第二節　妊娠及哺乳期患者的急診用藥特點

妊娠及哺乳期患者有著特殊的生理過程、藥物動力學特點，把握藥物在妊娠及哺乳期用藥變化，尤其是藥物對胎兒、新生兒的不良影響，是急診合理用藥的精髓。該節主要介紹妊娠及哺乳期患者生理和藥動學特點、藥物對胎兒影響，以及妊娠和哺乳期用藥原則和注意事項。

一、妊娠及哺乳期患者的特點

乳房于妊娠早期開始增大，充血明顯。孕婦隨著乳腺增大，皮膚下的淺靜脈明顯可見。乳腺腺泡增生導致乳腺增大并出現結節。乳頭增大變黑，乳暈顏色加深，其外圍的皮脂腺肥大形成蒙氏結節。

妊娠期間并無乳汁分泌，于妊娠末期，尤其在接近分娩期擠壓乳房時，可有少量淡黃色稀薄液體溢出稱為初乳。

妊娠后期因膈肌升高，心臟向左、上、前方移位，更貼近胸壁。心尖搏動左移1～2cm，心濁音界稍擴大。心電圖因心臟左移出現電軸左偏約15°。

心輸出量自妊娠10周逐漸增加，至妊娠32～34周達高峰，左側臥位測量心輸出量較未孕時約增加30%，持續至分娩。臨產后在第二產程心輸出量顯著增加。

妊娠早期及中期血壓偏低，在妊娠晚期血壓輕度升高。一般收縮壓無變化，舒張壓輕度降低，使脈壓稍增大。孕婦體位影響血壓，坐位稍高于仰臥位。

妊娠對上肢靜脈壓無影響。股靜脈壓自妊娠20周在仰臥位、坐位或站立時均升高。孕婦長時間處于仰臥位姿勢，能引起回心血量減少，心排出量減少使血壓下降，稱為仰臥位低血壓綜合征。

循環血容量于妊娠6～8周開始增加，至妊娠32～34周達高峰，增加40%～45%，維持此水平直至分娩。血漿增加多于紅細胞增加，出現血液稀釋。

由于血液稀釋，血紅蛋白值約為110g/L(非孕婦女約為130g/L)，血細胞比容從未孕時0.38～0.47降至0.31～0.34。白細胞從妊娠7～8周開始輕度增加，至妊娠30周達高峰，達(5～12)× 10⁹/L，主要為中性粒細胞增多。妊娠期血液處于高凝狀態，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，但凝血因子Ⅺ降低。血小板數無明顯改變。妊娠晚期凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)輕度縮短，凝血時間無明顯改變。血漿纖維蛋白原含量比非孕婦女約增加50%，于妊娠末期平均達4.5g/L(非孕婦女平均為3g/L)。妊娠期間纖溶活性降低，是正常妊娠的特點。血漿蛋白由于血液稀釋，妊娠早期開始降低，至妊娠中期血漿蛋白為60～65g/L，主要是白蛋白減少，約為35g/L，以后持續此水平直至分娩。

妊娠期腎臟略增大，腎血漿流量(RPF)及腎小球濾過率(GFR)于妊娠早期均增加，整個妊娠期間維持高水平，RPF比非孕時約增加35%，GFR約增加50%。孕婦仰臥位時尿量增加，夜尿量多于日尿量。代謝產物尿素、肌酐等排泄增多，其血清濃度低于非孕婦女。由于GFR增加，腎小管對葡萄糖再吸收能力不能相應增加，約15%孕婦飯后出現妊娠生理性糖尿。孕婦易患急性腎盂腎炎，以右側居多。

妊娠期胸廓表現為肋膈角增寬、肋骨向外擴展，胸廓橫徑及前后徑加寬使周徑加大。孕婦耗氧量于妊娠中期增加10%～20%，而肺通氣量約增加40%，有過度通氣現象。妊娠晚期膈肌活動幅度減小，胸廓活動加大，以胸式呼吸為主，氣體交換保持不減。呼吸次數于妊娠期變化不大，每分鐘不超過20次，但呼吸較深。

