1.7 討論,結論和展望
2016年國務院發布中醫藥發展戰略規劃綱要(2016~2030年)。中醫藥作為我國獨特的衛生資源、潛力巨大的經濟資源、具有原創優勢的科技資源、優秀的文化資源和重要的生態資源,在經濟社會發展中發揮著越來越重要的作用。隨著中國新型工業化、信息化、城鎮化、農業現代化深入發展,人口老齡化進程加快,健康服務業蓬勃發展,人民群眾對中醫藥服務的需求越來越旺盛,迫切需要繼承、發展、利用好中醫藥,充分發揮中醫藥在深化醫藥衛生體制改革中的作用,造福全人類健康。2014年我國中藥生產企業達3813家,中藥工業總產值7302億元。中醫藥已經傳播到183個國家和地區。另一方面,我國中醫藥資源總量仍然不足,中藥產業集中度低,野生中藥材資源破壞嚴重,部分中藥材品質下降,影響中醫藥可持續發展;中醫藥治理體系和治理能力現代化水平亟待提高,迫切需要加強頂層設計和統籌規劃,進一步激發中醫藥原創優勢,促進中醫藥產業提質增效。推進“一帶一路”建設,迫切需要推動中醫藥海外創新發展。各地區中藥資源和藥用植物研究者和開發企業、各有關部門要正確認識形勢,把握機遇,扎實推進中藥資源和藥用植物研發,促進中醫藥事業持續健康發展。充分遵循中醫藥自身發展規律,以推進繼承創新為主題,以提高中醫藥發展水平為中心,以增進和維護人民群眾健康為目標,拓展中醫藥服務領域,促進中西醫結合,發揮中醫藥在促進衛生、經濟、科技、文化和生態文明發展中的獨特作用。從藥用植物親緣學到藥用基因組親緣學,始終堅持繼承創新、突出特色。把繼承創新貫穿中醫藥發展一切工作,正確把握好繼承和創新的關系,堅持和發揚中醫藥特色優勢,堅持中醫藥原創思維,充分利用現代科學技術和方法,推動中醫藥理論與實踐不斷發展,推進中醫藥現代化,在創新中不斷形成新特色、新優勢,永葆中醫藥薪火相傳。探索適合中藥特點的新藥開發新模式,推動重大新藥創制。加強中藥資源保護利用,針對疾病新的藥物靶標,在中藥資源中尋找新的候選藥物,藥用植物親緣學有望成為解決難題的利器。
藥用植物自備保護性分子的軍火庫,其中絕大多數武器為次代物,動物和人食入后也有保護作用,可助其抵抗不良環境條件的影響。例如,研究帝王蝶,其原蟲類寄生蟲和其馬利筋屬(Asclepias)食用植物三級營養互作(Choisy和de Roode,2014),找出流行病學(寄生蟲患病率和毒力)和環境(藥用植物毒性和豐度)條件,用它們預測動物用植物藥的進化方式,即遺傳決定因素和表型塑性形式各自占比。類比地,民間傳統醫學實踐積累了關于成本(植物藥副作用,尋找植物藥材的成本花費等)和利益(藥用植物的抗寄生蟲/抗微生物作用等)的豐富知識(Hao等,2014),植物藥具體的應用情境指征在古代醫書中詳盡記錄,用于食療、預防和治療的劑量各有不同。
眾多植物防御化合物能結合和修飾動物生理過程的基本調控分子,強化動物對持續變化環境的適應力。動物和真菌作為異養生物,進化出感知植物化學信號的能力,能主動響應生物/非生物應激(外源性化學興奮效應,xenohormesis)。這些植物產生的信號是早期預警,提示生態條件開始衰退,促使異養生物做好準備,應對厄運,即使當下無虞。植物次代物可以活化進化上保守的細胞應激反應,加強植物本身和攝食動物的細胞對不良生活條件的適應性。可用xenohormesis概念從進化和生態角度解釋中藥藥理效應。藥草、微生物和人的細胞信號轉導路徑有許多保守的相似性,故通過“跨界”信號過程使人類從植物代謝物的有益效應中受益。
道地藥材(geoherb)產自特定地理區域,其成長需要特定的生態環境和栽培流程(趙等,2015)。道地藥材的療效明顯優于其他地區生長的同類藥材。一種植物的特定藥用特征取決于其基因組,但適宜的生態條件對道地藥材藥用化合物的產生有重大影響(劉等,2015)。例如,浙江是白芍(Paeonia lactiflora)道地產區,收集1~4年杭白芍的根及根際土壤,用PCR-DGGE檢測土壤菌群多樣性(袁等,2014),用HPLC檢測根中芍藥苷含量。發現種植杭白芍能明顯降低土壤酸性,并隨著栽培年份增加pH持續下降,第4年時土壤pH、酶活均達到最高,而有機質含量最低。DGGE檢測1~4年的根際細菌多樣性在3.38~3.61,多樣性隨栽培年限上升,說明杭白芍的生長促進土壤的細菌多樣性。