查；③新生兒紅細胞致敏檢查。

（3）檢查母親血中有無抗體存在。

三、治療原則與策略

除極少數重癥患兒在宮內已開始接受治療以減輕病情、防止死胎，絕大多數患兒治療在出生后進行。重點是降低血清膽紅素，防止膽紅素腦病。

（一）產前治療

其目的是減輕病情，治療貧血。

1．血漿置換術

目的是換出抗體，降低抗體效價，減少溶血，提高胎兒存活率。一般在妊娠20周后開始，每周換1次或視病情而定，每次換100ml左右。

2．宮內輸血

適應于羊水光密度檢查提示有胎兒死亡可能的重癥病例。輸血量（ml）=（孕周～20）×10ml。一般每隔1.5～3周輸血1次，待檢測羊水L/S比例說明胎兒肺已成熟則可讓胎兒娩出。

3．母親或胎兒靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）

一般在孕28周前，胎兒受累較重而尚未發生胎兒水腫者，孕婦IVIG 400mg，每天1次，4～5天為1個療程，每間隔15～21天重復療程直至分娩。

4．提前分娩

當羊水分光光度計測定膽紅素表明胎兒受累程度重，且孕周＞33周，測羊水L/S＞1.5可考慮提前分娩，以防止胎兒病情進一步加重，發展成胎兒水腫或死胎。

（二）新生兒治療

根據小兒病情及癥狀主要有以下幾個方面的問題：

1．防治貧血和心力衰竭

如果存在貧血、全身水腫、腹水、心力衰竭，在抽腹水、臍靜脈放血30～50ml后立即換濃縮紅細胞。

2．黃疸和高膽紅素血癥

（1）光療法：

通過光照使皮膚2mm深度的膽紅素氧化轉化為無毒的水溶性產物從膽汁及尿中排出。

（2）藥物療法：

①肝酶誘導劑（苯巴比妥）：出生后24小時后口服，每日5mg/kg，分2～3次，共4～5日；②輸注白蛋白或血漿：提高血中白蛋白濃度，增加白蛋白與膽紅素的結合，降低血清中游離膽紅素的含量，減少核黃疸的發生。靜脈滴注白蛋白1g/（kg?次）或靜脈滴注血漿20～30ml/次；③靜脈輸注丙種球蛋白：早期使用效果較好，按1g/kg給予，于6～8小時內靜脈滴注；④糾正缺氧和酸中毒：5%碳酸氫鈉溶液3～5ml/（kg?次）稀釋后靜脈滴注。

（3）換血：

①換血指征：有膽紅素腦病癥狀者；早產及前1胎病情嚴重者應適當放寬指征；新生兒出生時臍血血紅蛋白低于120g/L（12g%），伴水腫、肝脾大、充血性心力衰竭者；血清膽紅素達342μmol/L（20mg/dl）或情況良好，無嗜睡、拒食癥狀的較大體重兒可達427.5μmol/L（25mg/dl）或以上換血。②血型選擇：Rh溶血病用ABO同型（或O型）Rh陰性的肝素化血；ABO溶血病用AB型血漿加O型紅細胞混合后的血。③換血量：以150～180ml/kg計算，總量為400～600ml。每次抽、注血量20ml，速度要均勻，每分鐘約10ml。

四、常用治療藥物的安全應用

苯巴比妥 phenobarbitaI

【其他名稱】

迦地那，魯米那，佛羅那，barbital。

【制劑與規格】

片劑：30mg。

【藥理作用】

本品為鎮靜催眠藥、抗驚厥藥，是長效巴比妥類的典型代表。對中樞的抑制作用隨著劑量加大，表現為鎮靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇。大劑量對心血管系統、呼吸系統有明顯的抑制。過量可麻痹延髓呼吸中樞致死。體外電生理實驗見苯巴比妥使神經細胞的氯離子通道開放，細胞過極化，類似于γ-氨基丁酸（GABA）的作用。治療濃度的苯巴比妥可降低谷氨酸的興奮作用，加強γ-氨基丁酸的抑制作用，抑制中樞神經系統單突觸和多突觸傳遞，抑制癲癇灶的高頻放電及其向周圍擴散；可減少胃液分泌，降低胃張力；通過誘導葡萄糖醛酸轉移酶結合膽紅素從而降低膽紅素的濃度。應用苯巴比妥患者可產生依賴性，包括精神依賴和身體依賴。

