生物統(tǒng)計(jì)學(xué)如今是熱門學(xué)科。在美國，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家需要量很大。醫(yī)學(xué)研究者們賞識(shí)統(tǒng)計(jì)思維及其應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)室科學(xué)、臨床研究和流行病學(xué)探索都要尋求統(tǒng)計(jì)學(xué)家的合作；許多醫(yī)學(xué)雜志都邀請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)家審稿；國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的基金申請(qǐng)要求合作者有統(tǒng)計(jì)學(xué)家，并且需要統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的思考；在藥物開發(fā)中，制藥公司要招聘統(tǒng)計(jì)學(xué)家指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)、分析數(shù)據(jù)乃至準(zhǔn)備呈遞給食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的報(bào)告。總之，統(tǒng)計(jì)學(xué)思維滲透在醫(yī)學(xué)研究和衛(wèi)生決策之中。然而并非從來如此。本章將敘述統(tǒng)計(jì)思維在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的歷史。

大約在美國獨(dú)立和法國革命時(shí)期，法國數(shù)學(xué)家Pierre-Simon Laplace（1749—1827）正研究概率論。他在數(shù)學(xué)的各個(gè)方面發(fā)表了許多文章，有理論也有人口學(xué)和生命統(tǒng)計(jì)方面的應(yīng)用。他深信概率論可以應(yīng)用于整個(gè)人類知識(shí)系統(tǒng)，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)真理的主要方法是以概率為基礎(chǔ)的。他提到醫(yī)學(xué)治療是概率論應(yīng)用的一個(gè)領(lǐng)域。他說隨著觀察數(shù)的增多，有效的治療方法會(huì)充分地顯示出來 ^［1，2］。

Laplace關(guān)于總結(jié)一組病人治療的成敗可以指導(dǎo)未來治療的觀點(diǎn)曾經(jīng)是醫(yī)學(xué)界爭論的熱點(diǎn)。許多知名的醫(yī)生如Pieere-Jean-Georges Cabanis（1757—1808）宣稱每一個(gè)病人都有特殊性，所以需要精通醫(yī)理的明鑒，而不要由數(shù)量分析來指導(dǎo)。按照他們的觀點(diǎn)，醫(yī)生診治疾病的專業(yè)行為就是將每一個(gè)病人的特征去和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)中積累的知識(shí)相匹配。醫(yī)生能夠完全按照每一個(gè)個(gè)體的特點(diǎn)作決斷而不是基于數(shù)量的知識(shí)。他們把定量推理當(dāng)智力游戲加以排斥，卻將醫(yī)學(xué)視為“藝術(shù)”而不是“科學(xué)” ^［3］。

另一方面，有許多杰出的醫(yī)生如Philippe Pinel（1745—1826）卻說醫(yī)生可以通過清點(diǎn)一種治療產(chǎn)生良好反應(yīng)的次數(shù)來確定療效。如果成功率較高，便認(rèn)為該種治療是有效的。他甚至宣稱如果應(yīng)用概率計(jì)算，醫(yī)療可以達(dá)到一門真正科學(xué)的地步。然而，他所理解的概率計(jì)算僅限于清點(diǎn)數(shù)目，并不真正懂得Laplace所發(fā)展的概率論的細(xì)節(jié) ^［4］。

此后另一位杰出的臨床家Pierre-Charles-Alexandre Louis（1787—1872）認(rèn)為計(jì)數(shù)與科學(xué)推理同義。他遵循Laplace的提議，認(rèn)為由概率論推導(dǎo)出的解析方法可幫助我們避免受假象的迷惑，獲得好的決斷。他的方法包括細(xì)心觀察、系統(tǒng)記錄、多案例的嚴(yán)格分析、謹(jǐn)慎的推廣、尸檢證實(shí)和基于人體自我醫(yī)療能力的治療。他說把數(shù)字引入診斷和治療將保證所有的醫(yī)務(wù)工作者得到相同的結(jié)果 ^［5］。

在傷寒研究中，他搜集了1822—1827年間的病人資料。Louis考察了死亡組（50例患者，平均年齡23歲）和存活組（88例患者，平均年齡21歲）的年齡差別。他考慮兩組在巴黎居住的時(shí)間，發(fā)覺存活組居住于巴黎的時(shí)間較長。更重要的是，Louis研究放血治療傷寒的效果。他觀察了52例重病號(hào)，39例（75%）放了血，平均生存時(shí)間是25.5天，而沒有放血者的平均生存時(shí)間卻是28天。88例恢復(fù)期病號(hào)中，62例（70%）放了血，平均帶病期是32天，而沒有放血的平均帶病期是31天 ^［6］。

