第一節(jié)　概述

一、藥物的純度

雜質(zhì)是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人健康有害的物質(zhì)。

藥物的純度，是指藥物的純凈程度。在藥物的研究、生產(chǎn)、供應(yīng)和臨床使用等方面，必須保證藥物的純度，才能保證藥物的有效和安全。通常可從藥物的結(jié)構(gòu)、外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方面作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來(lái)表明和評(píng)定藥物的純度，所以在藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就規(guī)定了藥物的純度要求。藥物中含有雜質(zhì)是影響純度的主要因素，如藥物中含有超過(guò)限量的雜質(zhì)，就有可能使理化常數(shù)變動(dòng)，外觀性狀產(chǎn)生變異，并影響藥物的穩(wěn)定性；雜質(zhì)增多也使含量明顯偏低或活性降低，毒副作用顯著增加。因此，藥物的雜質(zhì)檢查是控制藥物純度的一個(gè)非常重要的方面，所以藥物的雜質(zhì)檢查也可稱(chēng)為純度檢查。

一般化學(xué)試劑不考慮雜質(zhì)的生理作用，其雜質(zhì)限量只是從可能引起的化學(xué)變化上的影響來(lái)規(guī)定。故一般情況下不能與臨床用藥的純度互相代替。

隨著分離檢測(cè)技術(shù)的提高，通過(guò)對(duì)藥物純度的考察，能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)藥物中存在的某些雜質(zhì)對(duì)療效的影響或其具有的毒副作用。且隨著生產(chǎn)原料的改變及生產(chǎn)方法與工藝的改進(jìn)，對(duì)于藥物中雜質(zhì)檢查任務(wù)或限量要求也就有相應(yīng)的改變或提高。

二、雜質(zhì)的來(lái)源

藥物中雜質(zhì)的檢查任務(wù)是根據(jù)可能存在的雜質(zhì)來(lái)確定的，因此，只有了解藥物中雜質(zhì)可能的來(lái)源，才可能有針對(duì)性地制定出雜質(zhì)檢查的任務(wù)。藥物中存在的雜質(zhì)主要來(lái)源于藥物的生產(chǎn)過(guò)程和藥物的貯藏過(guò)程。

（1）在生產(chǎn)過(guò)程中引入的，藥物在生產(chǎn)過(guò)程中由于原料不純、反應(yīng)不完全、副反應(yīng)的發(fā)生、加入的試劑和溶劑等在精制時(shí)未完全除凈、生產(chǎn)器皿有雜質(zhì)等原因，可能引入未作用完全的原料、試劑、中間體或副產(chǎn)物以及其他雜質(zhì)。例如以水楊酸為原料合成阿司匹林時(shí)，若乙酰化反應(yīng)不完全可能引入水楊酸；地塞米松磷酸鈉在生產(chǎn)過(guò)程中使用大量甲醇和丙酮，可能會(huì)殘留在成品中，藥物在制成制劑的過(guò)程中，也可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，如鹽酸普魯卡因注射劑高溫滅菌過(guò)程中，水解產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而干燥的鹽酸普魯卡因原料則不會(huì)產(chǎn)生這兩種雜質(zhì)，因此《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版規(guī)定鹽酸普魯卡因原料藥不必檢查對(duì)氨基苯甲酸，而注射劑則要檢查此雜質(zhì)。在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，常需用到試劑、溶劑，這些化合物若不能完全除去，也會(huì)引入有關(guān)雜質(zhì)；如使用酸性或堿性試劑處理后，可能使產(chǎn)品中帶有酸性或堿性雜質(zhì)；用有機(jī)溶劑提取或精制后，在產(chǎn)品中就可能有殘留有機(jī)溶劑。

