1.5　藥用植物親緣學：傳統藥物學和生物勘探的路由器

被子植物的化石在白堊紀（1.36億～0.9億年前）爆發性地大量出現，當前多數學者認為被子植物起源于白堊紀或晚侏羅紀。在漫長的進化過程中，植物演化出化學防御的復雜技巧，產生多種特化代謝物，它們具有多樣的程度不一的生物學效應。系統發育和生合路徑的相關性研究可提供預測信息，有助于更有效地選擇替代性/補充性植物物種，以保證臨床藥物供應和新藥發現研究。嘗試定量檢查此種相關性和預測能力（R?nsted等，2012）。基于石蒜亞科（Amaryllidoideae）（石蒜科Amaryllidaceae）超過100種植物核，葉綠體和線粒體DNA序列的簡約法和貝葉斯法分析提出系統發育假說。生物堿多樣性和其中樞神經系統生物活性是否與分子系統發育顯著相關？定量檢驗發現這些化學表型（文殊蘭堿，加蘭他敏，石蒜堿，高石蒜堿，網球花堿）和療效特點（抑制乙酰膽堿酯酶/5-羥色胺再攝取轉運蛋白）具有統計學顯著的系統發育信號，盡管定量指標D＞0，提示相關性與基于逐步趨異進化的Brownian運動模型的預測不完全相符。有幾個基于形態分類的屬非單系，說明需要用分子系統發育理解特征分布。當然特化代謝和分子系統發育間缺乏一致性并非罕見（Hao等，2013a～2013c，2015a；He等，2014），一般用趨同進化解釋。這類藥用親緣分析提示，分子系統發育對從多角度解釋化學表型和生合路徑進化十分有用，有助于選擇分類單元進行先導化合物挖掘，輔助臨床治療藥物選擇和多樣性保護政策制定。

計算對應于個別皂苷/生物堿類型和生物活性類型的系統發育信號，每個皂苷/生物堿類型在每個物種存在（編碼為1）或缺乏（0）。類似地，各受試物種提取物具有（編碼為1）或缺乏（0）抗腫瘤活性，具有（編碼為1）或缺乏（0）CYP抑制/底物/誘導活性。若只有一個物種具有皂苷/生物堿特性，計算系統發育信號無意義，這樣的特性在此不予考慮。度量值D用于處理離散二進制特性。

式中，Sobs是超度量系統發育空間內觀察到的二進制特性（此處可指一種化學成分/生物活性）的改變數量；是系統樹末端物種值的1000次隨機置換產生的改變的平均數量；是從1000次character進化模擬產生的改變的平均數量，采用進化的布朗運動模型，指定改變的似然性，以此似然性模擬產生同樣數量的末端物種，每個character狀態與觀察到的模式相同。D值為1（Sobs＝）提示二進制特性的進化方式與隨機進化無異（即無系統發育信號，遺傳親緣與化學成分/生物活性無關聯），D值為0（Sobs＝）提示二進制特性的進化方式與遺傳親緣高度關聯。用R語言軟件包caper和ape計算D值和統計學顯著性（P ＜ 0.05）。

植物分子系統發育和其代謝物療效具有相關性（Saslis-Lagoudakis等，2012；Leonti等，2013；Grace等，2015）。例如，百合目蘆薈科（Aloeaceae）藥用物種多汁的肉質葉起源于約1000萬年前最近一次科屬擴展，與分子系統發育顯著關聯，與某一物種能否用于治療也有相關性（Grace等，2015）。定量檢驗發現蘆薈的治療應用具有統計學顯著的系統發育信號，盡管定量指標D＞0，提示其藥學性質在進化樹各支并非隨機出現。本研究取樣蘆薈物種的48%有藥學用途。81種藥用蘆薈中，98%具有多汁的肉質葉，而15個多汁葉肉幾乎完全消失物種的87%，沒有已記錄的藥用歷史，包括在蘆薈起源地南非，其傳統藥用蘆薈記載十分詳細。土著藥典收錄的分類學演化支物種確實與一定的疾病類別關聯，也與生態適應和被子植物系統發育關聯，可作為化學分類和趨同進化的替代/補充說明，在一定范圍內解釋了治療用物種的選擇。例如，新西蘭、尼泊爾和南非開普省的進化相關物種用于抗擊同一治療空間的疾病（Saslis-Lagoudakis等，2012），有力地說明了植物藥用價值的自決式發現。顯著更多的有治療應用記載的藥用植物存在于某些系統發育類群，而非任意的樣品中，提示先導化合物篩選應聚焦于有傳統用途的亞群，它們往往富含藥用分子。遺傳親緣/基因組親緣關系的跨文化估價將加強傳統藥物知識在生物勘探中的應用。