【適應證】

主要用于治療焦慮、失眠（用于睡眠時間短早醒患者）、癲癇及運動障礙，是治療癲癇大發作及局限性發作的重要藥物，也可用作抗高膽紅素血癥藥及麻醉前用藥。

【用法與用量】

小兒常用量：用藥應個體化，如果用于鎮靜，每次按體重2mg/kg，或按體表面積60mg/m2，每日2～3次；用于抗驚厥治療時，每次按體重3～5mg/kg；用于抗高膽紅素血癥時，每次按體重5～8mg/kg，分次口服，3～7天見效。

【注意事項】

1．對任何一種巴比妥過敏者，可能對本品過敏。

2．作為抗癲癇藥應用時，可能需10～30天才能達到最大效果。需按體重計算藥量。如有可能應定期測定血藥濃度，以達最大療效。

3．肝功能不全者，用量應從小量開始。

4．長期用藥可產生精神或軀體的藥物依賴性。停藥時需逐漸減量，以免引起撤藥癥狀。

5．與其他中樞抑制藥合用，對中樞產生協同抑制作用，應注意。

6．下列情況慎用 輕微腦功能障礙（MBD）癥、低血壓、高血壓、貧血、甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退、心肝腎功能損害、高空作業、駕駛員、精細和危險工種作業者。

【不良反應】

1．用于抗癲癇時最常見的不良反應為鎮靜，但隨著療程的持續，其鎮靜作用逐漸變得不明顯。

2．可能引起微妙的情感變化，出現認知和記憶的缺損。

3．長期用藥偶見葉酸缺乏和低鈣血癥。

4．罕見巨幼紅細胞性貧血和骨軟化。

5．大劑量時可產生眼球震顫、共濟失調和嚴重的呼吸抑制。

6．用本品的患者中有1%～3%的人出現皮膚反應，多數變現為各種皮疹，嚴重者可出現剝脫性皮炎和多形紅斑（或Stevens-Johnson綜合征），中毒性表皮壞死極為罕見。

7．有報道用藥者出現肝炎和肝功能紊亂。

8．長時間使用可發生藥物依賴，停藥后易發生停藥綜合征。

【藥物相互作用】

1．本品為肝藥酶誘導劑，能提高藥酶活性，長期用藥不但加速自身代謝，還可加速其他藥物代謝。如在應用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等制劑麻醉之前有長期服用巴比妥類藥物者，可增加麻醉劑的代謝產物，增加肝臟毒性的危險。巴比妥類與氯胺酮（ketamine）同時應用，特別是大劑量靜脈給藥時，增加血壓降低、呼吸抑制的危險。

