超前鎮痛這一概念自從出現于麻醉及疼痛治療諸文獻中，即隨著臨床、基礎醫學研究的爭論和進展而不斷地改變著其內涵，這種改變直接使我們進一步了解術后急性疼痛發生的機制，并使疼痛治療觀點、方法發生重要的變化。

超前鎮痛的概念有廣義和狹義之分，廣義的超前鎮痛是指在痛覺敏感化之前給予鎮痛，有效減少外周損傷沖動對中樞的刺激，從而達到鎮痛的目的；狹義的超前鎮痛是指在切皮之前，即手術之前給予鎮痛藥物。實際上，目前多數學者均認為，即使在手術過程中或手術后，只要是在痛覺敏感化之前能有效的阻斷或減輕外周損傷對中樞的刺激，都應稱為“超前鎮痛”，即狹義的超前鎮痛是廣義超前鎮痛概念中的一部分。

外科手術后所致的疼痛屬于病理性疼痛，包括炎性疼痛和神經性疼痛，以炎性疼痛為主。這兩種疼痛，均可通過中樞敏感化和外周敏感化使機體疼痛閾值降低。干預中樞和外周敏感化是有效鎮痛的關鍵，也是超前鎮痛臨床應用的理論基礎。

中樞敏感化包括以下作用環節：①外周神經沖動傳入脊髓使NMDA受體活化，Ca ²⁺內流，脊髓背角神經元興奮性增高；②背角傳入通路抑制性中間神經元的抑制作用減低；③背角的調控中樞下行性抑制作用的減弱和下行性興奮作用的增強；④炎癥和免疫系統參與，膠質細胞激活，MAPK和P ₂X ₄受體過度表達。

超前鎮痛現在基本被定義為一種阻止外周損傷沖動向中樞的傳遞及傳導建立的一種鎮痛治療方法，包括在術前、術中和術后通過減少有害刺激傳入所導致的外周和中樞敏感化，從而減少術后疼痛和鎮痛藥的用量。超前鎮痛必需保證所用的神經阻滯可使外周炎癥組織的損害性刺激降低到足以產生中樞敏感化的程度以下，并且對于炎性因子的抑制要覆蓋至術后的炎性反應階段，如果在術后的炎性反應階段停止治療，則中樞敏感化不會被有效抑制，達不到鎮痛或者超前鎮痛的效果。

外周敏感化往往通過以下環節起作用：①組織損傷引起的炎性介質作用于痛覺感受器，這些炎癥介質包括緩激肽、組胺、前列腺素、白三烯等；②神經損傷后的異位放電；③受損初級神經末梢出芽，神經損傷后交感神經興奮，易化傳入神經元，引起或加重疼痛；④第二信使和K ⁺，Na ⁺，Cl ^-，Ca ²⁺等相關離子通道改變。

外周敏感化降低傳入神經末梢的痛閾，直接導致了術中常見的疼痛高敏狀態，即對疼痛敏感的增加和痛閾的下降。對背根神經節的深入研究發現疼痛狀態的產生、傳導同背根神經節有著密切的關系。背根神經節中的神經遞質起到放大、傳導疼痛的作用。通過對背根神經節上的受體、離子通道和神經遞質等進行干涉，有可能在疼痛產生的初級階段打斷或者抑制疼痛傳導鏈，通過降低外周神經敏感化來降低中樞神經敏感化的程度，起到有效的超前鎮痛作用。

