第三章 新生兒疾病治療藥物的安全應用

第一節 新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱新生兒肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD），系指因肺表面活性物質不足導致進行性肺不張，出生后不久即出現進行性呼吸困難、青紫、呼氣性呻吟、吸氣性三凹征和呼吸衰竭。該病主要見于早產兒，胎齡越小，發病率越高，胎齡滿37周及以上者＜5%，32～34周者為15%～30%，＜28周者為60%～80%。此外，母親有糖尿病的嬰兒、剖宮產兒、雙胎的第二嬰和男嬰，NRDS的發病率也高。

一、病因與發病機制

（一）病因

本病是因為缺乏由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生的表面活性物質（PS）所造成的，表面活性物質的80%以上由磷脂（PL）組成，在胎齡20～24周時出現，35周后迅速增加，故本病多見于早產兒，胎齡越小，發病率越高。表面活性物質（PS）缺乏的原因有：

1．早產

＜35周的早產兒肺泡Ⅱ型上皮細胞發育未成熟，PS生成不足。

2．缺氧、酸中毒、低溫

均能抑制早產兒出生后PS的合成。

3．糖尿病孕婦的胎兒

其胎兒胰島細胞增生，而胰島素具有拮抗腎上腺皮質激素的作用，延遲胎兒肺成熟。

4．剖宮產

因其缺乏正常子宮收縮，刺激腎上腺皮質激素增加，促進肺成熟，PS相對較少。

5．宮內窘迫和出生時窒息

可影響PS的合成。

6．肺部感染

Ⅱ型細胞遭破壞，PS合成減少。

（二）發病機制

肺表面活性物質能降低肺泡壁與肺泡內氣體交界處的表面張力，使肺泡張開，其半衰期短，因此需要不斷補充。表面活性物質缺乏時，肺泡表面張力增高，呼氣時肺泡就萎陷，于是發生進行性肺不張，導致臨床上呼吸困難和青紫等癥狀進行性加重。其過程如下：肺泡表面活性物質不足→肺泡壁表面張力增高（肺泡回縮力增高）→半徑最小肺泡最先萎陷→進行性肺不張→缺氧、酸中毒→肺小動脈痙攣→肺動脈壓力增高→卵圓孔及動脈導管開放→右向左分流（持續胎兒循環）→肺灌流量下降→肺組織缺氧更重→毛細血管通透性增高→纖維蛋白沉著→透明膜形成→缺氧、酸中毒更加嚴重，造成惡性循環。

二、臨床表現與診斷

（一）臨床表現

患兒多為早產兒，剛出生時哭聲可以正常，6～12小時內出現呼吸困難，逐漸加重伴呻吟。呼吸不規則，間有呼吸暫停，面色因缺氧變得灰白或青灰，發生右向左分流后青紫明顯，供氧不能使之減輕，缺氧重者四肢肌張力低下。體征有鼻翼扇動，胸廓開始時隆起以后肺不張加重，胸廓隨之下陷，以腋下較明顯；吸氣時胸廓軟組織凹陷，以肋緣下、胸骨下端最明顯，肺呼吸音減低，吸氣時可聽到細濕啰音。本癥為自限性疾病，能生存3天以上者肺成熟度增加，恢復希望較大。但不少嬰兒并發肺炎使病情繼續加重，至感染控制后方好轉。病情嚴重的嬰兒死亡大多在3天以內，以生后第2天病死率最高。

本癥也有輕型，可能由表面活性物質缺乏不多所致，起病較晚，可遲至24～48小時，呼吸困難較輕，無呻吟，青紫不明顯，三四天后即好轉。

（二）實驗室檢查

1．羊水檢查

出生前經羊膜穿刺，或出生時留取破膜的羊水做泡沫試驗及卵磷脂和鞘磷脂比值檢查。

（1）泡沫試驗：

原理是羊水中的卵磷脂具有一定的表面張力，在試驗中經劇烈振蕩后可使其在乙醇溶液表面形成泡沫，此為陽性結果，表示胎兒肺臟已發育成熟；振蕩后不出現泡沫為陰性結果，表示胎兒肺不成熟。一般采用雙管法，第1支試管羊水與95%乙醇的比例為1∶1；第2支試管比例為1∶2，用力振蕩15～20秒后，靜置15分鐘觀察結果。結果判斷：

1）兩管液面均有完整的泡沫環為陽性，意味著L/S（卵磷脂/鞘磷脂）≥2，提示胎兒肺成熟。

2）若第1管液面有完整的泡沫環，而第2管無泡沫環為臨界值，提示L/S（卵磷脂/鞘磷脂）＜2。

3）兩管均無泡沫環為陰性，提示胎兒肺未成熟。

（2）卵磷脂和鞘磷脂：

肺發育成熟者，羊水中的卵磷脂（L）達3.5mg/dl，與鞘磷脂（S）的比值（L/S）應為（2～3）∶1。若L/S＜2∶1，提示為肺發育不良。

2．胃液振蕩試驗

胃液1ml加95%乙醇1ml，振蕩15秒后靜置15分鐘，如果沿管壁仍有一圈泡沫為陽性，可初步除外NRDS；陰性則提示本病。假陽性發生率只有1%，但假陰性可達10%。抽胃液時間越晚，假陰性結果越多，因為羊水已進入腸道。

