第四章
基因定位

斑駁萬物榮歸上帝。

——杰勒德·曼利·霍普金斯（Gerard Manley Hopkins），
《斑駁之美》（Pied Beauty）

我們突然遇到一對身材高挑且骨瘦如柴的母女，她們在彎腰扭身的同時流露出痛苦的表情。

——喬治·亨廷頓（George Huntington）

1978年，兩位遺傳學家受邀前往位于鹽湖城的猶他大學參加研究生論文評審，他們是來自麻省理工學院的戴維·博特斯坦（David Botstein）與斯坦福大學的羅恩·戴維斯（Ron Davis）。本次會議在距離鹽湖城只有幾英里遠的瓦薩奇山阿爾塔鎮舉行。就在博特斯坦與戴維斯感覺到索然無味時，突然有一個報告同時引起了他們二人的共鳴。該項目由研究生克里·克拉維茨（Kerry Kravitz）與導師馬克·斯科爾尼克（Mark Skolnick）完成，而他們當時正在竭盡全力尋覓引起遺傳性血色素沉著癥（hemochromatosis）的致病基因。血色素沉著癥自古以來就為醫學界所熟知，病因是調節腸道鐵吸收的基因發生了突變。隨著血色素沉著癥患者吸收大量鐵元素，他們的身體也將逐漸出現鐵負荷過量。肝臟與胰腺會出現功能障礙，皮膚也會變成青銅色甚至灰白色。血色素沉著癥患者的器官將無一幸免，其身體仿佛變成一座鐵礦山，就像《綠野仙蹤》里的鐵皮人，最終組織變性、器官衰竭并且導致死亡。

對于克拉維茨與斯科爾尼克來說，他們要挑戰的這個難題尚處于遺傳學研究領域的空白。到20世紀70年代中期，人類已經鑒別出成千上萬種遺傳病，其中就包括血色素沉著癥、血友病以及鐮刀形紅細胞貧血癥。不過發現了疾病的遺傳屬性并不等于確認了真正的致病基因。例如，血色素沉著癥的遺傳模式清晰地說明它屬于某種單基因遺傳病，可是該突變基因在患者體內卻表現為隱性遺傳，也就是說只有兩個缺陷基因（分別來自父母雙方）同時存在才會致病。然而這種遺傳模式并未告訴我們血色素沉著癥基因的本質與功能。

為了鑒別血色素沉著癥基因的位置，克拉維茨與斯科爾尼克設計了一種精妙絕倫的解決方案。尋找致病基因的首要步驟是對染色體上某個特殊的區域進行“定位”：只要在特定染色體上確認了該基因的物理位置，那么便可以運用標準克隆技術完成分離、測序與功能驗證。克拉維茨與斯科爾尼克推斷，如果想要明確血色素沉著癥基因在染色體上的位置，那么他們需要借助基因連鎖的屬性來進行分析。

現在讓我們梳理一下整個實驗的思路。假如血色素沉著癥基因位于7號染色體，而在同一條染色體上的相鄰基因可以決定頭發質地（直發、微卷發、卷發以及波浪發）。假設在進化史上某個遙遠的時刻，血色素沉著癥缺陷基因出現在具有卷發的個體之中。那么父母每次將這個祖先基因遺傳給后代時，卷發基因都會跟它一起如影隨形：由于上述兩個基因位于相同的染色體上，同時此類遺傳物質的載體極少出現斷裂，因此即便是這兩個基因的變異體也不會分離。雖然這種關系可能在一代人中尚不明顯，但是在歷經幾代人之后就可以得出某種統計學模式：該家族中具有卷發的孩子更有可能罹患血色素沉著癥。

克拉維茨與斯科爾尼克的研究也得益于這個邏輯推理。通過分析猶他州許多具有錯綜復雜血緣關系的摩門教徒譜系檔案，他們發現血色素沉著癥基因在遺傳時與某個免疫應答基因連鎖，而后者擁有多達幾百種變異體。鑒于早期研究已將該免疫應答基因定位于6號染色體，因此這就意味著血色素沉著癥基因必定也潛伏在這條染色體上。

細心的讀者可能會對此提出異議并且認為以上案例先入為主：血色素沉著癥基因碰巧與相同染色體上的某個基因連鎖，而該基因既容易辨別又具有高度的變異性狀。不過這樣的性狀確實極為罕見。這種免疫應答蛋白存在多種易于識別的變異體，同時編碼該蛋白的基因恰好與斯科爾尼克的目的基因比肩而立，因此這種幸運著實可遇而不可求。如果要使用同樣的方法為其他基因定位，那么人類基因組中就需要分布著各式各樣容易辨認的標記物，這豈不是相當于在染色體上均勻地設置好明亮的路標嗎？

然而博特斯坦心里非常清楚，這種路標很可能就存在于染色體中。在經歷了幾個世紀的進化之后，人類基因組已經可以讓DNA序列產生成千上萬個微小的變異。而這些序列變異被稱為“多態性”，也就是“多種形式”的意思。實際上它們與等位基因或變異體非常相似，只不過自身并不需要出現在基因中，它們可能就存在于兩個基因之間的長段DNA或者內含子中。

我們可以把這些序列變異想象成分子版的眼睛或皮膚的顏色，而它們在人群中有成千上萬種變化形式。某個家族成員的染色體可能會在特定位置攜帶一段ACAAGTCC序列，另一個家族成員在同樣的位置則是一段AGAAGTCC序列，它們之間僅僅是一個堿基對的區別。與頭發顏色或者免疫應答不同的是，這些序列變異無法通過肉眼觀察。它們不會引起表型改變，甚至不會影響到基因的功能。雖然它們不能通過常規的生物或物理性狀進行區分，但是精細入微的分子技術可以提供鑒別的手段。例如，某個可以識別ACAAG但不可識別AGAAG序列的DNA剪切酶或許可以分辨出特定的序列變異。

