第二節(jié)　藥劑學(xué)的發(fā)展

一、藥劑學(xué)的歷史

我國是有五千年歷史的文明古國，藥劑學(xué)是祖國醫(yī)藥寶庫的重要組成部分。我國最早有文字記載的藥劑是夏商（公元前21世紀(jì)—前11世紀(jì)年）的酒劑、湯劑。到了秦漢時期（公元前221—公元220年），中醫(yī)藥發(fā)展到了一個重要的階段，當(dāng)時文獻收載的劑型不少。《黃帝內(nèi)經(jīng)》《五十二病方》《甲乙經(jīng)》都記載了湯、丸、散、酒、膏等劑型。東漢張仲景總結(jié)了當(dāng)時醫(yī)藥的成果，編寫了《傷寒論》《金匱要略》，里面收載的劑型有丸、散、膏、栓、湯、糖漿、酒、醋及滴劑等，為我國藥劑學(xué)的發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)。晉代葛洪的《肘后備急方》、唐代孫思邈的《備急千金方》對中藥的理論、加工、劑型、標(biāo)準(zhǔn)等都有專門的論述。唐代《新修本草》是我國第一部，也是世界最早的國家藥典。宋代中藥飲片、成方制劑生產(chǎn)規(guī)模擴大，出現(xiàn)了官辦手工藥廠“惠民和劑局”，其配方《太平惠民和劑局方》是我國最早的一部國家制劑規(guī)范。明代李時珍（1518—1593年）編著的《本草綱目》總結(jié)了16世紀(jì)以前制藥和用藥經(jīng)驗，制劑加工方法近50種，制劑輔料200多種，加工器具約90種，劑型近130種。

古代人歸納藥物劑型的意義主要有二：第一，什么藥物宜加工成什么劑型，《神農(nóng)本草經(jīng)》序記載“藥性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒漬者、宜膏煎者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不得違越”；第二，什么病宜用什么劑型，金李杲著述“湯者蕩也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者緩也，不能速去病舒緩而治之也”。總體而言，我國古代對藥劑的認識僅僅局限于醫(yī)者、病者和民間小范圍的個人摸索和傳授，家庭式的藥劑加工，制備工具簡單，生產(chǎn)技術(shù)落后，產(chǎn)品外觀粗糙，沒有科學(xué)的質(zhì)量保證。

與中國古代藥劑學(xué)相呼應(yīng)的歐洲古代藥劑學(xué)在同一時期也有迅速的發(fā)展。希臘人希波克拉底（Hippocrates，公元前460—前370）創(chuàng)立了醫(yī)藥學(xué)；希臘醫(yī)藥學(xué)家格林（Galen，公元129—199年）奠定了歐洲醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)，創(chuàng)造了許多以植物藥為原料的制劑（稱為格林制劑），如酊劑、浸膏劑等。19世紀(jì)西方科學(xué)和工業(yè)技術(shù)蓬勃發(fā)展，制劑加工從醫(yī)生診所小作坊走進工業(yè)大工廠。片劑、膠囊劑、注射劑等機械加工制劑的相繼問世，標(biāo)志著藥劑學(xué)的發(fā)展到了一個新的階段。物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等自然學(xué)科的巨大進步又為藥劑學(xué)這一學(xué)科的出現(xiàn)奠定了理論基礎(chǔ)。1847年，德國藥師莫爾（Mohr）總結(jié)了以往和當(dāng)時的藥劑成果，出版了世界上第一本藥劑學(xué)教科書《藥劑工藝學(xué)》。這時可認為藥劑學(xué)已形成了一門獨立的學(xué)科。

二、現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展

現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展與其他學(xué)科發(fā)展的水平密切相關(guān)。1843年Brockedon制備了模印片；1847年Murdock發(fā)明硬膠囊劑，1931年實現(xiàn)機械化生產(chǎn)；1876年Remington等發(fā)明壓片機；1886年Limousin發(fā)明安瓿；1947年研制出緩釋制劑，20世紀(jì)70年代后緩控釋制劑和靶向制劑得到迅速發(fā)展；20世紀(jì)50～70年代臨床藥理學(xué)、藥動學(xué)和分析技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，使原來的從體外化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評價藥物制劑轉(zhuǎn)向體內(nèi)外相結(jié)合，將藥物劑型的設(shè)計和研制推入了生物藥劑學(xué)和臨床藥劑學(xué)時代；20世紀(jì)60～80年代，高分子材料、生物技術(shù)、電子技術(shù)、信息技術(shù)、納米技術(shù)等學(xué)科的發(fā)展和應(yīng)用，大大拓寬了藥物制劑的設(shè)計思路，使劑型的處方設(shè)計、制備工藝和臨床應(yīng)用進入了系統(tǒng)化和科學(xué)化階段，劑型的概念得以進一步延伸，誕生了給藥系統(tǒng)的概念。

1983年TomLinson提出將現(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展分為四個時代。

（1）第一代藥物制劑　為普通制劑，如片劑、注射劑、膠囊劑、氣霧劑等，這一時期主要是從體外試驗控制制劑的質(zhì)量；

（2）第二代藥物制劑　為緩釋制劑或長效制劑，從20世紀(jì)40年代中期開始，注重療效與體內(nèi)藥物濃度的關(guān)系，即定量給藥問題，這類制劑不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度；