Louis還研究了放血治療肺炎和扁桃腺咽峽炎，發(fā)現(xiàn)無效。當(dāng)時(shí)巴黎軍隊(duì)醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院的Francois Joseph Victor Broussais（1772—1838）捍衛(wèi)靜脈切開（放血）術(shù)，宣稱疾病是通過觀察組織損傷來識(shí)別的，病人可以通過有病組織的局部放血和低脂肪來治療，因?yàn)槎鄶?shù)疾病是發(fā)炎的結(jié)果。與Broussais針鋒相對(duì)，Louis強(qiáng)調(diào)從病人群體中得到的數(shù)量結(jié)果，而不是利用病理解剖在一個(gè)特定病人身上觀察疾病。他堅(jiān)決主張數(shù)量結(jié)果和“或多或少”、“罕見或頻繁”之類用詞的區(qū)別是“真理與謬誤的區(qū)別，一方是明明白白、真正科學(xué)的，另一方則是含含糊糊、缺乏價(jià)值的”。他還提出了有對(duì)照的臨床試驗(yàn)的基本概念 ^［7］。

19世紀(jì)30年代晚期，Louis的研究在巴黎科學(xué)與醫(yī)學(xué)院引起了激烈爭論。爭論的導(dǎo)火線是手術(shù)去除膀胱結(jié)石的問題。Jean Civiale（1792—1867）探索一種新的去除膀胱結(jié)石的無血方法（碎石術(shù)）。他雄辯地指出，由于人類記憶的謬誤，外科醫(yī)生傾向于較多地記住他們成功的案例而不是失敗的案例；錯(cuò)誤存在于那些沒有完全記載的結(jié)果之中。他統(tǒng)計(jì)了傳統(tǒng)手術(shù)和碎石術(shù)的死亡率，前者是21.6%（1237/5715），后者是2.3%（6/257） ^［3］。

作為對(duì)Civiale的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的反應(yīng)，巴黎科學(xué)院于1835年設(shè)立一個(gè)包括數(shù)學(xué)家Simeon-Denis Poisson（1781—1840）和物理學(xué)家Francois Double（1776—1842）在內(nèi)的專門委員會(huì)。Double反對(duì)通過統(tǒng)計(jì)方法將臨床家變成科學(xué)家的嘗試。他相信醫(yī)生應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注個(gè)體病人。他宣稱，不宜將對(duì)人的研究提升到僅在天文學(xué)中才發(fā)現(xiàn)的數(shù)學(xué)上的必然，以往醫(yī)學(xué)進(jìn)步中杰出的方法是個(gè)案推斷而不是數(shù)字分析 ^［8］。

當(dāng)時(shí)，Lambert Adolphe Jacques Quetelet（1796—1874）提出一個(gè)“平均人”的新概念，定義為一個(gè)國家所有人屬性的平均值。類似于物理學(xué)中的重心，把它當(dāng)作一個(gè)國家的“典型”。他將其在天文學(xué)和數(shù)學(xué)方面的訓(xùn)練和他對(duì)社會(huì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的熱情結(jié)合起來形成這一想法。他分析了1829年比利時(shí)的首次人口普查，幫助成立英國皇家統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)。他強(qiáng)調(diào)，統(tǒng)計(jì)平均值不僅對(duì)醫(yī)學(xué)研究有用，而且對(duì)治療病人也有用 ^［9］。同一時(shí)期，Poisson將概率論應(yīng)用于法庭判決的估計(jì)。他利用“大數(shù)定律”構(gòu)造了二項(xiàng)分布概率的99.5%置信區(qū)間 ^［10］。

1837年，醫(yī)生Risueno d’Amador（1802—1849）在法國醫(yī)學(xué)科學(xué)院講課中以海事保險(xiǎn)為例說明為什么他認(rèn)為概率論不能應(yīng)用于醫(yī)學(xué)。如果每1000只帆船有100只會(huì)在航行中意外沉沒，人們?nèi)匀徊恢滥男┐瑫?huì)沉沒，這取決于其他預(yù)后變量，諸如船齡、船長的經(jīng)驗(yàn)或者氣候和海洋狀況。同樣地，統(tǒng)計(jì)學(xué)不能預(yù)測任何個(gè)體病人的結(jié)局，因?yàn)閭€(gè)體病人有其特殊性。d’Amador認(rèn)為與天文學(xué)之類的其他科學(xué)相比，醫(yī)學(xué)中的觀察結(jié)果常變化較多，所以不能預(yù)測 ^［11］。

在后繼的一系列辯論中，Double說Quetelet平均人的概念會(huì)引導(dǎo)醫(yī)生成為“制鞋者，測量一千人的腳之后，基于想象的模型拿平均數(shù)去適合每一個(gè)人的腳”。他也宣稱Poisson試圖將人的決策數(shù)學(xué)化是沒有用的，因?yàn)獒t(yī)生治病面對(duì)壓力，需要當(dāng)機(jī)立斷。

曾受過工程和醫(yī)學(xué)兩方面教育的Louis-Denis-Jules Gavarret（1809—1890）在其1840年的論文中回答了d’Amador的批評(píng)。他堅(jiān)持，概率論純粹是將歸納推理的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表示為更加正規(guī)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男问健Ｋ麖?qiáng)調(diào)，僅當(dāng)一些條件滿足時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果才是有用的，諸如病例間必須類似，以及必須有足夠多的觀察。他沿用Poisson的例子，要求99.5%的精度，或212∶1的優(yōu)勢（odds）。他認(rèn)為Louis的傷寒研究樣本量不夠 ^［12］。