3．羊水磷脂酰甘油（PG）測定

出生后咽部或氣管吸出物做PG測定能早期提示發病可能，PG的存在即表示肺已成熟。

4．血液檢查

血pH、PaO2、降低而PCO2、BE增高，呈代謝性酸中毒。血鉀早期常增高，恢復期利尿后可降低。

5．肺部X線檢查

胸片表現較特異，對NRDS診斷非常重要。按病情輕重可分4級：第1級為細粟粒狀毛玻璃樣陰影，兩肺透亮度減低；第2級除粟粒陰影外可見超出心影的支氣管充氣征；第3級除上述影像外，心緣與膈緣模糊；第4級為廣泛的白色陰影，稱“白肺”，其中有黑色的禿葉樹枝狀空支氣管樹影由肺門向外周放射伸展至末梢氣道，形成“支氣管充氣征”。

三、治療原則與策略

無論是臨床擬診或確診病例均應積極處理，力爭度過3天，3天后存活率大大升高。

（一）一般治療

1．保溫 放置在自控式暖箱內或輻射式搶救臺上，保持皮膚溫度在36.5℃。

2．監測 體溫、呼吸、心率、血壓和血氣。

3．保證液體和營養供給 第1天5%或10%葡萄糖液60～80ml/（kg?d），以后逐漸增加到120～150ml/（kg?d），并補充電解質，病情好轉后改為經口喂養，熱量不足則輔以部分靜脈營養。

4．糾正酸中毒。

5．關閉動脈導管 應嚴格限制入液量，并給予利尿藥。

6．抗生素 根據肺內繼發感染的病原菌（細菌培養和藥敏試驗）應用相應的抗生素治療。

（二）氧療和輔助通氣

1．吸氧 根據發紺程度選用鼻導管、面罩或頭罩吸氧，因早產兒易發生氧中毒，故以維持PaO250～70mmHg（6.7～9.3kPa）和TcSO285%～92%為宜。

2．持續呼吸道正壓及常頻機械通氣。

3．其他 近年大樣本、多中心的研究表明當CMV（常頻機械通氣）治療難以奏效時，改用高頻振蕩或高頻噴射呼吸機，可避免常頻呼吸機的副作用，以取得較好的療效。體外模肺（ECMO）對呼吸機治療無效的病例有一定療效。

（三）PS替代療法

可明顯降低NRDS的病死率及氣胸發生率，同時可改善肺順應性和通換氣功能，降低呼吸機參數。PS目前已常規用于預防或治療NRDS。

1．PS

包括天然、半合成及人工合成3種。

2．使用方法

一旦確診應盡早（生后24小時內）使用，方法為經氣管插管分別取仰臥位、右側臥位、左側臥位和再仰臥位各1/4量緩慢注入氣道內，每次注入后應用復蘇囊加壓通氣1～2分鐘。PS制劑不同，其劑量及間隔給藥時間各異，視病情予以2～4次。

四、常用治療藥物的安全應用

肺表面活性物質 puImonary surfactant

【其他名稱】

固爾蘇（豬肺磷脂注射液），curosurf，poractant alfa injection。

【制劑與規格】

混懸劑：1.5ml：120mg，3ml：240mg。

【藥理作用】

肺表面活性物質（PS）是以磷脂和特異性蛋白質為主要成分的混合物質，分布于肺泡內表面，其主要功能是降低肺表面張力。肺表面活性物質降低表面張力的特性對于維持肺泡穩定、避免肺泡在呼氣末萎陷、維持整個通氣循環有充分的氣體交換必不可少。

【適應證】

預防和治療早產兒的呼吸窘迫綜合征（RDS）、新生兒重癥肺炎、胎糞吸入綜合征、肺出血及支氣管肺發育不良等。

【用法與用量】

1．用法

本品開瓶即用，貯藏在2～8℃冰箱里。使用前將藥瓶升溫到37℃，輕輕上下轉動使藥液均勻，勿振搖。用無菌針頭和注射器吸取藥液，直接通過氣管內插管將藥液滴注到下部氣管，或分成2份分別滴注到左、右主支氣管。為使PS均勻分布，手工通氣約1分鐘，氧氣百分比和給藥前相同。然后將嬰兒氣道與呼吸機接通，根據臨床反應和血氣的變化適當調整呼吸機參數。以后給藥也按同樣的方法。給予本品后不需要輔助通氣的嬰兒可以不連接呼吸機。

