永歷四年六月，鄭成功軍隊行抵潮州，由于郝尚久拒絕鄭成功的“聯軍”請求，鄭成功便以郝尚久立場“不清不明”為由，出兵擊之；郝部不敵，退守府城，揭陽、普寧、惠來等縣盡入鄭軍之手。不久，清軍再次攻入廣東；郝尚久背腹受敵，負氣降清，引清軍入潮州城以抗鄭軍。鄭軍圍困潮州城三月不克、士氣低落，又面臨糧餉接濟問題，只得于八月解潮州圍退回閩南。

同年，鄭成功接收了其族叔鄭彩、鄭聯大部分的部隊，取得廈門、金門作為根據地。十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿繼茂率數萬鐵騎攻入廣州；鄭成功奉敕南下勤王，令叔父鄭芝莞留守廈門。十二月，鄭成功抵廣東揭陽，與鄭鴻逵會師；兩人商討后，決定由鄭成功繼續率軍南下勤王，而鄭鴻逵則移師往廈門協防。同年，魯王朱以海在閣部曾櫻等人陪同下，來到廈門投靠鄭成功，被安置在金門。

永歷五年二月，鄭軍艦隊于鹽州港附近遭遇風暴，此乃鄭成功本人于海上遭遇最大的一次兇險。而清福建巡撫張學圣得知鄭成功的主力軍隊已經前往廣東，廈門防務松散，似有可趁之機；乃命令馬得功、王邦俊等趁虛攻擊廈門。面對清軍來襲，負責廈門防務的鄭芝莞未戰先怯，只顧著將財物搬運至私人船上逃亡；使得清軍相當輕松就攻破廈門，并將鄭家的積蓄、裝備掠奪一空。

清軍僥幸偷襲得逞之后，卻沒打算留在廈門與鄭軍決戰，于是滿載戰利品即返回內陸。不久，鄭成功于廣東得知了廈門遭襲擊的訊息；原本他仍堅持繼續南下勤王，但終因上下將士思歸，哭聲遍聞，乃不得已班師回廈門。

同年五月，鄭鴻逵麾下大將施瑯因叛變事泄擅自處決鄭成功部將曾德，鄭成功以此為由欲誅施瑯全家。施瑯雖在友人幫助下逃脫，但父親、胞弟均被處死。從此，施瑯與鄭成功結下大仇，決定再度降清。

這是鄭成功眼中施瑯降清的全過程，而在施瑯眼中，事情絕非如此。永歷五年，施瑯在清軍登上廈門島形勢極為嚴峻的時候，曾經率領部卒數十人奮力作戰；鄭成功回到廈門論功行賞，獎給白銀二百兩。表面上是賞罰分明，可是，鄭成功對施瑯的傲慢跋扈卻懷有戒心。盡管鄭成功肯定了他在廈門迎戰清軍的功績，卻不肯歸還他的兵權。施瑯在廣東時曾經委婉地提請鄭成功注意主力西進后后方兵力單薄的危險，鄭成功聽不得不同意見，解除了他的兵權。在施瑯看來，自己在總的用兵策略上提的建議已經被事實證明是正確的，遣回廈門以后又不顧個人安危，奮勇同清兵作戰，滿心以為鄭成功班師歸來將恢復自己的左先鋒職務。不料，鄭成功回到廈門以后，并不讓他官復原職。施瑯大為不滿，向成功報告自己心灰意懶，想去當和尚，借以探測成功對他的態度。鄭成功不為所動，叫他另行募兵組建前鋒鎮。施瑯見難以挽回，一氣之下剃光頭發，不再參見鄭成功。