降低的化學藥物生產效率使得天然產物重新受到關注。天然衍生藥主要由特定物種群的特定次代物基因簇產生的數十個分子骨架組成。推測類藥結構分布于特定物種群。比較939個獲批的和369個處于臨床試驗階段的藥物的來源物種，以及119個臨床前藥物和19721個有生物活性的天然產物（Zhu等，2011）。生物活性天然產物分散分布，而藥物聚集于6763個已知科的144個，其中80%獲批藥和67%臨床試驗藥分別集中于17和30個豐產藥物的科。4方面證據，即歷史藥物數據、13548海洋天然產物、767藥用植物和19721生物活性天然產物，提示絕大多數藥物衍生自既存的產藥科。傳統技術緩慢地擴展了產藥集群。產藥科之外缺少藥物不一定是因為用傳統技術較少探索或者勘探較晚。新技術探索了隱藏的基因簇、路徑、種間串擾和高通量發酵，由此發現新穎的天然產物。新技術對藥物生產效率和產藥科分布模式的影響需要進一步揭示。由于已經進行了廣泛的生物勘探以及技術因素的限制，從未開發物種中發現新藥的可能性受到質疑。分析衍生自以前未開發物種的獲批藥的近期發展態勢，發現未開發的產藥物種遠未絕跡，還有很大可能從傳統產藥物種的科和分類群開發出新藥（Zhu等，2012）。近期獲批藥的案例研究揭示了有用的策略，可以從那些未開發物種的天然產物先導化合物的骨架和藥效團衍生出新藥。探索隱藏的次代物生合基因簇等新技術可能產出新穎的天然產物。

傳統藥物學的歷史遺產及其與藥物發現的相關性毋庸置疑。將影響人類文化中選擇植物用藥的參數與進化概念聯系起來，可獲得更深刻的洞見。比較全球數據和當地數據試圖回答：在多大范圍內當地藥典記錄的演化支物種與一定的疾病類別關聯，在多大程度上生態學和親緣關系能解釋觀察到的偏性（Leonti等，2013）。用近似卡方檢驗和聚類分析考查12個民族藥應用類別和15個分類群之間的關聯。比較67個產藥植物科（Zhu等，2011）、墨西哥Popoluca的藥用植物群和APG植物系統發育數據庫，對比本研究結果和系統發育靶類別（Zhu等，2011）。比較Popoluca瑪雅文化的藥用植物群和世界草本植物，探討人類學視野中的植物選擇原理。拒絕按比例選擇的無效假設，從演化支的聚類樹狀圖可見藥用植物使用模式在一定范圍內與被子植物系統發育關聯。67個產藥植物科中的53個盛產于Popoluca植物群。與這些科所占份額相比，它們的藥用重要性更為突出，約占被調查者提到的藥用植物的70%。整體系統發育使用模式受到內在藥理性質和感官性狀的文化特異的認知影響，而內在藥理性質取決于系統發育、生物地理、生態和最終的化感作用。傳統藥典和植物藥主要基于廣布的富含物種的分類群。植物科的大小不是唯一決定因素。作為進化的函數，廣布分類群比局地出現分類群含有更廣泛的累積的生態信息和應激反應信息，它們的基因編碼此類信息。合成的寬生態半徑的化感物質表達出此類信息，顯示廣譜的生物區系特異的互作，包括對哺乳類（尤其靈長類）蛋白質的靶向作用。對中國藥用植物傳統療效進行統計分析，特別是木蘭亞綱（Magnoliidae）（肖等，1986）、金縷梅亞綱（Hamamelidae）和石竹亞綱（Caryophyllidae）（Xiao等，1989）。這些近于失傳的寶貴知識是在數次全國中藥資源普查（陳等，2005）中收集的，對藥用植物研發利用起到指導作用。