給藥后一般會觀察到動脈氧分壓（PaO2）或氧飽和度立即升高，因此建議密切觀察血氣。建議連續監測經皮氧分壓或氧飽和度以避免高氧血癥。

2．用量

①搶救治療：推薦劑量為1次100～200mg/kg（1.255～2.5ml/kg）。如果嬰兒還需要輔助通氣和補充氧氣，則可以每隔12小時再追加100mg/kg（最大總劑量為300～400mg/kg）。建議一經診斷為NRDS，盡快開始治療。②預防：出生后盡早（15分鐘內）1次給藥100～200mg/kg。第1次給藥后6～12小時可以再給100mg/kg，然后如果發生了NRDS需要機械通氣，則隔12小時給藥（最大總劑量為300～400mg/kg）。

【注意事項】

1．固爾蘇只能在醫院內，由對早產嬰兒的護理和復蘇訓練有素、經驗豐富的醫師使用。院內應該有適當的通氣和為RDS嬰兒準備的監護設備。

2．嬰兒如果在長時間破膜（超過3周）后分娩，可能肺部發育不良和對外源性表面活性物質反應不佳，此時應特別小心。

3．應保證嬰兒的一般狀態穩定，及時糾正酸中毒、低血壓、貧血、低血糖和低體溫。

4．用藥后偶爾會出現氣管內插管被黏液阻塞，也有報道使用PS后出現心動過緩、低血壓、低氧飽和度，但很少。出現這些癥狀需要中斷治療并采取適當的措施，等患者情況穩定后仍可以在適當監護下使用本品。

【不良反應】

1．肺出血

罕見，但有時是對早產兒致命的并發癥，發育越不成熟的早產兒發病率越高。

2．其他

心動過緩、低血壓、低氧飽和度、暫時性的腦電活動減弱等，但有關報道很少。

【藥物相互作用】

早產兒的母親產前應用糖皮質激素，可促進胎兒肺結構和功能的成熟，增加肺表面活性物質的分泌，提高本品的治療效果。

肺表面活性物質 puImonary surfactant

【其他名稱】

珂立蘇（注射用牛肺表面活性劑），calf pulmonary surfactant for injection。

【制劑與規格】

凍干粉針劑：70mg。

【藥理作用】

本品主要作用是降低肺泡氣-液界面表面張力，保持肺泡穩定，防止肺不張。在伴有呼吸障礙的早產兒中，肺表面活性物質有使肺泡擴張和穩定的作用，可改善肺的順應性和氣體交換。

【適應證】

用于經臨床和胸部放射線檢查診斷明確的新生兒呼吸窘迫綜合征（簡稱RDS，又稱肺透明膜?。┑闹委?。

【用法與用量】

本品僅能用于氣管內給藥。

給藥時間：要在出現RDS早期征象后盡早給藥，通常在患兒出生后12小時以內，不宜超過48小時，給藥越早效果越好。

劑量：按出生體重計算，劑量約為70mg/kg。給藥劑量應根據患兒具體情況靈活掌握，首次給藥范圍可在40～100mg/kg出生體重，多數病例如能早期及時用藥，70mg/kg即可取得良好效果；病情較重，胸片病變明顯，動脈血氧分壓較低，或有并發癥的病例，偏大劑量可有更好效果。

具體方法：

1．將藥品復溫到室溫（可在室溫放置20分鐘，或用手、暖箱等復溫）。

2．每支加2ml注射用水溶解。用藥前清除呼吸道分泌物。

3．輕輕振蕩，可使用振蕩器，勿用力搖動，使之成為均勻的混懸液。若有少量泡沫屬正?，F象。

4．固定患兒體位為仰臥位。進行氣管插管，插管應插入主氣管，不要誤入右支氣管。可通過肺部聽診判斷插管位置是否正確：兩側肺有等同的呼吸音，尤其是兩腋下，且胃部無呼吸音，則插管位置正確。

5．按劑量將藥液抽吸于5ml無菌注射器中。為避免將混懸液中的小顆粒注入氣管，可用4號針頭吸取藥液，然后通過氣管插管注入。

6．給藥完畢后，正壓通氣1分鐘，使藥液分布更均勻，效果更好。給藥過程中應密切關注患兒的呼吸循環情況，及時調整呼吸機壓力，避免造成肺損傷。給藥后4小時內盡可能不要吸痰。

給藥次數：通常應用1次即可；如患兒呼吸情況無明顯好轉，需繼續應用呼吸機；如明確呼吸衰竭是由RDS引起的，必要時在第1次用藥后12～24小時（至少6小時）可應用第2次，重復給藥最多應用3次，劑量與首次給藥相同。