作為對(duì)Gavarret主張的回應(yīng)，Louis的學(xué)生，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Elisha Bartlett（1804—1855），說Louis展示了數(shù)值方法的價(jià)值，而Gavarret則發(fā)展和示范了它的正確原則 ^［13］。然而，英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家William Augustus Guy（1810—1885）在1860年皇家醫(yī)學(xué)會(huì)的演講中說Gavarret的置信區(qū)間只能用于罕見事件，少量病例平均所得結(jié)果一般可以認(rèn)為是準(zhǔn)確的 ^［14］。在德國，關(guān)于Gavarret要求觀察數(shù)達(dá)212∶1的優(yōu)勢，眼科學(xué)家Julius Hirschberg（1843—1925）修改了公式，他采用較低的置信標(biāo)準(zhǔn)91.6%或11∶1的優(yōu)勢 ^［15］。

德國醫(yī)學(xué)家Friedrich Martius（1850—1923）在1878年和1881年發(fā)表的文章中認(rèn)為Louis和Gavarret關(guān)于科學(xué)醫(yī)學(xué)新紀(jì)元的夢想之所以沒有實(shí)現(xiàn)是因?yàn)檎麄€(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)普遍“缺乏數(shù)學(xué)訓(xùn)練”。作為接受實(shí)驗(yàn)室方法訓(xùn)練的人，他說科學(xué)的基礎(chǔ)在于實(shí)驗(yàn)室里的實(shí)驗(yàn)，而不是單純的觀察和搜集數(shù)據(jù) ^［3］。

Louis的貢獻(xiàn)是他主張臨床醫(yī)生必須追求成為科學(xué)家。但在Louis于1850年代中葉從醫(yī)學(xué)舞臺(tái)退休之后，一些醫(yī)學(xué)研究者的爭辯表明，匯集數(shù)字結(jié)果固然能為治療提供有用的見解，但這些結(jié)果并不具有權(quán)威性、使之成為“科學(xué)”。Friedrich Oesterlen（1812—1877）說“科學(xué)的”結(jié)果必須是發(fā)現(xiàn)知識(shí)，它確定因果關(guān)系，而不僅僅是發(fā)現(xiàn)相互關(guān)聯(lián) ^［16］。

Joseph Lister（1827—1912）于1870年發(fā)表其抗菌手術(shù)的先驅(qū)性工作時(shí)，提到愛丁堡大學(xué)于1864—1866年（介紹抗菌方法之前）所作全部手術(shù)的死亡率是45.7%（16/35），而1867—1869年（介紹抗菌方法之后）所作全部手術(shù)的死亡率卻是15%（6/40）。雖然他用這個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果來說明新抗菌方法的有效性，但是他宣布這一結(jié)果背后的科學(xué)是Louis Pasteur（1822—1895）提出的疾病的細(xì)菌理論 ^［17］。Pasteur發(fā)展了細(xì)菌理論和免疫的概念。他在1881年做了他的抗炭疽新疫苗的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

19世紀(jì)科學(xué)實(shí)證主義奠基人Auguste Comte（1798—1857）相信單純數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)（如Louis所做的）實(shí)在對(duì)醫(yī)學(xué)沒有用處 ^［18］。Claude Bernard（1813—1878）提出醫(yī)學(xué)科學(xué)立足于實(shí)驗(yàn)生理學(xué)，而不是觀察的統(tǒng)計(jì)數(shù)字。根據(jù)他以實(shí)驗(yàn)室為基礎(chǔ)的觀點(diǎn)，宣稱針對(duì)每個(gè)病人的實(shí)驗(yàn)室研究可以提供“客觀的”科學(xué)結(jié)論。他同意Louis醫(yī)學(xué)是科學(xué)的觀點(diǎn)，但將醫(yī)學(xué)科學(xué)限于每個(gè)病人的生理功能的測定及研究 ^［19］。

當(dāng)時(shí)其他杰出的臨床學(xué)家，如Carl Wunderlich（1815—1877）試圖在Louis和Bernard的中間將兩種途徑合并起來。他們搜集大量可以定量化的生理學(xué)資料，并試著用數(shù)值方法分析這些數(shù)據(jù)。然而，這條路沒有被醫(yī)學(xué)界普遍接受，許多人仍然反對(duì)定量化過程，堅(jiān)持集中關(guān)注個(gè)體病人 ^［20］。