超前鎮痛應用于臨床，需要達到以下目的：①減輕外科手術引起的炎性反應；②削減中樞神經系統對疼痛的記憶；③良好的控制術后疼痛，避免向慢性疼痛發展。

超前鎮痛的實質是防止中樞敏化和外周敏化的發生。超前鎮痛的臨床研究多集中在術后鎮痛的治療中，若要達到“完全鎮痛”的效果，成功的超前鎮痛是非常重要的一部分，因為術中十分微弱的傷害性沖動就會引發中樞敏化的發生。成功的超前鎮痛必須具備的三個關鍵原則是：①超前鎮痛的深度必須足夠阻斷所有的傷害性傳導；②鎮痛范圍必須包含整個手術區域；③超前鎮痛的時間必須覆蓋可能引起中樞敏化的整個階段，包括術中和術后階段。手術僅是激發中樞敏化的第一階段，手術后切口疼痛及損傷組織化學物質和酶的釋放則是第二階段。后者能重新激發中樞敏化，抵消超前鎮痛的效果。如開胸手術后反復的呼吸運動、咳嗽、噴嚏都會刺激皮膚、肌肉、胸膜等組織，激發術后中樞敏化。因此，有效的術后鎮痛是超前鎮痛的重要組成部分。

目前對超前鎮痛的研究已經積累了一些臨床資料，其鎮痛效果在一些研究中得到肯定，但目前仍存在一些爭議。常用的超前鎮痛藥物包括局部麻醉藥、阿片類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、NMDA受體拮抗劑和α ₂受體激動劑等。

局部麻醉藥是超前鎮痛中使用最為廣泛的藥物，常用的藥物包括短效的利多卡因，長效的布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因等。通常以局部浸潤、周圍神經阻滯、中樞神經阻滯等方式，進行超前鎮痛，選擇的給藥時間在術前或術中給予。目前對于局麻藥物超前鎮痛的研究資料最為充分，其鎮痛效果比較確切。研究證明，局麻、硬膜外麻醉與蛛網膜下隙麻醉在超前鎮痛中均有效。在超前鎮痛中，采用外周末梢、神經干及椎管內阻滯等方法有助于超前鎮痛達最佳效果。

阿片類受體是鎮痛的重要靶點，阿片類藥物可通過減少神經遞質釋放、阻滯突觸后受體或激活抑制途徑來實現對傳入沖動的調節。其給藥方法包括口服、靜脈、肌肉、硬膜外等。阿片類藥物作用于多個位點產生鎮痛效果，背根神經節上存在阿片受體（δ、μ、κ受體），并在炎性疼痛的產生過程中受體表達增多，軸突運輸阿片受體速度加快。研究表明外周應用阿片受體激動劑可以明顯減輕炎性疼痛，阿片受體的δ、μ、κ三個亞型在不同炎性疼痛中所起的作用不同。最新的研究表明：背根神經節上δ阿片受體（DOR）活化可以導致興奮性神經肽類釋放增多，如果超前阻斷背根神經節上的DOR，或者使其受體下調，有望達到有效的治療炎性痛作用，也是超前鎮痛的新方向之一。外周應用阿片類藥物減少呼吸抑制、成癮、耐受等中樞副作用，開辟了新的阿片類藥物應用途徑，但仍有很多問題需進一步研究。

組織損傷后，神經末梢阿片類受體數量增多。應用阿片類藥物能在突觸前膜阻滯C纖維釋放神經遞質，消除向心沖動刺激所致的脊髓中樞痛覺敏感性提高。如應用嗎啡超前鎮痛時，可防止電刺激腓腸肌-比目魚肌神經所引起脊髓中樞興奮性的發生；而在電刺激建立后，同樣方法應用嗎啡，所需藥量為超前鎮痛藥量的10倍。與切皮后給予芬太尼鎮痛相比，硬膜外腔應用芬太尼超前鎮痛所需嗎啡鎮痛藥量減少，術后疼痛減輕。

目前，阿片類藥及阿片類受體激動-拮抗劑作為超前鎮痛效果得到肯定，但不同藥物效果也有差異，其中以阿芬太尼效果為差。

很多研究表明：NSAIDs通過降低外周環氧化酶（COX）和前列腺素合成酶活性，而減少痛覺神經對內源性炎性因子的反應，抑制外周敏感化，從而達到超前鎮痛的目的。此外，NSAIDs同時還有維持細胞膜穩定性的特點。NSAIDs藥物應用于超前鎮痛的特點是應用方便，常采取術前口服的方式，副作用較少，且在COX-2選擇性抑制劑問世后，其安全性進一步提高。但其鎮痛效果有限，因此多用于創傷較小手術的超前鎮痛。

