CDK4/6抑制劑是什么？

CDK4/6抑制劑

最近大家都在談免疫藥物，但其實靶向藥物也取得了很大的進步，預計到2022年，全球銷售額最高的前6種抗腫瘤藥中，3種是免疫藥，3種是靶向藥物，平分天下。

其中最熱的一個靶向藥，就是CDK4/6抑制劑。第一個上市的哌柏西利已經(jīng)有超過16萬患者使用，年銷售額近40億美元！

顧名思義，CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物。

CDK4/6是對細胞生長非常重要的基因，控制著“細胞周期”。細胞周期是指細胞每次分裂，包括DNA復制的整個過程。對于癌細胞來說，經(jīng)過一個細胞周期，一個壞細胞就變成了兩個壞細胞。

研究發(fā)現(xiàn)，很多癌細胞非常依賴CDK4/6，就像車依賴發(fā)動機一樣。如果沒有這兩個蛋白，這些癌細胞無法正常生長，甚至可能會死亡，因此開發(fā)針對它們的靶向藥物成為很多藥廠的重點項目。

有一些公司成功了！

目前這類藥物上市的共有三個，除了率先上市的哌柏西利，ribociclib和abemaciclib隨后也在歐美上市了。

從生物學和試驗數(shù)據(jù)看，這類藥物最終會被用于多種腫瘤。但目前在臨床上數(shù)據(jù)最多，前景最明朗的，還是針對乳腺癌，準確來說，是激素受體陽性而HER2陰性（HR+HER2-）的乳腺癌。

這類乳腺癌是最常見的一種，占了所有乳腺癌的70%以上。在這些患者中，CDK4/6抑制劑加上內(nèi)分泌治療，展現(xiàn)了比以往更好的療效。

為什么CDK4/6抑制劑對于HR+乳腺癌效果好？

這背后的生物學有點復雜，咱們試試理順一下。

剛才說了，在癌細胞中，CDK4/6就像發(fā)動機，推動著細胞生長。但車要跑起來，光有發(fā)動機不行，還得有汽油。

如果CDK4/6是發(fā)動機，那細胞內(nèi)的汽油是什么？是一類叫cyclin的蛋白，其中最重要的是cyclinD。在cyclinD蛋白水平很低的時候，CDK4/6蛋白沒什么活性，癌細胞也不會快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白結(jié)合了cyclinD蛋白，就像發(fā)動機有了油，被真正啟動，從而推動癌細胞生長。

這和HR+乳腺癌有什么關(guān)系呢？

因為HR+乳腺癌特別依賴cyclinD和CDK4/6。

激素受體之所以能刺激乳腺癌生長，重要機制之一正是增加cyclinD的表達從而增加CDK4/6活性！內(nèi)分泌治療本身起效的主要原因之一，就是能降低cyclinD的表達，從而調(diào)低CDK4/6活性。

如果用靶向藥物直接抑制CDK4/6，也能阻斷這個信號，從而誘導癌細胞停止生長。

組合療法

但是有個問題，就是科學家很快發(fā)現(xiàn)單獨給乳腺癌使用CDK4/6抑制劑效果并不是特別好，通常只能讓腫瘤不生長，而不能讓它縮小。

怎么辦呢？

組合療法。

科學家開始嘗試CDK4/6靶向藥（抑制CDK4/6）+內(nèi)分泌藥物（抑制cyclinD等），把生長信號從上游和下游都阻斷，徹底給癌細胞斷電。

這一下子效果就明顯了，尤其是在一線治療的時候！

比如，在用于一線治療的時候，與安慰劑相比，哌柏西利配合內(nèi)分泌藥物來曲唑，把患者的無進展生存期從14.5個月提高到了24.8個月，整整增加了10個月以上（圖14）。