1834年倫敦統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)的創(chuàng)辦者們以“讓別人丟棄”為座右銘，將統(tǒng)計(jì)學(xué)的目標(biāo)定為數(shù)據(jù)收集。19世紀(jì)末，科學(xué)家開始在生物學(xué)領(lǐng)域收集大量數(shù)據(jù)。當(dāng)即遇到麻煩，因?yàn)閿?shù)據(jù)有這么多變異。生物學(xué)系統(tǒng)通常很復(fù)雜，一個(gè)特定的結(jié)果由許多因素造成。那時(shí)已經(jīng)有了概率論，但它還只是數(shù)學(xué)。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為概率論和實(shí)際數(shù)據(jù)是兩碼事，不可相混。由于Francis Galton爵士（1822—1911）和Karl Pearson（1857—1936）等英國生物計(jì)量學(xué)派的工作，人們改變了看法，統(tǒng)計(jì)學(xué)從一門簡單的社會(huì)統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)變?yōu)閼?yīng)用數(shù)學(xué)的科學(xué)。

Galton是達(dá)爾文（Charles Darwin，1809—1882）的表弟。他在劍橋?qū)W醫(yī)，曾于1850—1852年到非洲探險(xiǎn)，并于1853年因其成就而獲得皇家地理學(xué)會(huì)的金牌。讀了達(dá)爾文的《物種起源》（ On the Origin of Species）之后，Galton轉(zhuǎn)向研究遺傳，并就科學(xué)在社會(huì)中的地位發(fā)展了一種新觀點(diǎn) ^［21］。那時(shí)注重科學(xué)的一場新維多利亞知識(shí)運(yùn)動(dòng)正在流行，他們相信科學(xué)家應(yīng)該成為英國知識(shí)文化的領(lǐng)導(dǎo)者。

Galton接受進(jìn)化論，即通過科學(xué)指導(dǎo)下、有控制的繁衍過程可以有效地改善人種狀況。他將高斯（Gauss）的誤差定律應(yīng)用于人類的智力，和Quetelet不同，他的興趣在于分布和離差，而不僅在于均數(shù)本身。

Galton的門徒Karl Pearson是現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)之父，他開創(chuàng)了統(tǒng)計(jì)方法學(xué)，并且推廣，讓大家接受。Pearson將這個(gè)學(xué)科從描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)改變?yōu)橥茢嘈越y(tǒng)計(jì)學(xué)。他曾在劍橋King’s College主修數(shù)學(xué)。此后他學(xué)習(xí)德國文學(xué)、法律，并取得律師資格。1881年和1883年，他先后成為King’s College和倫敦大學(xué)的數(shù)學(xué)教授。1884年6月他27歲時(shí)被倫敦大學(xué)聘為應(yīng)用數(shù)學(xué)的Goldsmid講座教授。那時(shí)生物學(xué)家們對(duì)遺傳學(xué)和優(yōu)生學(xué)感興趣。1892年，Pearson開始和倫敦大學(xué)動(dòng)物學(xué)家、生物學(xué)教授、Jodrell講座教授W. F. R. Weldon合作，發(fā)展探索生命的方法學(xué)。兩年后Pearson開出了他的第一門統(tǒng)計(jì)學(xué)理論的高級(jí)課程，使得倫敦大學(xué)成為1920年之前現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)教育的唯一場所 ^［22］。

緊跟Galton，Pearson堅(jiān)持認(rèn)為用科學(xué)方法得到的、由經(jīng)驗(yàn)確定的“事實(shí)”是真理的唯一仲裁者。他雄辯地支持統(tǒng)計(jì)方法的普遍應(yīng)用，并確信數(shù)學(xué)可以應(yīng)用于生物學(xué)問題，而統(tǒng)計(jì)分析可以為有關(guān)植物、動(dòng)物和人類生命的許多問題提供答案 ^［23］。在一篇文章被皇家學(xué)會(huì)拒絕后，他和Galton、Weldon一起于1901年創(chuàng)辦了一份雜志 Biometrika，發(fā)表他和他的生物計(jì)量學(xué)派的研究成果。在Galton慷慨的財(cái)力支持下，Pearson將其非正式的追隨者小組轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)有組織的研究所。雖然他對(duì)優(yōu)生學(xué)有興趣，但他試圖利用統(tǒng)計(jì)方法作客觀的研究，并將他的研究所與優(yōu)生教育學(xué)會(huì)脫離關(guān)系，因?yàn)槟莻€(gè)學(xué)會(huì)牽涉政策及思想教育。

Pearson所強(qiáng)調(diào)的統(tǒng)計(jì)學(xué)與生物學(xué)問題的關(guān)聯(lián)很少有聽眾。數(shù)學(xué)家們看不起這種發(fā)展統(tǒng)計(jì)方法學(xué)的新努力，而生物學(xué)家則認(rèn)為數(shù)學(xué)家不必管生物學(xué)的研究。1903年，Pearson給Galton的信中提到 Biometrika在劍橋只有兩個(gè)訂戶，一個(gè)是Pearson的朋友，一個(gè)是Weldon的朋友。盡管他的主要貢獻(xiàn)是相關(guān)方法和 χ ²擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，1906年皇家學(xué)會(huì)的雜志卻拒絕登載其論文，因?yàn)橹骶幉涣私庀嚓P(guān)系數(shù)的生物學(xué)意義。1911年Galton去世后，Pearson成為倫敦大學(xué)第一位優(yōu)生學(xué)的Galton講座教授。