2．與口服抗凝藥合用時，可降低后者的效應，這是由于肝微粒體酶的誘導，加速了抗凝藥的代謝，應定期測定凝血酶原時間，從而決定是否調整抗凝藥的用量。

3．與口服避孕藥或雌激素合用，可降低避孕藥的可靠性，因為酶的誘導可使雌激素代謝加快。

4．與皮質激素、洋地黃類（包括地高辛）、土霉素或三環抗抑郁藥合用時，可降低這些藥物的效應，因為肝微粒體酶的誘導，可使這些藥物代謝加快。

5．與環磷酰胺合用，理論上可增加環磷酰胺的烷基化代謝產物，但臨床上的意義尚未明確。

6．與奎尼丁合用時，由于增加奎尼丁的代謝而減弱其作用，應按需調整后者的用量。

7．與鈣離子拮抗劑合用，可引起血壓下降。

8．與氟哌丁醇合用治療癲癇時，可引起癲癇發作形式改變，需調整用量。

9．與吩噻嗪類和四環類抗抑郁藥合用時可降低抽搐閾值，增加抑制作用；與布洛芬類藥物合用，可減少或縮短半衰期而減少作用強度。

【應急處理】

急性中毒者給予人工呼吸、給氧等支持治療。服藥5～6小時內的中毒患者立即洗胃，一般可用1∶5000高錳酸鉀溶液，將胃內藥物盡量洗出，洗胃后可留置適量硫酸鈉溶液于胃內，以促進藥物排泄。應用利尿藥，加速毒物排出，一般用20%甘露醇注射液或25%山梨醇注射液靜脈注射或快速滴注，3～4小時后可重復使用。但需注意水、電解質平衡；5%碳酸氫鈉注射液靜脈滴注以堿化尿液，加速排泄。

人血白蛋白 human aIbumin

【其他名稱】

白蛋白，人血蛋白。

【制劑與規格】

蛋白濃度可分為5%、10%、20%或25%4種；裝量為2g/瓶、5g/瓶、10g/瓶及12.5g/瓶。

【藥理作用】

1．增加血容量和維持血漿膠體滲透壓

白蛋白占血漿膠體滲透壓的80%，主要調節組織與血管之間水分的動態平衡。由于白蛋白分子量較高，與鹽類及水分相比，透過膜內速度較慢，使白蛋白的膠體滲透壓與毛細管的靜力壓抗衡，以此維持正常恒定的血容量。在血液循環中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循環內水分的能力約相當于100ml血漿或200ml全血的功能，從而可以起到增加循環血容量和維持血漿膠體滲透壓的作用。

2．運輸及解毒

白蛋白能結合陰離子也能結合陽離子，可以輸送不同的物質，也可以將有毒物質輸送到解毒器官。

3．營養供給

組織蛋白和血漿蛋白可互相轉化，在氮代謝障礙時，白蛋白可作為氮源為組織提供營養。

【適應證】

1．失血創傷、燒傷引起的休克。

2．腦水腫及損傷引起的顱壓升高。

3．肝硬化及腎病引起的水腫或腹水。

4．低蛋白血癥的防治。

5．新生兒高膽紅素血癥。

6．用于心肺分流術、燒傷的輔助治療、血液透析的輔助治療和成人型呼吸窘迫綜合征。

【用法與用量】

1．用法

一般采用靜脈滴注或靜脈推注。為防止大量注射時機體組織脫水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適當稀釋做靜脈滴注（宜用備有濾網裝置的輸血器）。滴注速度應以每分鐘不超過2ml為宜，但在開始的15分鐘內應特別注意初始速度緩慢，逐漸加速至上述速度。

2．用量

使用劑量由醫師酌情考慮，兒童常用量為1g/（kg?次）。

【注意事項】

1．藥液呈現混濁、沉淀、異物或瓶子有裂紋、瓶蓋松動、過期失效等情況不可使用。

2．本品開啟后應1次輸注完畢，不得分次或給第2人輸用。

3．輸注過程中如發現患者有不適反應，應立即停止輸用。

4．有明顯脫水者應同時補液。

5．運輸及貯存過程中嚴禁凍結。

【不良反應】

使用本品一般不會產生不良反應，偶可出現寒戰、發熱、顏面潮紅、皮疹、惡心、嘔吐等癥狀。快速輸注可引起血管超負荷，導致肺水腫，偶有過敏反應。

【藥物相互作用】

本品不宜與血管收縮藥、蛋白水解酶或含乙醇溶劑的注射液混合使用。

【應急處理】

大量快速輸注可引起血管超負荷，導致肺水腫，可用快速利尿藥，減少血容量；輸注過程中如發現患者有寒戰、發熱、皮疹等反應，應立即停止輸用。

靜脈注射用人免疫球蛋白 human immunogIobuIin for intravenous injection

【其他名稱】

丙種球蛋白，人血丙種球蛋白，人血免疫球蛋白。

【制劑與規格】

凍干制劑：1.25g，2.5g。

【藥理作用】

本品系由人血漿中分離純化制得的，IgG分子通過Fc片段與造血細胞表面的Fcy受體結合，阻斷巨噬細胞表面的Fcy；調節補體系統，通過與免疫復合物中的游離抗體結合，減少免疫復合物的炎癥反應活性，調節細胞因子和細胞因子拮抗物的合成和釋放。本品含廣譜的抗病毒和抗細菌IgG抗體，具有調理和中和作用，對廣泛的感染性疾病有預防和減輕癥狀的生物作用。注射本品后血液中IgG水平立即達到高峰，并在注射1周內自血液中進入組織間液而濃度迅速降低，直到平衡。IgG在體內的半衰期一般為21～25天。