同時，哌柏西利＋來曲唑的有效率也更高，疾病控制率超過84%，其中約有55%的患者腫瘤顯著縮小。相比而言，對照組的疾病控制率是71%，腫瘤縮小比例是44%。

還有一個很重要的信息，就是通過仔細分析，研究者發(fā)現(xiàn)哌柏西利是廣泛有效的。

無論患者身體狀況如何，年齡如何，以前是否接受過化療，在使用芳香化酶抑制劑（包括來曲唑）治療的時候加入哌柏西利都能有所幫助。

這使這類靶向藥的應用相對容易，因為患者不需要做進一步的檢查和分類。毫無疑問，哌柏西利會成為很多符合條件患者的標準療法的一部分。

二線治療

任何癌癥患者都面臨耐藥的風險。

雖然HR+乳腺癌患者通常對一線內(nèi)分泌治療響應，但經(jīng)常在使用一段時間以后會出現(xiàn)耐藥。這些耐藥的癌細胞經(jīng)常是因為找到了別的途徑，包括新的基因突變，來繞過藥物的抑制作用。

這時候就需要換二線治療了。

最常用的二線治療藥物之一是氟維司群，一種作用機制相對特別的內(nèi)分泌藥物。一部分患者會響應這個藥物，但整體效果依然不夠理想，患者中位無進展生存期通常不到4個月。

怎么辦呢？

研究發(fā)現(xiàn)，很多耐藥的乳腺癌細胞，雖然不響應一線甚至二線的內(nèi)分泌療法，卻依然依賴CDK4/6！于是很自然的，科學家開始嘗試把CDK4/6抑制劑加入二線治療。

結(jié)果確實有進步。

在三期大型雙盲臨床試驗中，與對照組（安慰劑＋氟維司群）相比，哌柏西利＋氟維司群把患者的無進展生存期從3.8個月提高到了9.2個月，提升明顯。

疾病控制率哌柏西利＋氟維司群是34%，對照組是19%（圖15）。

與一線治療情況類似，這種情況下哌柏西利依然是廣泛有效的。

無論患者年齡如何，無論癌細胞轉(zhuǎn)移到哪里，無論以前是否接受過化療，無論以前使用過多少藥物，在使用氟維司群的時候加入哌柏西利都能有所幫助。

這數(shù)據(jù)看起來沒有一線治療的時候漂亮，因為我們對付的是已經(jīng)對很多藥物耐藥的乳腺癌類型。這時的癌細胞已經(jīng)進化，非常難對付，有這個結(jié)果已經(jīng)很不容易。

站在患者角度這也提醒大家，好的藥物不應該總想留到最后一刻。早一點使用，可能獲得更好的結(jié)果，也贏得了更多等待新藥上市的時間。

未來可期

無論是用于一線還是二線治療，CDK4/6抑制劑的價值都被大規(guī)模臨床試驗所驗證。它能提高響應率，延長無進展生存期。所以，毫無疑問會改變HR+乳腺癌患者的標準治療方案。

但CDK4/6抑制劑的未來舞臺可不只是乳腺癌的治療。

從生物學上講，很多其他癌細胞的生長也都離不開CDK4/6。目前很多臨床試驗正在測試CDK4/6抑制劑在其他腫瘤類型里的效果。有些已經(jīng)開始看到積極結(jié)果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因擴增亞型）、套細胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亞型）、非小細胞肺癌（尤其是KRAS突變亞型）等。

目前的難點在于，藥物對不同患者的效果差異特別大。比如，在脂肪肉瘤試驗中，多數(shù)患者并不響應，但有一位患者的腫瘤完全消失了！

下一步的研究重點，就是如何尋找生物標記物，來預測靶向藥對哪些患者效果最好。

當然，需要提出的是，CDK4/6抑制劑也是有副作用的。比如可能降低白細胞數(shù)量，還有可能出現(xiàn)乏力、腹瀉等。但和化療相比，副作用通常要溫和得多，而且是暫時的。通過臨床監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)問題后及時減少藥物劑量或暫時停藥，就可以恢復正常。

任何抗癌治療都是風險和受益的平衡。就目前數(shù)據(jù)顯示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑，是利大于弊的，所以才受到大家關(guān)注和支持。

雖然治愈晚期乳腺癌依然困難，但層出不窮的新藥，使更多的乳腺癌成為慢性病變得越來越有希望。