Pearson也曾試圖在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用他所創(chuàng)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)專業(yè)人員按是否認(rèn)為統(tǒng)計(jì)論證有用分成兩部分：仍然強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)“藝術(shù)”的臨床人員認(rèn)為只有靠個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)沒有用；那些生理學(xué)家或細(xì)菌學(xué)家確信存在一門“臨床科學(xué)”，并且接受統(tǒng)計(jì)學(xué)是使觀察更加客觀的方法，但并不覺得統(tǒng)計(jì)結(jié)果能成為“科學(xué)”證據(jù)。

Major Greenwood（1880—1949）是第一個(gè)響應(yīng)Pearson關(guān)于醫(yī)學(xué)專業(yè)“迫切需要”新統(tǒng)計(jì)方法并意識(shí)到重要性的人。他18歲進(jìn)入醫(yī)學(xué)院，讀了Pearson的《科學(xué)方法》（ Grammar of Science）。他在倫敦醫(yī)院當(dāng)學(xué)生時(shí)寫信給Pearson，并將統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用于他的研究數(shù)據(jù)。1904—1905年，取得行醫(yī)執(zhí)照并在 Biometrika發(fā)表一篇文章之后，他決定師從Pearson。盡管Pearson警告他生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家難找工作，Greenwood還是決定將他的職業(yè)生涯維系于數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在醫(yī)學(xué)問題中的應(yīng)用。

在與細(xì)菌學(xué)家Almroth Wright爵士（1861—1947）辯論疫苗療法的有效性和一個(gè)所謂“調(diào)理素指數(shù)”的統(tǒng)計(jì)測度時(shí)，Greenwood引出了功能誤差和數(shù)學(xué)誤差之間的區(qū)別 ^［24］。前者考慮的是測量技術(shù)的誤差，后者考慮的則是由于數(shù)據(jù)是總體的一份樣本而引起的推斷誤差。他指出Wright的結(jié)果包含了數(shù)學(xué)誤差，得到醫(yī)學(xué)界的注意 ^［25］。結(jié)果1903年Lister預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所創(chuàng)建了第一個(gè)統(tǒng)計(jì)系，由他來領(lǐng)導(dǎo)。Greenwood規(guī)定他的系是處理流行病學(xué)和病理學(xué)問題，而他的導(dǎo)師Pearson在倫敦大學(xué)的那個(gè)系則是處理遺傳學(xué)、優(yōu)生學(xué)和純數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)問題。通過培養(yǎng)Greenwood，Pearson創(chuàng)造了醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家這樣的角色，即既懂醫(yī)學(xué)結(jié)果又懂統(tǒng)計(jì)方法的一種研究者。

Greenwood于1920年離開Lister研究所，到衛(wèi)生部任職，與新建的醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（Medical Research Council，MRC）有密切的聯(lián)系。他將在醫(yī)學(xué)發(fā)展中擴(kuò)大統(tǒng)計(jì)方法的影響視為己任。Raymond Pearl（1879—1940）在美國的位置與Greenwood相當(dāng)。他在Michigan大學(xué)獲得生物學(xué)博士學(xué)位后即去倫敦師從Pearson。1918年，Pearl開始與Johns Hopkins大學(xué)長期聯(lián)系在一起，擔(dān)任公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)和生命統(tǒng)計(jì)教授以及Johns Hopkins醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)學(xué)家。

1920年，Greenwood在主張將現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)方面并不孤單。1920年一位作者在美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（ the Journal of the American Medical Association）上說，統(tǒng)計(jì)學(xué)具有巨大的應(yīng)用意義，醫(yī)學(xué)預(yù)科教學(xué)必須有這方面的要求 ^［26］。1921年，Pearl在Johns Hopkins醫(yī)院學(xué)報(bào)（ Johns Hopkins Hospital Bulletin）的一篇文章中說，現(xiàn)代醫(yī)院產(chǎn)生的定量數(shù)據(jù)必須有統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參與分析。他用確保醫(yī)學(xué)研究科學(xué)化的理由來論證醫(yī)學(xué)中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的需要 ^［27］。

除Pearson外，另一位現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)奠基人是Ronald A. Fisher爵士（1890—1962）。他也是在劍橋主修數(shù)學(xué)，研究誤差理論、統(tǒng)計(jì)力學(xué)和量子理論 ^［28］。他22歲發(fā)表第一篇統(tǒng)計(jì)學(xué)論文，介紹極大似然方法，三年后另一篇論文推導(dǎo)了Pearson相關(guān)系數(shù)的精確分布。他也對(duì)將數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物學(xué)問題感興趣。1919年起，他多年在Rothamsted農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)站（Rothamsted Experimental Station）與其他研究者合作。他發(fā)展了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的統(tǒng)計(jì)方法，匯集在他的兩本書《研究工作者的統(tǒng)計(jì)方法》（ Statistical Methods for Research Workers） ^［29］和《實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)》（ The Design of Experiments） ^［30］。他提出了三項(xiàng)原則：重復(fù)與隨機(jī)化的必要性和適當(dāng)?shù)亟M織實(shí)驗(yàn)可減弱誤差。