【注意事項】

1．本品僅可用于氣管內給藥，用藥前患兒需進行氣管插管。

2．本品的應用要在有新生兒呼吸急救經驗的醫師指導下進行，并嚴格遵守有關新生兒急救規范的操作規程。本品的應用只有在完善的新生兒綜合治療和有經驗的呼吸急救工作的基礎上才能成功，特別是呼吸機的應用。

3．為使本品的混懸液均勻，加水后有時需振蕩較長時間（10分鐘左右），但勿用強力，避免產生過多泡沫，但有少量泡沫屬正?，F象。注意勿將混懸液中的小顆粒注入氣管，可用4號細針頭吸取藥液。

4．給藥前要拍胸片證實氣管插管的位置適中，勿插入過深，以防藥液只流入右側，同時要保持氣道插管的通暢，必要時予以吸引。

5．準備用本品治療的RDS患兒，給藥前應用呼吸機的參數宜偏低，注意壓力勿過高，因表面活性物質缺乏的肺很容易因強制擴張而損傷。給藥后呼吸機的調節視病情而定，大致呼吸頻率在40～60次/分，吸氣時間為0.5秒左右。

6．給藥后肺順應性很快（幾分鐘到1小時）好轉，應及時檢查血氣，調整呼吸機參數（壓力、氧濃度），以免通氣過度或血氧過高。

7．肺表面活性劑治療不能解決RDS患兒的所有問題，影響療效的因素較多。據統計，應用肺表面活性劑治療的RDS患兒50%～75%有即刻持久反應，10%～20%有暫時效果，另外15%～25%對治療無反應。特別是極低體重兒，除肺表面活性物質缺乏外尚有肺血管和肺結締組織等方面問題，對此類的窒息患兒PS通常僅具有暫時效果。此外，給藥開始的時間、劑量、呼吸機的調節以及產前母親是否應用激素都會影響治療效果。給藥后病情改善不明顯時要考慮呼吸窘迫的其他原因，如氣胸、動脈導管重新開放等。

8．肺表面活性物質的滅活（inactivation）肺表面活性物質的滅活或抑制是治療失敗的一個重要原因。在RDS病程中，特別在后期，各種原因產生的肺損傷可導致肺表面活性物質的滅活。肺上皮損傷時血漿內滲出成分（如血漿蛋白、纖維蛋白原）、炎性產物、胎糞等都可以引起PS滅活。上述物質可干擾肺表面活性物質的磷脂或蛋白的功能，其中有些可逆，有些不可逆。滅活的機制是多樣的，可能是肺表面活性物質在肺泡表面形成的單分子層被破壞，可能是磷脂與蛋白的協同作用被改變，也可能是磷脂被分解或蛋白溶解（proteolysis）。含有蛋白的肺表面活性物質制劑有一定的抵抗抑制能力，由于不同肺表面活性物質制劑蛋白成分的差異，其抵抗抑制能力不同。在肺表面活性物質治療中，當抑制現象發生時，可通過增加肺表面活性物質治療的劑量和次數減輕抑制現象的影響。

9．肺表面活性劑治療的遠期效果 根據國外臨床報告，與對照組相比，應用肺表面活性劑（動物制劑）后2年以上的患兒未發現過敏性疾患（濕疹、哮喘、牛奶過敏等）的發病率增加；在體格、神經、智力的發育方面及患呼吸道感染的次數均與對照組無差別。

10．根據國外資料，應用牛肺表面活性物質的新生兒中，有2.6%的新生兒產生特異性蛋白抗體，但其中1/3在用藥前即已存在?？贵w產生的比例少可能與牛和人的肺表面活性物質的蛋白質氨基酸序列極為相近有關。至今沒有應用肺表面活性劑引起嚴重過敏的臨床報告。

11．本品開啟后應在24小時內應用。

【不良反應】

1．由于一過性氣道阻塞，臨床上給藥過程中可有短暫的血氧下降和心率、血壓波動，發生不良反應時應暫停給藥，給以相應處理，病情穩定后再繼續給藥。

根據臨床試驗，本品給藥過程中由于氣道部分阻塞引起臨床癥狀者共占33.4%，其中一過性發紺21.1%、嗆咳8.8%、呼吸暫停3.5%，以上癥狀在藥液注畢、手控通氣1分鐘、藥物分布于肺泡內后即消失，未見過敏反應及其他不良反應。

2．給藥后肺順應性可在短時間內好轉，應及時調低呼吸機通氣壓力，以免發生肺通氣過度或氣胸；吸入氧濃度也要根據血氧變化相應調整。

根據本品臨床試驗結果，用藥3天后進行血液生化檢查，證實PS對肝、腎功能無重要影響。

【藥物相互作用】

早產兒的母親產前應用糖皮質激素，可促進胎兒肺結構和功能的成熟，增加肺表面活性物質的分泌，提高本品的治療效果。