（2）在貯藏過(guò)程中，在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化而產(chǎn)生的物質(zhì)。其中，藥物因發(fā)生水解及氧化反應(yīng)而產(chǎn)生雜質(zhì)較為常見(jiàn)，如酯、內(nèi)酯、環(huán)酰胺、鹵代烴及苷類(lèi)等藥物在水分的存在下容易水解。如阿司匹林可水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸；阿托品可水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋莨菪堿等。在酸、堿性條件下或溫度高時(shí)，水解反應(yīng)更易發(fā)生。具有酚羥基、巰基、亞硝基、醛基以及長(zhǎng)鏈共軛多烯等結(jié)構(gòu)的藥物，在空氣中易被氧化，引起藥物變色、失效甚至產(chǎn)生毒性的氧化產(chǎn)物，如二巰基丙醇易被氧化為二硫化物；用作麻醉劑的乙醚在日光、空氣及濕氣作用下，易氧化分解為醛及有毒的過(guò)氧化物。四環(huán)素在酸性條件下，可形成毒性較大的差向四環(huán)素；重酒石酸腎上腺素左旋體在溫度升高時(shí)可消旋化等。

三、雜質(zhì)的種類(lèi)

為了更好地認(rèn)識(shí)雜質(zhì)，有針對(duì)性和目的性地控制藥物中雜質(zhì)存在的水平，現(xiàn)將雜質(zhì)按性質(zhì)和作用以及來(lái)源分類(lèi)。

1.按性質(zhì)分類(lèi)

（1）影響藥物穩(wěn)定性的雜質(zhì)　一些雜質(zhì)的直接作用是導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定，發(fā)生物理或化學(xué)改變，如水分的存在常會(huì)使含酯、酰胺等結(jié)構(gòu)的藥物水解，分解產(chǎn)物常影響到藥物的安全性和有效性；金屬離子的存在，常催化氧化還原反應(yīng)，如Cu2+催化，使維生素A、維生素E易被氧化等。

（2）毒性雜質(zhì)　Ag+、Hg2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Cd2+等離子的過(guò)量存在，常導(dǎo)致人體中毒，影響到用藥安全，應(yīng)嚴(yán)格控制其限量。

（3）信號(hào)雜質(zhì)　一些雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽等少量的存在，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害，但此類(lèi)雜質(zhì)的水平可以反映藥物的生產(chǎn)工藝和儲(chǔ)存狀況是否正常，有助于控制和提高生產(chǎn)水平，因此，此類(lèi)雜質(zhì)又稱(chēng)為“信號(hào)雜質(zhì)”。控制這類(lèi)雜質(zhì)的限量，同時(shí)也就控制了有關(guān)雜質(zhì)的限量。

2.按特點(diǎn)分類(lèi)

（1）一般雜質(zhì)　一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，由于對(duì)此類(lèi)雜質(zhì)的控制涉及多種藥物，故在各版藥典的附錄中均規(guī)定了它們的檢查方法。《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版四部通則規(guī)定了氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽、干燥失重、水分、熾灼殘?jiān)⒁滋炕铩埩羧軇┑热蝿?wù)的檢查方法。

（2）特殊雜質(zhì)　特殊雜質(zhì)是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的水楊酸、腎上腺素中的酮體、硫酸阿托品中的莨菪堿等，一般來(lái)說(shuō)，某種雜質(zhì)只存在于特定的藥物中，故其檢查方法收載于該藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即藥典的正文中。

藥物中所含雜質(zhì)按其結(jié)構(gòu)又可分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。按其性質(zhì)還可分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)，信號(hào)雜質(zhì)本身一般無(wú)害，但其含量的多少可反映出藥物的純度水平；有害雜質(zhì)對(duì)人體有害，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要加以嚴(yán)格控制。

藥典中規(guī)定的各種雜質(zhì)檢查任務(wù)，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。凡藥典未規(guī)定檢查的雜質(zhì)，一般不需要檢查。對(duì)危害人體健康、影響藥物穩(wěn)定性的雜質(zhì)，必須嚴(yán)格控制其限量。