Fisher對(duì)科學(xué)的主要貢獻(xiàn)是利用隨機(jī)化做實(shí)驗(yàn)，以致人們可以在統(tǒng)計(jì)分析中考慮數(shù)據(jù)的變異性和消除安排處理中的偏倚性。Greenwood去世前一年（1948年），在他發(fā)表的一篇文章中贊揚(yáng)Fisher的思想“開辟新紀(jì)元”。對(duì)Fisher而言，統(tǒng)計(jì)分析和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)只是同一事件的兩個(gè)不同側(cè)面，這兩者是通過實(shí)驗(yàn)增進(jìn)知識(shí)的過程所必需的 ^［30］。換言之，為了進(jìn)行推斷，統(tǒng)計(jì)學(xué)家在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就必須參與。Fisher在1938年印度統(tǒng)計(jì)學(xué)大會(huì)演講時(shí)說“做完實(shí)驗(yàn)后才找統(tǒng)計(jì)學(xué)家無異于要求他做尸體解剖：他會(huì)說這實(shí)驗(yàn)死于什么原因。”

除了Fisher在統(tǒng)計(jì)理論方面的新發(fā)展之外，醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）的變化也促成了現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)。Greenwood的門生之一Austin Bradford Hill爵士（1897—1991）是這些MRC試驗(yàn)的主要推動(dòng)者。他在倫敦大學(xué)師從Pearson學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)方法，1933年成為倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)與生命統(tǒng)計(jì)學(xué)副教授。就在那個(gè)學(xué)校，Greenwood于1927年成為第一位流行病學(xué)與公共衛(wèi)生教授。1937年，雜志 The Lancet的編輯們認(rèn)識(shí)到有必要向醫(yī)生們解釋統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)，便要求Hill撰寫一系列關(guān)于在醫(yī)學(xué)中正確使用統(tǒng)計(jì)學(xué)的文章。這些文章后來以書的形式出版，題為《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理》（ Principles of Medical Statistics） ^［31］。Greenwood于1945年退休，Hill接過他的位置，擔(dān)任MRC統(tǒng)計(jì)學(xué)研究組的名譽(yù)主任和倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教授 ^［32］。

英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)于1946年開始進(jìn)行第一項(xiàng)具有適當(dāng)隨機(jī)化對(duì)照組的關(guān)于利用鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)在計(jì)劃、實(shí)施和報(bào)告的全過程都十分認(rèn)真。從若干個(gè)中心搜集病人，隨機(jī)地分到兩個(gè)處理組——鏈霉素加臥床休息或單純臥床休息。病人X線片由兩位放射學(xué)家和一位臨床學(xué)家獨(dú)立評(píng)價(jià)。這種盲法和重復(fù)地評(píng)價(jià)一個(gè)困難的疾病終點(diǎn)非常有助于最后評(píng)價(jià)的可靠性。鏈霉素組病人的生存和X線片改善兩方面都有較好的結(jié)果 ^［33］。

Hill的工作為后來的臨床試驗(yàn)確立了一種趨勢，即醫(yī)生的洞察和專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)家的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)要結(jié)合起來。這兩門獨(dú)立學(xué)科的交叉是形成概率可以應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的必備條件。Laplace的先見，使用計(jì)算概率的基礎(chǔ)來確定醫(yī)學(xué)治療的主張終于實(shí)現(xiàn)了。

Hill不是醫(yī)生，他承認(rèn)醫(yī)學(xué)的任務(wù)是治病和防病，但他強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)還有提升人類知識(shí)的第三項(xiàng)任務(wù)，而統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)的治療試驗(yàn)是履行這一任務(wù)有用的辦法。與在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的早期倡導(dǎo)者們不同，Hill的倡導(dǎo)得到大西洋兩岸治療改革者們的支持。形成這一支持大潮的眾多因素之一是戰(zhàn)后新的強(qiáng)有力的工業(yè)制藥的激增。支持者們雄辯地說，隨機(jī)化、有對(duì)照的臨床試驗(yàn)使得醫(yī)生能夠選擇好的治療方法，可以防止過分熱衷于一些較新的治療方法。

對(duì)于那些只相信病人或醫(yī)生獨(dú)特性的傳統(tǒng)說法，牛津大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)教授、Nuffield講座教授L. J. Witts在1959年的一次學(xué)術(shù)會(huì)議上說這些病人及醫(yī)生并不是那么獨(dú)特。Witts承認(rèn)研究真理和治療個(gè)體之間確實(shí)存在矛盾；然而，他指出在臨床教學(xué)和治病之間也存在類似的矛盾 ^［34］。在同一次學(xué)術(shù)會(huì)議上，牛津的醫(yī)學(xué)教授、Regius講座教授George Pickering爵士，贊揚(yáng)隨機(jī)化、有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，并宣稱，相對(duì)而言醫(yī)生個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)是無計(jì)劃、雜亂的，而且個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)是非常不可靠的 ^［35］。