妊娠期肺功能的變化有：①肺活量無明顯改變;②通氣量每分鐘約增加40%，潮氣量約增加39%;③殘氣量約減少20%;④肺泡換氣量約增加65%;⑤上呼吸道粘膜增厚，輕度充血、水腫，易發生上呼吸道感染。

妊娠期受大量雌激素影響，齒齦肥厚，容易充血、水腫，齒齦易出血。胃腸平滑肌張力降低，賁門括約肌松弛，胃內酸性內容物逆流至食管下部產生胃燒灼感。胃液游離鹽酸及胃蛋白酶分泌減少。胃排空時間延長，易出現上腹部飽滿感。腸蠕動減弱，易出現便秘，而引起痔瘡或使原有痔瘡加重。

肝臟未見明顯增大，肝功能無明顯改變。膽囊排空時間延長，膽道平滑肌松弛，膽汁稍黏稠，容易膽汁淤積，誘發膽囊炎及膽石病。

妊娠期垂體稍增大，尤其在妊娠末期，腺垂體增大明顯。在妊娠期，先由妊娠黃體隨后由胎盤分泌大量雌、孕激素，對下丘腦及腺垂體的負反饋作用使FSH及LH分泌減少，故妊娠期間卵巢內的卵泡不再發育成熟，也無排卵。催乳素自妊娠7周開始增多，隨妊娠進展逐漸增量，妊娠足月分娩前達高峰，約為非孕婦女的10倍。腎上腺分泌皮質醇增多3倍，但具有活性作用的游離皮質醇增加僅為10%，故孕婦無腎上腺皮質功能亢進表現;分泌醛固酮在妊娠期增多4倍，而具有活性作用的游離醛固酮僅為30%～40%，不至引起過多的水鈉潴留;內層網狀帶分泌睪酮增加，孕婦陰毛腋毛增多增粗。妊娠期甲狀腺組織呈中度增大，血中甲狀腺激素雖增多，但游離甲狀腺激素并未增多，孕婦無甲狀腺功能亢進表現。孕婦與胎兒體內的TSH均不能通過胎盤，各自負責自身甲狀腺功能的調節。妊娠早期孕婦血清甲狀旁腺素水平降低，隨妊娠進展，妊娠中晚期甲狀旁腺素在逐漸升高。

孕婦腺垂體分泌促黑素細胞激素增加，使黑色素增加，導致孕婦乳頭、乳暈、腹白線、外陰等處出現色素沉著。顴頰部并累及眶周、前額、上唇和鼻部，呈蝶狀褐色斑，稱為妊娠黃褐斑。孕婦腹壁皮膚張力加大，使皮膚的彈力纖維斷裂，呈多量紫色或淡紅色不規律平行略凹陷的條紋，稱為妊娠紋。

基礎代謝率在妊娠早期稍下降，妊娠中期漸增高，至妊娠晚期可增高15%～20%。妊娠13周起平均體重每周增加不超過350g，直至妊娠足月時約增加12.5kg。妊娠期胰島分泌增多，孕婦空腹血糖值稍低于非孕婦女，糖耐量試驗血糖增高幅度大且恢復延遲。妊娠期腸道吸收脂肪能力增強，血脂增高，脂肪能較多積存。妊娠期能量消耗多時，糖原儲備減少，遇能量消耗過多時，易發生酮血癥。孕婦對蛋白質的需要量明顯增加，呈正氮平衡。妊娠期機體水分平均約增加7L，水鈉潴留與排泄形成適當比例而不引起水腫，但至妊娠末期組織間液增加1～2L，可致水腫。胎兒骨骼及胎盤的形成，需要較多的鈣，應于妊娠最后3個月補充維生素D及鈣，以提高血鈣值。胎兒造血及酶合成需要較多的鐵，孕期需補充鐵劑，否則會發生缺鐵性貧血。

在妊娠期間骨質通常無改變，僅在妊娠次數過多、過密又不注意補充維生素D時，能引起骨質疏松。部分孕婦自覺腰骶部及肢體疼痛不造，可能與松弛素(relaxin)使骨盆韌帶及椎骨間的關節、韌帶松弛有關。妊娠晚期孕婦重心向前移，為保持身體平衡，孕婦頭部與肩部應向后仰，腰部向前挺，形成典型的孕婦姿勢。