一些動物實驗也顯示口服NSAIDs藥物能減輕手術的痛覺超敏，減少致痛物質的釋放。在臨床研究中，發現術前給予帕瑞昔布能減少炎性因子的釋放。但有一些研究不支持NSAIDs的超前鎮痛作用，在一項薈萃分析中對NSAIDs藥物應用于超前鎮痛進行了評價，顯示其并無顯著的鎮痛作用。因此，對NSAIDs應用于超前鎮痛的效果，還需要進一步的研究和評價。

人類脊髓組織中存在有大量的NMDA受體，C纖維傳遞的向心刺激，可以激活NMDA受體，使疼痛反應擴大，導致中樞敏感化狀態，使脊髓痛覺敏感性提高，而在出現傷害性刺激之前用NMDA受體拮抗劑，能防止傷害后脊髓中樞感覺疊加。NMDA受體拮抗劑以氯胺酮和右美沙芬為代表。氯胺酮是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，其作用不被納洛酮所逆轉，提示其作用不涉及阿片受體。臨床上，氯胺酮是一種常用的靜脈全麻藥，作為超前鎮痛藥物，有防止中樞痛覺敏化及傷口痛覺過敏的作用。同時，也有一些研究顯示NMDA受體拮抗劑并不具備明顯的超前鎮痛作用，這可能和患者所接受的手術方式、給藥劑量以及聯用藥物的比例有關。

脊髓或者高級中樞存在α ₂腎上腺素受體，其受體激動劑具有較好的鎮痛作用，實驗用擬交感性化合物注入腦室能增強鎮痛效果，并伴有中樞神經元超極化作用。進一步動物研究表明，對脊髓背角應用腎上腺素能抑制傷害性刺激的感受，是屬增強脊髓阿片受體鎮痛效應激動藥。α ₂受體存在于背角初級傳入神經元，被激活時抑制原位P物質和其他傷害感受性肽類釋放。該類藥物主要以右美托咪定和可樂定為代表。其作用機制可能和降低脊髓中谷氨酸、門冬氨酸和瓜氨酸的濃度，抑制由興奮性氨基酸介導的疼痛反應有關。可樂定還可通過影響神經生長因子的產生與中樞攝取，降低對外周刺激的疼痛反應，臨床應用能有效地減少大手術后患者自控鎮痛（PCA）嗎啡的需求量，提示其有可能成為超前鎮痛的藥物。對于該類藥物應用于超前鎮痛，其臨床研究資料較其他幾類藥物少。對于該類藥物應用于超前鎮痛的有效性還需要進一步研究。

采用全憑吸入全麻，輔用肌松藥雖能滿足肌松及制動要求，但脊髓中樞仍受手術傷害刺激傳入沖動的作用，實驗及臨床研究均顯示許多吸入麻醉藥不能減輕組織傷害后脊髓中樞的敏化過程。脊髓敏感性取決于谷氨酸的釋放和NMDA受體活化的程度，而這些不受吸入麻醉影響。單純吸入全麻時，即使達較深麻醉，仍難以達到超前鎮痛的目的。因此，臨床上常采用吸入全麻復合局麻、神經阻滯、椎管內麻醉以及阿片類和（或）非甾體抗炎藥等達到超前鎮痛的效應。

目前認為已經成為或有可能成超前鎮痛藥物的有：①用于外周創傷局部的藥物如局麻藥、NSAIDs、神經遞質拮抗藥物（組胺對抗劑、五羥色胺對抗劑、P物質對抗劑）、環氧化酶抑制劑等；②椎管內應用藥物如局麻藥、阿片類藥、NMDA受體拮抗藥、P物質對抗藥、γ-氨基丁酸（GABA）等；③作用于中樞的全身應用藥物如阿片類藥物、去甲腎上腺素、內啡肽等。臨床應用研究表明，采用局部阻滯，配合應用NSAIDs、阿片類藥及NMDA受體拮抗劑等平衡鎮痛方法可能會使超前鎮痛達最佳效果。