【適應證】

1．各種原發性免疫球蛋白缺陷病 如X-連鎖低免疫球蛋白血癥、常見變異型免疫缺陷病、免疫球蛋白G亞類缺陷病等。該藥可使血液中的IgG含量升高，有效控制反復感染。

2．各種繼發性免疫球蛋白缺乏癥 如重癥感染、新生兒敗血癥等，合并抗生素治療效果更好。

3．自身免疫性疾病 如特發性血小板減少性紫癜，該藥能迅速升高血小板水平，控制出血。對川崎病患者能有效降低本病對冠狀動脈的損害。

4．此外本品對系統性紅斑狼瘡、自身免疫性粒細胞減少、自身免疫性溶血性貧血、早產兒并發癥、燒傷、水痘帶狀皰疹和巨細胞病毒性疾病等均有一定療效。

【用法與用量】

以滅菌注射用水將制品溶解至規定容積（即裝量為2.5g/瓶者溶解至50ml；裝量為1.25g/瓶者溶解至25ml）直接靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍做靜脈滴注。開始滴注速度為1.0ml/min（約為20滴/分），持續15分鐘后若無不良反應，可逐漸加快速度；最快滴注速度不得超過3.0ml/min（約60滴/分）。

1．原發性免疫球蛋白缺乏或低下癥

首次劑量400mg/kg，維持劑量200～400mg/kg，間隔時間視患者血清IgG水平和病情而定，一般每月1次。

2．特發性血小板減少性紫癜

400mg/（kg?d），連續5日，維持劑量1次400mg/kg，間隔時間視血小板計數和病情而定，一般每周1次。

3．重癥感染

200～300mg/（kg?d），連續2～3日。

4．新生兒血型不合溶血病

1g/kg。

【注意事項】

1．本品應1次輸注完畢（未用完部分應廢棄），不得分次或給第2人輸注。

2．1歲以內嬰兒要盡量少用，否則會抑制自身對免疫球蛋白的合成。

3．若溶液出現混濁、冰凍、異物、絮狀及搖不散的沉淀等，均不可使用。

4．本品應嚴格單獨輸注，不宜與其他藥物或溶液混合，如有必要，可用5%葡萄糖溶液稀釋。糖尿病患者、有嚴重酸堿代謝紊亂者應慎用。

5．本產品僅供靜脈輸注用。輸注過程中如發現有不適反應，應立即停止輸注，并給予相應治療。

【不良反應】

注射免疫球蛋白制劑時可能發生類過敏反應，如不適、蕁麻疹、咳嗽、發熱，嚴重者出現過敏性休克等不良反應，其原因可能是制劑中含有微量IgG聚合體，活化補體后引起嗜堿性粒細胞釋放組胺等生物活性物質，或是在感染時體內的抗原與制劑中的抗體形成免疫復合物激活補體所致。

【藥物相互作用】

本品應嚴格單獨輸注，禁止與其他藥物混合輸用。

【應急處理】

1．個別患者在靜脈滴注時出現一過性頭痛、心慌、惡心等不良反應，大多輕微且常發生在輸液開始1小時內，可能與輸注速度過快或個體差異有關。在輸注的全過程定期觀察患者的一般情況和生命特征，必要時減慢或暫停輸注，一般無需特殊處理即可自行恢復。個別患者可在輸注結束后發生上述反應，一般在24小時內均可自行恢復。

2．使用本藥時發生不耐受現象，如面色潮紅、胸悶、呼吸困難等，應立即停止使用。