從胎盤娩出至產婦全身各器官除乳腺外恢復或接近正常未孕狀態所需要的時間，一般為6周，稱為產褥期。產褥期婦女的生理具有以下特點：

產婦血中雌激素、孕激素、胎盤生乳素水平急劇下降，產后呈低雌激素、高催乳素激素水平，乳汁開始產生。由于多數藥物可經母血滲入乳汁中，故產婦于哺乳期用藥時，應考慮藥物對新生兒有無不良反應。

胎盤娩出后，子宮胎盤血液循環不復存在，且子宮縮復，大量血液從子宮涌入體循環，加之妊娠期過多組織間液回吸收，產后72小時內，血容量增加15%～25%，原有心臟病產婦，容易發生心力衰竭。血容量于產后2～3周恢復到未孕狀態。產褥早期血液仍處于高凝狀態。纖維蛋白原、凝血酶原于產后2～4周內降至非妊娠狀態。紅細胞計數及血紅蛋白值逐漸增多。白細胞總數于產褥早期仍較高，淋巴細胞稍減少，中性粒細胞增多，血小板增多。

妊娠期胃腸張力及蠕動減弱，產后約需要2周恢復。

妊娠期體內潴留的多量水分主要經腎臟排出，故產后最初1周尿量增多。子宮復舊的代謝產物經尿排出，故尿中氨基酸、肌酐、肌酸增加，約于產后1周恢復。

哺乳期，與維持妊娠有關的激素減少，而與維持泌乳及排乳的激素增加。垂體催乳素因是否哺乳而異，哺乳產婦于產后下降，但仍高于非妊娠水平，吮吸乳汁時催乳素明顯增高;不哺乳產婦則于產后2周降至非妊娠水平。

孕婦和哺乳期所使用藥物的制劑各異、個體間的差異較大，了解不同階段妊娠期及哺乳期的藥物代謝特點，選擇安全、有效藥物，適時、適量用藥，對于保護母嬰健康均很重要。

藥物自體外或給藥部位，經過細胞組成的屏障進入血液循環的過程。口服藥物的大多數以單純擴散進入體內，擴散速度取決于屏障膜的性質、面積及膜兩側的濃度梯度、藥物的性質。分子量小的(1000以下)、脂溶性大的、不易離子化的藥物較易吸收，藥物的解離常數pKa以及所在溶液的pH也是影響吸收的因素。妊娠時胃和腸蠕動減慢，使口服給的藥物吸收可能延遲，出現血漿峰濃度延遲和降低。當藥物的吸收減慢，并且停留在腸道的時間延長，則吸收的總量可能增加。如果發生嘔吐，則干擾藥物的吸收，使吸收降低。當潮氣量和肺血流量增加時，經過肺的氣體藥物可很快與血中的濃度平衡，使總吸收增加。另外，妊娠晚期由于下肢血液回流不暢，會影響藥物經皮下或肌內注射的吸收，故如需快速起作用者，應采用靜脈注射。

妊娠過程中體內總水分增加，使妊娠期間母體血漿容量增加50%，藥物分布容積也隨之增加，藥物吸收后稀釋度也增加，故藥物需要量高于非妊娠期。妊娠期間體內脂肪平均增加25%，使脂溶性藥物主要沉積在脂肪組織的藥物分布容積增加，而血漿濃度降低。妊娠期藥物與白蛋白的結合能力明顯降低，一方面由于妊娠期單位體積血白蛋白含量降低，另外妊娠時新陳代謝增加和胎兒對母體的排泄物，使需與白蛋白結合的內源性物質增加，藥物與白蛋白結合減少，血內游離藥物增多，故妊娠期用藥效率增高。但也有學者認為：血漿濃度較低的藥物，蛋白結合率也往往降低，使未結合(游離)藥物增加。