測序表明,杭白芍土壤中的優勢細菌為γ變形菌、α變形菌、放線菌、酸桿菌及厚壁菌等,根際特異菌主要為α變形菌、酸桿菌Gp1及放線菌;而在非根際土中γ變形菌為優勢菌群。1~4年的杭白芍根際優勢細菌組成基本相似,只有少數種類隨年份改變,表明根際細菌群落的組成主要受杭白芍物種影響。HPLC結果表明,1~4年杭白芍的芍藥苷質量分數分別為3.26%、3.30%、3.36%、3.41%,均超國家標準,且隨生長年份上升,但無顯著性差異。芍藥苷含量與土壤pH、細菌多樣性呈顯著正相關,與有機質呈顯著負相關。與其他有連作障礙的作物不同,隨栽培年限延長,杭白芍根際的pH和細菌多樣性不降反升,但優勢菌群變化不大,這可能是該植物無連作障礙的原因之一。實踐中之所以選擇4年采收杭白芍根入藥,主要原因是產量而非有效成分含量。研究發現,有效成分芍藥苷的累積與土壤pH、有機質和細菌多樣性關系密切,證明杭白芍的道地性與土壤微生態環境密切相關。根際土壤性質與浙貝母(F. thunbergii)和人參的道地性也有密切關聯(Hao和Xiao,2015)。
隨著新一代高通測序興起,基于基因組數據的親緣研究將越來越普遍。RAD-Seq可用于無參考基因組的非模式植物(圖1-9,圖1-10),足夠數量的直系同源限制酶切位點保留于進化上較年輕的演化支各物種,故有望基于RAD-Seq重建系統發育樹。恰好較年輕的演化支更可能含有更多樣的次代物,因為化學多樣性常伴隨著快速輻射和物種多樣化。進化上年輕的馬先蒿屬(Pedicularis)斗葉群(Cyathophora)是列當科(Orobanchaceae)難處理的分類群。基于40000RAD座位推測系統發育關系(Eaton和Ree,2013)。ML和貝葉斯法推測的樹形相似,有2個主支:一是“rex-thamnophila”支,包括兩個種和幾個亞種,它們花的多樣性比較低,廣布于較低海拔地區;二是“superba”支,包括3種花多樣性高的植物,孤立分布于較高海拔。rex-thamnophila支亞種間分子歧異水平類似于superba支種間歧異水平。發現rex-thamnophila支幾乎所有分類單元都有顯著的基因漸滲,但未發現兩主支間基因流或superba支內分類單元間的基因流。第四紀QTP快速抬升和天空之島出現導致的地理隔離(Hao等,2015a),可能對物種屏障的形成至關重要,因其促進局地適應和分化,消除了均質化基因流的影響。馬先蒿屬等許多傳統民間草藥,需要研究其化學分類,并將化學多樣性和生物多樣性數據在親緣關系框架內作為整體處理,輔之以傳統藥物學知識和生物活性分析,有助于藥物發現和開發。
中國文明醫藥智慧肇始于原始文化,當時即有博物學知識的積累,包括對人居環境周邊的生態和動植物的基本認識,“神農嘗百草,一日而遇七十毒”,這里便蘊含著中藥資源學和藥用植物親緣學的萌芽。梳理中藥資源學知識譜系,20世紀80年代肖培根提出的藥用植物親緣學是年輕的成員,結合形態分類、化學分類和療效特征研究藥用植物,有可能發現自然界隱藏著的決定論的規律。技術哲學家唐?伊德(1990)認為,技術的居間調節作用改變了人類直接經驗到的世界,使得客觀對象的新特征能顯現出來,提供給人類一種新的視野。高精尖的實驗技術仿佛沒有極限,基因組學、代謝組學和相關技術的涌現不斷刷新著對中藥資源和藥用親緣關系的認識,并正在促成研究范式轉換。新范式的形成將成為藥用基因組親緣學由概念走向成熟理論和實踐應用的標志。
藥用植物親緣學研究藥用植物的植物親緣關系、化學成分和療效(傳統療效和藥理活性)間的相關性,交叉性和涉及多學科是其特點,故這門學科的成長需要開放地吸收有關領域的新知識和新技術。藥用植物親緣學的研究領域廣泛,其背后更廣闊的背景是中國文明天人合一的古老智慧和中藥傳統文化積淀的博物學資源。藥用植物親緣學不是封閉的單一學科,而是圍繞藥用植物親緣關系展開多維度透視的交叉學科群,其研究范式開放,知識譜系不斷延伸,呈現快速發展態勢。pharmacophylogenomics擴展了藥用植物親緣學研究的內涵,可視為藥用植物親緣學的升級版,將有力推動藥用植物資源的開發和可持續利用(郝等,2014),并期待其引領中藥資源實踐導向的交叉學科創新。