若手術部位僅有脊髓階段性神經支配（如四肢），可采用硬膜外阻滯進行超前鎮痛，可于硬膜外間隙注入嗎啡，初始計量2～3mg，復合低濃度局麻藥時維持劑量0.1～0.2mg/h，安全可控。

若手術部位有迷走神經、內臟神經和節段性神經等多種神經支配，超前鎮痛可全身應用大劑量阿片類藥物，阻斷多種神經支配。但因阿片類藥物術后并發癥，如鎮靜、便秘、尿潴留和呼吸抑制等，限制了其臨床應用。

氯胺酮是NMDA受體拮抗劑，可直接作用于高級中樞神經系統阻斷中樞敏化，有效治療中樞痛，另外還可以阻斷內臟神經和迷走神經的傳導。在多種神經支配的手術區域可采用靜脈低劑量氯胺酮和硬膜外阻滯聯合的鎮痛方法，如靜脈注射氯胺酮，初始劑量1mg/kg，維持劑量0.5mg/（kg·h），聯合硬膜外間隙注射嗎啡，既可取得良好的超前鎮痛效果，又避免了不良反應的發生。

超前鎮痛對減少慢性疼痛的發生也有重要作用。Bach等研究發現，下肢截肢手術的患者預先硬膜外阻滯與單純術中硬膜外阻滯相比，前者術后6、12個月幻肢痛的發生率降低，說明超前鎮痛可降低慢性疼痛狀態的發生率。

盡管目前對超前鎮痛已經有了較多的認識，但對于超前鎮痛的應用方式、時機以及藥物選擇均沒有權威的、統一的標準，對其臨床療效的評價仍然有一定爭議。Moiniche等對1983～2000年80個臨床研究共1964例接受超前鎮痛的患者進行薈萃分析顯示，對于常用的幾類超前鎮痛藥物，均沒有觀察到具有顯著統計學差異的鎮痛效果。McCartney等對40個NMDA受體拮抗劑用于超前鎮痛的臨床研究進行了Meta分析，發現其中4個臨床研究沒有顯示其在控制術后疼痛方面的優勢，但在其他24個氯胺酮和12個右美沙芬的研究中，分別有58%和67%的研究顯示出了良好的術后鎮痛效果，最后的分析結論表明NMDA受體拮抗劑具有良好的超前鎮痛的作用，能減輕術后的疼痛程度，減少鎮痛藥物的用量。另一項Meta分析的結果表明術前硬膜外給藥、局部浸潤麻醉、靜脈應用NSAIDs藥物具有超前鎮痛效應。Bong等的薈萃分析也顯示硬膜外給藥具有超前鎮痛效應。可見，盡管是證據強度較好的Meta分析，其結論也有所不同，此種差異除了研究者所選取的臨床研究不一致外，還與各個臨床研究所納入的手術方式不同、藥物劑量不同、給藥時間點不同、是否聯合用藥等有關。

超前鎮痛阻斷手術刺激引起的中樞敏感化，是建立在充足的實驗依據基礎上的假說，但目前臨床應用實踐仍然存在爭議，對超前鎮痛的研究仍需進一步深入研究：①繼續深入研究疼痛機制，通過基礎研究的突破為臨床提供理論支持；②充分重視麻醉過程的重要性，對麻醉的深度、麻醉范圍的廣度以及麻醉持續時間均要做到充分；③改變觀念，將傳統的以阻斷手術切皮疼痛為主的觀念轉變為全程鎮痛，用充分有效的鎮痛阻斷傷害刺激；④應用多模式鎮痛：利用不同藥物各自的優勢達到多種方式阻斷有害刺激，減輕中樞敏感化。

相信隨著對背根神經節結構和功能的深入了解，以及疼痛本質的進一步闡明和分子生物學技術的進展，超前鎮痛這一具有廣泛應用前景的鎮痛方式必將成為一項完善、可行的臨床治療手段，有效地減輕術后的急、慢性疼痛，為臨床有效鎮痛帶來新突破。