第四節(jié)　防　　腐

一、防腐的目的

防腐是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一，由于原料質(zhì)量、生產(chǎn)過程、貯藏環(huán)境等因素，中藥和中藥制劑有時可能會發(fā)生染菌霉變的問題，嚴(yán)重影響藥品的療效和安全。防腐最重要的是注意防止微生物的污染，而這在生產(chǎn)過程中很難完全杜絕，微生物在適宜的條件下滋生會使中藥和中藥制劑變質(zhì)，因此，有針對性地應(yīng)用防腐劑非常有必要。

二、防腐劑的含義與要求

防腐劑又稱抑菌劑，是指一類能抑制微生物生長繁殖的化學(xué)物質(zhì)。應(yīng)根據(jù)各種劑型的不同要求對防腐劑進(jìn)行選擇，以防止在藥品生產(chǎn)貯藏過程中微生物的生長繁殖。理想的防腐劑應(yīng)具備以下條件：①無毒無刺激，且用量盡量少；②具有抑制多種微生物繁殖的作用，抑菌譜廣；③溶解度能夠達(dá)到有效抑菌濃度；④性質(zhì)穩(wěn)定，不與中藥制劑中的成分反應(yīng)，不受pH及溫度變化的影響；⑤沒有不良?xì)馕都疤厥馕兜馈?/p>

三、防腐劑的種類

1.苯甲酸與苯甲酸鈉

苯甲酸的溶解度在水中為0.29%，在乙醇中為43%（20℃），主要適用于食品、飼料、乳膠、牙膏的防腐劑。苯甲酸鈉的溶解度在水中為55%（25℃），在乙醇中為1.3%（25℃），主要適用于食品防腐劑，也用于藥物、染料的防腐劑。

苯甲酸與苯甲酸鈉是依靠苯甲酸未解離的分子起防腐作用，其離子無抑菌能力，一般用量在0.1%～0.25%。苯甲酸抑菌效果受pH影響較大，較低pH值對苯甲酸發(fā)揮防腐效果有利。一般pH在4以下，防腐效果較好；pH在5以上時，用量應(yīng)不少于0.5%。苯甲酸抗發(fā)酵能力強(qiáng)于尼泊金類，苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%～0.1%聯(lián)合使用對防止發(fā)酵和發(fā)霉效果較好，尤其適用于中藥液體制劑。在酸性溶液中的苯甲酸鈉和苯甲酸防腐效果相當(dāng)。苯甲酸鈉在不同pH值的介質(zhì)中，對葡萄糖酵母的抑菌濃度見表3-11。

2.對羥基苯甲酸酯類

對羥基苯甲酸酯類簡稱羥苯酯類，又稱尼泊金類，包括對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，無毒、無臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，是一類性質(zhì)優(yōu)良的防腐劑。其抑菌作用隨著分子中烷基碳數(shù)的增加而增強(qiáng)，但分子中烷基碳數(shù)的增加會使溶解度降低。例如羥苯丁酯抑菌作用最強(qiáng)，但溶解度最小。其在酸性溶液中的抑菌能力強(qiáng)于堿性溶液。幾種酯的合并應(yīng)用有協(xié)同作用，效果更好，一般用量為0.01%～0.25%，各類酯在常用溶劑中的溶解度及在水中的抑菌濃度見表3-12。

對羥基苯甲酸酯類在水中不易溶解，尤其是丙酯和丁酯，配制時可用下列兩種方法解決：①將對羥基苯甲酸酯類加入預(yù)先加熱至80℃左右的水中，攪拌直至溶解；②先將對羥基苯甲酸酯類溶于少量乙醇，然后在攪拌下將其緩緩倒入水中混勻。

聚山梨酯類表面活性劑可增加對羥基苯甲酸酯類的溶解度，但由于二者可發(fā)生絡(luò)合作用，削弱其防腐能力，故在此情況下應(yīng)適當(dāng)增加對羥基苯甲酸酯類的用量。此外對羥基苯甲酸酯類遇鐵易變色，遇強(qiáng)酸、弱堿易水解，包裝材料為塑料制品時對其具有一定吸附作用。

3.山梨酸和山梨酸鉀

山梨酸在水中的溶解度為0.2%（20℃），在乙醇中的溶解度為12.9%（20℃），在丙二醇中的溶解度為0.31%，用作霉菌和酵母菌的抑制劑、食品防霉劑、干性油類變性劑、殺菌劑等。山梨酸鉀在水中的溶解度為67.6%（20℃），在乙醇中的溶解度為0.3%（20℃），在丙二醇中的溶解度為5.8%，適用于食品防腐劑、化妝品防腐劑等。山梨酸抑制霉菌的能力強(qiáng)，通常濃度在0.15%～0.2%，對于抑制細(xì)菌來說，最低濃度在2mg/mL（pH<6.0），對于抑制酵母菌和霉菌來說，最低濃度在0.8～1.2mg/mL。聚山梨酯與山梨酸合用，會因發(fā)生絡(luò)合作用而削弱其防腐能力。山梨酸發(fā)揮防腐作用也是依靠其未解離的分子，在酸性介質(zhì)中抑菌作用較好，一般介質(zhì)在pH為4.5左右較為適合。

4.乙醇

含乙醇20%（體積分?jǐn)?shù)）以上的制劑具有防腐能力，如果在制劑中另外含有揮發(fā)油、甘油等成分時，乙醇濃度低于20%也具有防腐能力。在中藥糖漿中除使用其他防腐劑外，可再加乙醇達(dá)到10%～20%的濃度，用來增加抑菌能力。

5.酚類及其衍生物

常作為注射劑的抑菌劑使用。一般苯酚的濃度大于0.5%時能有效抑菌，苯酚在低溫及堿性介質(zhì)中抑菌作用較弱，與甘油、油類或醇類共存時抑菌能力降低；甲酚的用量在0.25%～0.3%，其抑菌能力是苯酚的3倍，并且比苯酚的毒性和腐蝕性小，在油性溶劑中溶解度大，在水中溶解度小；氯甲酚的常用量在0.05%～0.2%，0.05%的氯甲酚對銅綠假單胞菌具有較強(qiáng)的抑菌能力，需要注意的是氯甲酚對眼睛稍有刺激性。

6.季銨鹽類

杜滅芬、潔爾滅及新潔爾滅為常用防腐劑，具有較強(qiáng)的防腐能力，用量一般在0.01%左右。杜滅芬可用作口含消毒劑，而潔爾滅及新潔爾滅常作為外用溶液。在pH<5時季銨鹽類化合物抑菌效果減弱，季銨鹽類化合物在遇到陰離子表面活性劑時則易失效。

7.其他

30%以上的甘油溶液及某些植物揮發(fā)油也有防腐作用，如0.5%薄荷油、0.01%～0.05%桉葉油、0.01%桂皮醛等用于防腐。