張煌言最終實現了當初他對自己的承諾，仰不愧于天，俯不怍于人，既全忠義，又不連累旁人，成就了他一生的修為，與圣人一般無二。

永歷十二年，永歷帝派使臣到達福建廈門，封鄭成功為延平郡王、招討大將軍，張煌言為東閣大學士兼兵部尚書，負責浙江軍事。不久，兩位抗清英雄聯手上演了一場在抗清斗爭中足以彪炳千秋的壯烈史劇。永歷十三年五月，鄭成功率水陸大軍十七萬人，在舟山會合了張煌言所部六千人，自崇明口入長江，開始了向清軍的進攻。在這場戰役中，張煌言表現了他卓越的軍事、政治才能。

還在大軍剛到長江口時，張煌言就建議鄭成功先占領崇明全島作為后方根本。這是他多次進長江的經驗，可惜鄭成功未采納，鄭氏主張全軍西。六月十七日，張煌言攻入瓜洲，在軍事會議上，他建議大軍先取鎮江，自己率水軍進攻南京觀音門，掩護鄭成功在鎮江城下的軍事行動。是月，張煌言部西上，儀征、六合的清軍如驚弓之鳥，而廣大人民則熱烈擁戴張煌言的大軍。義軍到達觀音門江面，企盼鄭成功從陸上會師進攻南京。時據守南京的清江南總督郎廷佐因城內實力不濟，異常恐慌。

但鄭成功不懂得兵貴神速的道理，而是依舊坐船慣慢地西上。張煌言在南京江面空等了兩天，不見大軍到來。此時，清軍乘機加強了南京的防務，他們偵知張煌言孤軍在浦口，想趁鄭成功大軍未到時擊破張煌言軍，入夜，清軍八十艘快船偷襲張煌言水軍，兩軍接戰，義軍奮勇殺敵，打敗清軍，第二天凌晨，七名義軍戰士還克復了江浦城。

永歷十三年七月初七日張煌言收復蕪湖，遂即于該城駐節，并分四路軍攻取溧陽至廣德、池州、和州、寧國，并以鄭成功名義發布檄告，號召各地“歸正反邪，端在今日”，“先機者有不次之賞，后至者有不測之誅”。一時皖南、蘇南大為震動。

此時，張煌言派往各地的軍隊進展十分順利，旬月之間，連克皖南的太平、寧國、池州、徽州、無為、和州及蘇南的高淳、溧陽、溧水等城池，共計四府、三州、二十四縣，部下水陸大軍發展到數萬人，湘贛魯豫亦為之震動，忠勇之士紛紛輸款欲投效力，這是張煌言抗清事業的輝煌頂點。而清廷也開始慌張起來，除征調大軍南下鎮壓以外，順治皇帝也開始籌劃是否要“御駕親征”。不幸，此時鄭成功的大軍卻在南京城下戰敗，使鄭成功、張煌言共同創造的大好抗清局面功敗垂成。

鄭成功大軍一撤，張煌言孤軍懸于蕪湖一帶，使得清軍能夠集中力量回過頭來對付他。永歷十五年三月，張煌言率兵進入閩北的沙埕，打算與鄭成功再度會師。但是鄭成功的主力全力收復臺灣，并未與聯軍，導致光復中原功虧一簣。