第一節　藥物合成技術的任務和內容

一、藥物合成技術的任務

藥物合成技術的任務是對藥物的合成路線和合成原理進行研究，實現工業生產過程及過程最優化的途徑和方法。藥物合成技術是在綜合有機化學、分析化學、物理化學、藥物化學、化學反應過程及設備等知識基礎上，與化學工程學有著密切關系，與微生物學、生物化學等學科及生產工藝學相互滲透，與農藥學、醫學、天然藥物化學等也有著不可分割聯系的學科；是設計和選用安全、經濟、簡便的方法合成藥物的一門科學；是藥物研究和開發中的重要組成部分。

化學藥物、生物藥物以及中草藥是人類防病、治病的三大藥源，是藥物合成技術的研究對象。所謂化學藥物是指經過一系列的化學合成和物理處理過程制得的化學物質，而生物藥物則泛指包括生物制品在內的生物體的代謝產物或生物體的某一組成部分，甚至是整個生物體用作診斷和治療疾病的醫藥品，例如蛋白質、激素、疫苗等。

藥物作用主要有兩個方面：①對疾病預防、治療和診斷；②調節抗體的生理功能及保健。因此按照藥物的作用把藥物分為預防藥、治療藥、診斷藥及保健藥四大類，有些藥物同時具有預防、治療和保健作用，例如鈣片、板藍根等。

二、藥物合成技術的內容

1.開發新藥

新藥和新藥開發企業在醫藥產業中具有極其重要的地位。藥物品種多、更新快，在發達國家，新藥銷售占藥物總銷售的80％左右。隨著社會經濟的進步和生活水平的提高，人們對康復保健也不斷提出新的和更高的要求，這就要求制藥技術不斷進步，不斷生產出品種更多、療效更好的新藥，以滿足需求。

藥物一般是由化學結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得（稱為全合成）；或由已知具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得（稱為半合成）。在新藥創制中，首先是通過篩選，發現先導化合物（lead compound，具有一定生理活性、可作為結構改造的模型，從而獲得預期藥理作用的藥物），然后合成一系列目標化合物，進而優選出最佳的有效化合物；其次是對被認為有開發前景的有效化合物進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究以及化學穩定性、藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。

2.改進生產工藝

生產工藝改進是針對已投產的藥物，主要是指產量大、應用面廣的品種，對這些類型的藥物生產要研究開發出更先進的新技術路線和生產工藝，主要集中在產品收率、三廢治理和經濟效益方面。

3.合成方法的評價

合成一種藥品常常可以有多種路線，即采用不同的原料，通過不同的工藝途徑合成。那么如何確定最優合成路線？根據哪些原則對合成的路線進行評價和選擇？這是在生產上必須解決的問題。一般要考慮原料的來源、成本、產物的產率、中間體的穩定性、分離的難易、設備條件、安全性及環境保護等因素。其中反應步數和反應總收率是評價合成方法優劣的最主要和最直接標準。生產上常用下列參數描述反應的進行程度。

①轉化率　對某一組分來說，如A組分，反應物所消耗掉的物料量與投入反應的物料量之比稱為該組分A的轉化率，一般以百分比例來表示：

②收率　某主要產物實際收得的量與投入原料計算的理論產量之比值，也以百分比例表示：

或

收率一般要說明是按哪一種主要原料計算的。

③選擇性　各種主、副產物中，主產物所占比例或百分率可用選擇性表示，則有：

或　　收率=轉化率×選擇性　　（1-5）

④總收率　從原料到目標產物所需的反應步數之和稱為反應總步數，而總收率是各步收率的連乘積。另外，反應的排列方式也直接影響產物的總收率，通常采用線性法和收斂法。線性法是由原料經連續的幾步反應獲得產物的方法，又稱連續法。收斂法或匯聚法是指原料經兩個或兩個以上的反應平行進行，分別獲得的產物再進行進一步反應的方法，又稱為平行法。一般說來，在反應步數相同的情況下，收斂法的總收率高于線性法。例如，某化合物ABCDEF采用兩條路線合成，每步收率都是90％，則總收率分別如下所述。

線性法：

總收率=（90％）5=59％

收斂法：

總收率=（90％）3=73％

4.安全生產和“三廢”防治

在藥物的生產中，可以通過不斷改進生產工藝，盡量避免使用易燃易爆或具有較強毒性的原輔材料，如果必須使用有毒有害原料，一定要采取安全措施，如注意排氣通風、配備必要的防護工具等。在生產過程中會產生大量的廢水、廢氣和廢渣即“三廢”，并且具有數量少、成分復雜、變動性大、綜合利用率低、間歇排放、化學耗氧量高等特點，如果不經處理直接排放，會造成嚴重的環境污染。因此，如何做好制藥生產中的“三廢”治理也是制藥工藝中的重要部分。

三、本課程的學習內容和總目標

藥物合成技術主要進行的是原料藥生產，具有與其他化工生產不同的要求，包括精制、干燥、包裝生產環境的要求。一種原料藥的合成即是生產過程，或是工作過程，包括圖1-1的幾個方面。本課程的學習內容即是完成圖1-1的工作任務，涉及的工作崗位主要有化學原料藥和中間體生產的操作、調試、運行與設備維護、化工產品的質量監督與控制、GMP培訓、生產管理、醫藥產品的研發與銷售等崗位。

通過本課程的學習，能掌握各種有機單元反應的基本特點、各單元反應所需要的相關試劑及其應用，初步掌握各單元反應在有機產品合成中的應用，能判斷和排除合成過程中常見的不正常情況，能初步對反應過程進行優化，掌握常用藥物的合成方法和生產操作技術、產品檢測方法等。