（3）第三代藥物制劑　為控釋制劑，包括各種控釋制劑、透皮給藥系統(tǒng)、脈沖式給藥系統(tǒng)等，更強調(diào)定時給藥的問題；

（4）第四代藥物制劑　為靶向制劑，即靶向給藥系統(tǒng)，從20世紀(jì)70年代開始以較快速度發(fā)展，其目的是使藥濃集于靶器官、靶組織或靶細胞中，強調(diào)藥物定位給藥，可以提高療效并降低毒副作用。

目前，緩控釋制劑和靶向制劑已成為藥劑學(xué)研究的主流。這兩種給藥系統(tǒng)并非獨立，前者側(cè)重于時控，后者強調(diào)位控，而這兩方面同時都涉及量控。如結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，從釋藥時間的角度考慮，屬于緩控釋制劑，而從作用部位來看則屬于靶向制劑；又如，靶向給藥系統(tǒng)中的脂質(zhì)體、微球等，普遍都具有緩慢釋藥的特點。

藥劑學(xué)的初學(xué)者首先應(yīng)該掌握普通劑型，才能進一步學(xué)習(xí)和開發(fā)第二、第三、第四代劑型。因此，本教材將重點介紹常規(guī)劑型的概念、特點、基本理論、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等。

三、藥劑學(xué)的分支學(xué)科

藥劑學(xué)既具有原料藥物加工科學(xué)的屬性，又必須保證生產(chǎn)出來的藥物制劑具有良好的理化質(zhì)量和生理藥理活性，以保證臨床醫(yī)療質(zhì)量，因此它的基礎(chǔ)學(xué)科不像藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)那樣主要局限于化學(xué)學(xué)科，還與物理化學(xué)、高分子材料學(xué)、機械原理、高等數(shù)學(xué)、計算機數(shù)學(xué)，以及生理學(xué)、解剖學(xué)、病理藥理學(xué)、生物化學(xué)、臨床藥物治療學(xué)等生命學(xué)科密切相關(guān)。

隨著藥劑學(xué)和相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，逐漸形成了幾門藥劑學(xué)的分支學(xué)科，分別簡介如下。

1.物理藥劑學(xué)（physical pharmacy）

物理藥劑學(xué)是藥物劑型和制劑設(shè)計的理論基礎(chǔ)，其主要內(nèi)容是應(yīng)用物理化學(xué)的原理研究和解釋藥物制造和貯存過程中存在的現(xiàn)象和規(guī)律，用以指導(dǎo)劑型和制劑設(shè)計，推動具有普遍意義的新劑型和新技術(shù)及其應(yīng)用。包括化學(xué)動力學(xué)、界面化學(xué)、膠體化學(xué)、流變學(xué)、結(jié)晶化學(xué)等。

2.工業(yè)藥劑學(xué)（industrial pharmaceutics）

工業(yè)藥劑學(xué)是研究制劑工業(yè)化生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量管理。工業(yè)藥劑學(xué)是藥劑學(xué)的核心，它吸收了材料科學(xué)、機械科學(xué)、粉體工程學(xué)、化學(xué)工程學(xué)等學(xué)科的理論和實踐，在新劑型的研究、制劑的研究和開發(fā)、處方優(yōu)化、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術(shù)的研究和改進以及提高產(chǎn)品質(zhì)量方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.藥用高分子材料學(xué)（polymers in pharamceutics）

藥用高分子材料學(xué)闡述工業(yè)藥劑學(xué)中劑型和制劑處方中涉及的聚合物原理、物理化學(xué)特征以及各種合成的和天然的功能性聚合物及其應(yīng)用，對創(chuàng)造新劑型、新制劑和提高制劑的質(zhì)量起著重要的支撐作用和推動作用。高分子物理、高分子化學(xué)和高分子材料工藝學(xué)是該學(xué)科的基礎(chǔ)。

4.生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）

生物藥劑學(xué)研究的是藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程。生物藥劑學(xué)的研究對象是人，以人為本，闡明劑型因素、用藥對象與藥效三者的關(guān)系。因此，該學(xué)科聯(lián)系藥劑學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)以及解剖學(xué)等學(xué)科的知識和理論，對藥物新劑型、新制劑的設(shè)立，用藥的安全性和有效性具有普遍指導(dǎo)意義。

5.藥物動力學(xué)（pharmacokinetics）

藥物動力學(xué)簡稱藥動學(xué)，是研究藥物及其代謝物在人體或動物體內(nèi)的含量隨時間變化的過程，并用數(shù)學(xué)模型擬合，為指導(dǎo)合理安全用藥、劑型和劑量設(shè)計等提供量化指標(biāo)。

由此可見，藥劑學(xué)科涉及到非常龐大和具體的知識基礎(chǔ)，所以藥劑研制工作者必須具有比較全面的科學(xué)知識底蘊，藥物制劑工業(yè)的先進程度在某種程度上反映了一個現(xiàn)代工業(yè)國家的綜合國力，在醫(yī)藥工業(yè)乃至整個國民經(jīng)濟中占有不可忽視的地位。