英國人率先將統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用于有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，美國人也不落后。美國人實(shí)施了人類歷史上最大規(guī)模、花費(fèi)最多的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)是1954年進(jìn)行的，旨在評(píng)價(jià)索爾克（Salk）疫苗預(yù)防小兒麻痹或死于脊髓灰質(zhì)炎的效果。有180萬兒童參與，直接花費(fèi)超過500萬元。進(jìn)行如此大規(guī)模的試驗(yàn)是因?yàn)榧顾杌屹|(zhì)炎的年發(fā)病率約為1/2000。為了顯示出這種疫苗能夠改善這么小的發(fā)病率，需要一項(xiàng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)。開始時(shí)對(duì)于隨機(jī)化處理有些阻力，但最后約有1/4參與者得到了隨機(jī)化。這項(xiàng)安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)最終確立了索爾克疫苗的效果 ^［36］。

1960年代初，藥物酞胺哌啶酮（Thalidomide，又稱反應(yīng)停）曾引起胎兒畸形的暴發(fā)，美國FDA發(fā)現(xiàn)有250余萬藥片由1267名醫(yī)生開方給19 822名患者服用，其中有3760名育齡婦女。這一事實(shí)提出一個(gè)問題：醫(yī)學(xué)界的“專業(yè)判斷”是否仍然可信？公眾的呼聲使得國會(huì)通過了Kefauver-Harris議案，即由肯尼迪總統(tǒng)于1962年10月10日批準(zhǔn)的所謂1962藥物修正案。這項(xiàng)法律根本改變了醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的本質(zhì)。它把FDA轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療領(lǐng)域里藥物有效的最終仲裁者。FDA將臨床試驗(yàn)制度化，成為確定藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。1960年代末，雙盲方法成為美國FDA批準(zhǔn)藥物的強(qiáng)制性要求，1970年代末也成為大多數(shù)西方國家的標(biāo)準(zhǔn)方法。

統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)在具有科學(xué)權(quán)威，被視為比個(gè)別的意見更高等、更具有“客觀性”和“真實(shí)性”。隨機(jī)化、有對(duì)照的臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)可視為更一般趨勢的一個(gè)特例——相信“定量化就是科學(xué)”。這也和統(tǒng)計(jì)這門學(xué)科定義的改變是相通的。1959年斯坦福大學(xué)教授Chernoff和Moses寫的一本書中說，“多年以前統(tǒng)計(jì)學(xué)家也許會(huì)宣稱，統(tǒng)計(jì)學(xué)是作數(shù)據(jù)列表的。如今的統(tǒng)計(jì)學(xué)家很可能說，統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮的是面對(duì)不確定如何作決策。” ^［37］

通過現(xiàn)代臨床試驗(yàn)之父Hill的努力，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法漸漸地被醫(yī)學(xué)研究所采納。臨床試驗(yàn)之所以得到合法性是因?yàn)榇蟊娨庾R(shí)到醫(yī)學(xué)專業(yè)的決策必須正規(guī)化。僅當(dāng)“醫(yī)學(xué)決策”從醫(yī)學(xué)專家的圈子轉(zhuǎn)向開放的政治辯論舞臺(tái)，統(tǒng)計(jì)方法才會(huì)被如此廣泛地接受。臨床試驗(yàn)方法的這一優(yōu)勢反映了決策程序的客觀性與民主政治文化之間的緊密聯(lián)系。

以上是醫(yī)學(xué)中統(tǒng)計(jì)學(xué)思維的演進(jìn)歷史。醫(yī)學(xué)研究遠(yuǎn)大于治療研究，但所有醫(yī)學(xué)研究必須落實(shí)于治療或預(yù)防的改善。從歷史可見關(guān)于醫(yī)學(xué)中應(yīng)用數(shù)字化方法的辯論是如何貫穿于過去200年的。這表明，某些好的概念和方法需要很長時(shí)間才能被接受。上述爭論也適用于目前關(guān)于替代和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)（alternative and complementary medicine）療效研究中的問題。從以往的經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)，我們才能使傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)迅速現(xiàn)代化。

有一些臨床研究的早期里程碑曾經(jīng)預(yù)見過現(xiàn)在的方法學(xué) ^［38］。例如，James Lind（1716—1794）曾于1753年計(jì)劃過關(guān)于維生素C缺乏癥最佳療法的一項(xiàng)比較試驗(yàn)。然而，大多數(shù)20世紀(jì)前的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)都沒有好的科學(xué)方法。試驗(yàn)常常沒有同步的對(duì)照，結(jié)論完全是主觀和過頭的。Benjamin Rush（1745—1813）1794發(fā)表的用放血方法成功治療黃熱病就是一例。