妊娠期間，藥酶的誘導和抑制取決于代謝系統的活性，例如在妊娠期間代謝咖啡因的細胞色素P450酶活性較低，而肝代謝苯妥英的活性增高。

從早期妊娠開始，腎血流量、腎小球濾過率均增加，這些因素加速藥物從腎臟排出，促進藥物的消除。另外，腎功能不全會明顯影響藥物在體內的半衰期，因此，當合并妊娠高血壓疾病或慢性腎炎等病時，對所應用藥物的半衰期應有充分的估計。

胎盤由羊膜、母體底蛻膜及胎兒葉狀絨毛膜構成，是維持胎兒生命的重要器官。胎盤轉運作用主要是將母體血中物質通過合體細胞層及毛細血管壁轉運到胎兒血中。

轉運方式有以下幾種：①被動擴散：大部分藥物通過胎盤是經由被動擴散形式進行的，被動擴散不需要能量，遵循菲克定律(Ficklaw)，轉運速率取決于被轉運物質的物理化學特性、可用于擴散的膜面積、母體和胎兒之間游離藥物的濃度梯度，并與膜的厚度成反比。②易化擴散：這是一個通過載體介導但不消耗能量的轉運過程，易化擴散可使藥物達到較高濃度，但不改變平衡時的濃度，此過程有飽和性，也有競爭性抑制。③主動轉運：主動轉運通過載體介導可以逆濃度梯度轉運藥物，是耗能過程，主動轉運的物質通常是對胚胎生長重要的物質，如氨基酸等。④胞飲作用：也是胎盤物質轉運的一種重要方式，大分子物質如免疫球蛋白被合體細胞吞飲入細胞內，再直接入胎兒血中。

胎盤除具有轉運功能外，尚對藥物具有生物轉化(代謝)活性。現已證實胎盤中也存在細胞色素P450酶。從整體看，藥物在胎盤中的代謝不及胎兒肝臟，但現已確定也具有氧化、還原、水解和結合等代謝形式的催化系統，但在胎盤勻漿中，以水解和還原代謝最為活躍。

藥物進入胎兒體內主要通過胎盤，也可通過吞咽羊水，自胃腸道吸收少量藥物。現已證明，胎兒24小時吞咽羊水500～700ml不等。胎兒皮膚也可從羊水中吸收藥物。

藥物在胎兒體內分布與胎兒血液循環一致。血流通過臍靜脈，大部分經肝臟至心臟，小部分經靜脈導管至下腔靜脈，故血流分布至肝臟量很大。另外，50%心輸出量回胎盤，而另一半中相當大部分至胎兒腦，因而藥物分布至腦和肝臟較多。胎兒在不同胎齡血供不同，致使不同組織的藥物濃度隨胎齡不同而有差別。由于細胞外液減少，因而脂溶性藥物分布和蓄積亦少，隨著胎齡增加，脂肪蓄積漸漸增多，脂溶性藥物亦隨脂肪分布而分布。

藥物與血漿和組織內蛋白結合確定藥物效應，如大量與血漿蛋白結合，則藥物游離至組織的較少，但藥效持續時間較長;反之，則進入組織的游離藥物多，而藥效持續時間較短。胎兒血漿蛋白與組織蛋白結合能力較低，且一種藥物和蛋白結合后，可阻礙其他藥物或體內內源性物質與蛋白結合。早產兒蛋白結合能力則更低。

胎兒對藥物代謝從質和量上較成人差。胎兒肝臟線粒體酶系統功能低，分解藥物的酶系統活性也不完善，葡萄糖醛酸轉移酶活性僅為成人的1%，對藥物解毒能力極低。主要由胎盤轉運，從胎兒重返母體，再由母體解毒排泄。

胎兒腎臟發育不全，腎小球濾過率低，排泄緩慢，使藥物在血液內或組織內半衰期延長，消除率下降，容易引起藥物的蓄積中毒，對器官產生損害。藥物經腎臟排入羊水，可達一定濃度，或隨胎兒吞咽羊水又再進入羊水-腸-肝的再循環，或通過臍動脈再回到母體。

大多數藥物在從血漿向乳汁的轉運過程中，均以被動擴散的方式進入乳汁，分子量低于200的非電解質藥物，可經乳腺上皮的膜孔擴散進入乳汁。擴散進入乳汁的藥物量及速度，與藥物的脂溶性、蛋白結合率、解離度、分子量大小、血漿與乳汁的pH值及藥物在血漿和乳汁中的濃度梯度等因素有關。此外，乳腺的血流量、乳汁脂肪含量、嬰兒吸吮的乳量等，對藥物進入乳汁的量也有影響。

主要與以下的因素有關：

脂溶性藥物滲透性越高，越容易透過胎盤;離子化程度越高(滲透性越低)，越不容易透過胎盤;分子量越小越易轉運至胎兒。

藥物效應和劑量可有很大關系，小量藥物有時只造成暫時的機體損害，而大量則可使胚胎死亡。用藥的持續時間長和重復使用，都會加重對胎兒的危害。

藥物是否起作用與組織有無與藥物結合的受體相關。胎兒器官的各種不同受體在不同胎齡產生，故在某一時期，有些藥物可能對胎兒起作用，有些則無作用，如腎上腺素受體阻斷劑則對胎兒不起作用。藥物對機體的損害最終與機體的遺傳素質有關。

用藥時胎齡與損害性質有密切關系。受精后2周內，孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的：“全”表現為胚胎早期死亡導致流產;“無”則為胚胎繼續發育，不出現異常。受精后3～8周以內(即停經5～10周以內)，處于胚胎器官分化發育階段，胚胎開始定向發育，受到有害藥物作用后，即可產生形態上的異常而形成畸形，稱為“致畸高度敏感期”。

根據美國食品和藥品管理局(FDA)頒布的藥物對胎兒的危險性而進行危險等級(即A、B、C、D及X級)的分類表，分級標準如下：

A類：對照研究顯示無害，已證實此類藥物對人類胎兒無不良影響，是最安全的。

B類：對人類無危害證據，動物實驗對胎畜無害，但在人類尚無充分研究。多種臨床常用藥均屬此類。

C類：不能除外危險性，動物實驗可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚無有關研究。本類藥物只有在權衡了解對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應用。此類藥臨床選用困難，但妊娠期很多常用藥屬于此類。

D類：有對胎兒危險的明確證據。盡管有危險性，但孕婦用藥后有絕對的好處，如孕婦有嚴重疾病或受到死亡威脅急需用藥時，可考慮應用。

X類：在動物或人類的研究均表明它可使胎兒異常，或根據經驗認為在人或在人及動物，都有危害的。

二、妊娠及哺乳期患者用藥原則

1.必須明確診斷和具有確切的用藥指征。

2.權衡所用藥物對治療孕婦疾病與對胎兒可能損害之間的利弊，若藥物雖有胎兒傷害可能，但該藥物是治療危及孕婦生命健康疾病而必須使用時，應酌情給予，據病情隨時調整劑量或及時停藥，有時需先終止妊娠，再用藥。

3.必須用藥時也應盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，且采用恰當的劑量、給藥途徑及給藥間隔時間，最好進行血藥濃度監測，以更合理調整用藥劑量。

4.盡量避免使用新藥或擅自使用偏方、秘方，因無足夠證據表明對孕婦、胎兒及新生兒的影響。

1.嚴格掌握適應證，控制用藥劑量，限制用藥時間。

2.盡量選用已有一定依據證明對嬰兒無明顯損害的藥物。

3.盡量選用代謝特點比較清楚，向嬰兒轉運較少的藥物。

4.告知患者可能發生的任何不良反應，一旦發生不良反應應及時向醫生報告。

5.嬰兒的毒性反應與成人不同，如不能肯定嬰兒身體變化是否與乳汁中藥物有關，應權衡暫停授乳。

三、妊娠、哺乳期患者用藥注意事項

著床前期系指受精卵著床于子宮內膜前，該期對藥物的影響很敏感，受藥物損害嚴重時，可造成極早期的流產，但若是輕微損害，胚胎可繼續發育且不一定會發生后遺問題，故此期確屬病情需要，可短程使用相對安全的藥物治療。妊娠3～12周期間，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發育階段，是胎兒被藥物導致某些系統和器官畸形的最敏感時期，故妊娠3個月內婦女的用藥應特別慎重。