統(tǒng)計(jì)學(xué)在群體遺傳學(xué)中十分重要 ^［39］。孟德爾（Johann Gregor Mendel）（1822—1884）是一位天主教奧古斯都會(huì)的修道士，他曾在維也納大學(xué)研究植物學(xué)和數(shù)學(xué)。他作了許多關(guān)于豌豆的實(shí)驗(yàn)，建立了遺傳學(xué)三定律：一致、分離和獨(dú)立。達(dá)爾文（Darwin）發(fā)展了進(jìn)化論之后，在進(jìn)化論者（生物計(jì)量學(xué)派）和那些相信種系固定者（孟德爾學(xué)派）之間發(fā)生了一場大辯論。Pearson在其系列文章《獻(xiàn)給進(jìn)化的數(shù)學(xué)理論1~16》中用數(shù)學(xué)來討論遺傳和進(jìn)化問題。然而，他堅(jiān)持連續(xù)變化的觀點(diǎn)，不接受孟德爾學(xué)說。

當(dāng)RA Fisher還是劍橋的學(xué)生時(shí)，他讀了Pearson的文章并在遺傳學(xué)領(lǐng)域作出了較大貢獻(xiàn)。尤其，他綜合并調(diào)和了孟德爾的遺傳理論和達(dá)爾文的進(jìn)化理論 ^［40］。他在劍橋大學(xué)是遺傳學(xué)講座教授，和Sewall Wright、JBS Haldane一起被認(rèn)為是群體遺傳學(xué)的三位奠基人。Fisher對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的其他主要貢獻(xiàn)是統(tǒng)計(jì)學(xué)理論基礎(chǔ)，包括估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)、各種統(tǒng)計(jì)量的精確分布以及自然現(xiàn)象的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型 ^［41］。

正如前面關(guān)于數(shù)字化學(xué)派和生理學(xué)派之間的爭論一段所提到的，19世紀(jì)后半葉，偏重研究的大學(xué)的產(chǎn)生是與生理學(xué)利用各種精密儀器大量搜集數(shù)據(jù)相結(jié)合的。人們?yōu)榉治鰜碜詫?shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)而發(fā)展了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。后來生物統(tǒng)計(jì)學(xué)派和實(shí)驗(yàn)室中的細(xì)菌學(xué)家、免疫學(xué)家的論戰(zhàn)又導(dǎo)致分析實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的正確統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步發(fā)展。

在現(xiàn)代流行病學(xué)發(fā)展之前，John Graunt（1620—1674年）開始搜集死亡方面的數(shù)據(jù)，推導(dǎo)了關(guān)于生存的壽命表，從而創(chuàng)造了人口統(tǒng)計(jì)這一學(xué)科。William Farr（1807—1883年）進(jìn)一步改進(jìn)壽命表方法，在英國創(chuàng)造了世界上最好的官方生命統(tǒng)計(jì)系統(tǒng) ^［38］。

1848年，John Snow（1813—1858）首次詳細(xì)研究了倫敦霍亂流行。細(xì)菌學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致了對(duì)流行病的研究。感染流行數(shù)據(jù)的建模和分析應(yīng)用了數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)。20世紀(jì)后半葉，人們發(fā)展了現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)方法來研究非感染性疾病的流行。現(xiàn)在流行病學(xué)研究已成為統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用的另一領(lǐng)域，它已和統(tǒng)計(jì)調(diào)查方法相結(jié)合來進(jìn)行疾病調(diào)查和監(jiān)測，與臨床科學(xué)、實(shí)驗(yàn)室科學(xué)，被稱為群體科學(xué)。

在醫(yī)學(xué)研究的每一個(gè)領(lǐng)域，人們都要應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)思維和方法考察數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)假設(shè)。新數(shù)據(jù)和新假設(shè)的產(chǎn)生也推動(dòng)新統(tǒng)計(jì)方法學(xué)的發(fā)展。在20世紀(jì)，Pearson和Fisher創(chuàng)造的現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)人類知識(shí)的提升發(fā)生了巨大影響，其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用也充分展現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)的重要性。

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陳達(dá)，現(xiàn)從事私人咨詢工作。1998—2001年，任馬里蘭大學(xué)Greenebaum癌癥中心生物統(tǒng)計(jì)組教授和負(fù)責(zé)人；1989—1998年，美國國家癌癥研究院數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)家。1966年，臺(tái)灣大學(xué)數(shù)學(xué)系學(xué)士；1969年、1972年，芝加哥大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)碩士、博士。他的研究興趣包括分類資料分析、流行病學(xué)方法和臨床試驗(yàn)方法學(xué)。他在Biometrics，JASA，Statistica Sinica，Statistics in Medicine，Controlled Clinical Trials，New England J of Medicine，J of Clinical Oncology，Surgery，Ophthalmology，J of National Cancer Institute等雜志發(fā)表論文102篇。1999年曾任泛華統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)會(huì)長。他是美國統(tǒng)計(jì)協(xié)會(huì)、美國科學(xué)溯源學(xué)會(huì)推選會(huì)員。Who’s Who in America（1999、2000、2001年）、American Men and Women of Science（1989—1998）以及Marquis Who’s Who in Cancer（1985）多次刊載他的傳記。