此期內應禁用以下藥物：①抗腫瘤藥物(白消安、巰嘌呤等);②激素類藥物(可的松和口服避孕藥等);③抗癲癇藥與抗驚厥藥(苯妥英鈉、卡馬西平等);④鎮靜藥(地西泮等);⑤抗抑郁藥(如丙米嗪、苯丙胺等);⑥抗過敏藥(氯苯那敏等);⑦放射性藥物［放射性碘(¹³¹ I)等］。

中、晚期妊娠是指妊娠4個月至分娩期間，此期胎兒絕大多數器官已形成，對藥物致畸的敏感性降低且致畸的可能性減少，雖不致造成胎兒嚴重畸形，但尚未分化完全的器官系統，如生殖系統、牙齒等仍有可能因藥物受損，而神經系統因整個妊娠期間持續分化、發育而一直存在受藥物損害的風險。此外，有些藥物對胎兒致畸的影響和其他損害，并不一定都表現在新生兒期，而是在若干年后才表現出來。孕婦在懷孕的最后2周用藥應特別注意藥物可在嬰兒體內蓄積并產生藥物過量的表現。對于早產兒，其代謝功能更不成熟，危險性更大。

該期應完全禁用的藥物包括：促進蛋白質合成的藥物、口服抗凝劑、阿司匹林(長期或大劑量使用)、氯霉素、己烯雌酚、碘化物類、煙堿、呋喃妥因、口服降血糖藥物、性激素(任何種類)、磺胺類、四環素類等。

孕婦于分娩前兩周內的用藥應慎重。因為有的藥物能使胎兒心動過緩或心動過速，進而發生驚厥、發紺、呼吸抑制等;有的會抑制新生兒的造血功能或引起嚴重的黃疸與溶血性貧血;有的能使新生兒產生低血糖;還有的會導致胎兒死亡。

需特別慎重應用的藥物：抗生素(紅霉素、氯霉素磺胺類等);維生素K₃;麻醉藥(乙醚等);鎮痛藥(嗎啡等);解痙藥(東莨菪堿等);散瞳藥(硫酸阿托品等);利尿藥(氫氯噻嗪等);興奮藥(安鈉咖等);抗高血壓藥(利血平等);抗心律失常藥(利多卡因等)。

分娩雖屬正常生理過程，但在分娩過程中會發生產婦并發癥或出現胎兒宮內窘迫等，常需使用鎮痛藥、宮縮藥或宮縮抑制藥、解痙鎮靜藥、強心利尿藥、血管擴張藥及抗菌藥等。

哌替啶是常用的分娩鎮痛藥，為減少胎兒呼吸抑制作用，應胎兒娩出前1～4小時應用為妥。縮宮素靜滴及麥角制劑可致強直性子宮收縮，胎兒娩出前不宜使用;垂體后葉素可升高血壓，妊娠高血壓及高血壓孕婦禁用。而預防和治療早產可采用硫酸鎂、硝苯地平、沙丁胺醇及吲哚美辛等前列腺素合成酶抑制藥。硫酸鎂是目前預防和控制子癇發作的首選藥物，可采用肌注或靜注、靜滴。

哺乳期用藥時盡可能減少藥物對代謝的影響。哺乳期用藥時，哺乳時間應避開血藥濃度高峰期，并盡可能將下次哺乳時間間隔在4h以上，減少乳汁中的藥物濃度。若哺乳婦女應用的藥物劑量較大或療程較長，有可能對乳兒產生不良影響時，最好能監測乳兒血藥濃度，根據藥物的半衰期來調整用藥與哺乳的最佳間隔時間;由于人乳是持續地產生在體內而不貯留，因此，哺乳期可服用較安全的藥物，并等到過了藥物一個血漿半衰期以上后再喂奶，如果母親所用藥物對孩子影響較大，則應停止喂奶，暫時實行人工喂養。若哺乳婦女應用的藥物亦適用于治療乳兒的疾病時，則通常不影響哺乳。哺乳期需要絕對禁止使用的藥物包括細胞毒性藥物(如順鉑)及母體濫用的藥物(如海洛因等)。

參考文獻

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(喬雁翔)