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20世紀70年代，當博特斯坦與戴維斯首次從酵母菌與細菌基因組中發現DNA多態性時，他們二人還不知道這種現象能有什么用處。與此同時，他們發現人類基因組中也散布少量多態性，不過這些人類變異序列的規模與位置尚不明確。詩人路易斯·麥克尼斯（Louis MacNeice）曾經感同身受地寫下“心醉神迷迥然不同”的佳句。對于某位處于微醺狀態的遺傳學家來說，只要他想到人類基因組中到處都隨機散布著微小的分子變異（就像遍布全身的雀斑），那么就會有種愉悅的感覺劃過腦海，可是我們很難想象此類信息能發揮什么作用。或許這種現象還停留在華而不實的階段，展現在眼前的只是一幅布滿雀斑的地圖。

然而就在猶他州的那個上午，博特斯坦在聽完克拉維茨的報告后腦海中突然靈光乍現：如果人類基因組中存在上述變異的基因路標，那么只要將某個遺傳性狀與這種變異連鎖在一起，就可以大致確定任意一個基因在染色體上的位置。這種像雀斑一樣分布的遺傳標記地圖潛力巨大，它可以用來繪制反映基因位置的大體解剖圖。多態性相當于基因組內部的全球導航系統，我們可以通過某個基因與序列變異的關系實現精準定位。到了午餐時分，博特斯坦已經興奮得快要跳起來了。為了定位血色素沉著癥基因，斯科爾尼克花了10多年來尋覓那個免疫應答標記物。博特斯坦對斯科爾尼克說：“我們可以給你提供各種所需的標記物……它們會布滿整個基因組。”

博特斯坦意識到，定位致病基因的關鍵步驟不是尋找基因而是要找到目標人群。如果某個人數足夠龐大的家族成員攜帶有任意相同的遺傳性狀，并且假設該性狀可以與散布在基因組中的任意一種變異標記物相關聯，那么基因定位的工作將變得易如反掌。對于罹患囊性纖維化的家族成員來說，如果他們全部“共同繼承”了某些變異的DNA標記物，并且這些所謂的X—變異體就位于7號染色體的頂端，那么囊性纖維化基因也應該距離此處不遠。

1980年，博特斯坦、戴維斯與斯科爾尼克將基因定位的概念發表于《美國人類遺傳學雜志》（American Journal of Human Genetics）。博特斯坦寫道：“我們為描繪人類基因組遺傳圖譜提供了新方法。”這項內容古怪的研究隱藏在某本名不見經傳的雜志中，字里行間充斥著統計學數據與數學公式，而這不由讓人聯想起當年孟德爾那篇遺傳學經典之作。

由于上述研究的內容非常新穎，因此需要人們逐漸理解其深刻內涵。我之前曾經說過，遺傳學發展的關鍵在于概念轉變，其間歷經了從統計性狀到遺傳單位以及從基因到DNA的變遷。如今博特斯坦同樣也實現了重要的概念轉變，他將染色體描繪成遺傳生物特征的人類基因分布圖。

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1978年，心理學家南希·韋克斯勒（Nancy Wexler）了解到博特斯坦關于基因定位的概念。之所以韋克斯勒會關注此項研究，是因為她自己的親人曾經深受其害。1968年夏季，當時韋克斯勒年僅22歲，她的母親莉奧諾·韋克斯勒（Leonore Wexler）在洛杉磯駕車時被警察攔下，理由是不遵守交通規則。莉奧諾并沒有酒后駕車，她當時正遭受著不明原因抑郁癥的折磨，可能突然就會出現情緒波動與行為異常，甚至還有一次曾經試圖自殺，但是沒有人意識她患有生理上的疾病。保羅與西摩是莉奧諾的兩位兄弟，他們曾經是紐約某個搖擺樂團的成員。20世紀50年代，二人被診斷為患有一種叫作亨廷頓病（Huntington’s disease）的罕見遺傳綜合征。莉奧諾另一個兄弟杰西則是個喜愛魔術的推銷員，而他在表演魔術時發現自己的手指會不自主地抖動。最終杰西也被診斷為亨廷頓病。雖然他們的父親亞伯拉罕·薩賓（Abraham Sabin）于1926年死于亨廷頓病，但是莉奧諾一直認為自己會幸免于難。到了1968年5月，當莉奧諾去看神經科醫生的時候，她已經開始出現痙攣性抽搐與舞蹈樣動作，并且最終也被診斷為亨廷頓病。

19世紀70年代，來自美國長島的喬治·亨廷頓醫生首次報道了此類患者，而該病也因此得名為亨廷頓病。亨廷頓病曾經被稱作亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s chorea），其中chorea在希臘語里是“舞蹈”的意思。當然，這種“舞蹈”與正常意義上的舞蹈大相徑庭，這種毫無樂趣可言的病態模仿只是大腦功能失調的一種臨床表現。通常來說，如果患者通過遺傳獲得了顯性亨廷頓基因，也就是說只需要一個基因拷貝就可以導致亨廷頓病，那么他們在三四十歲之前并不會出現神經系統癥狀。患者起初可能只是偶爾經歷情緒波動或者出現社交退縮的微弱跡象，然后他們的身體會出現難以察覺的輕微抽動，例如抓取物體會變得很困難，手指無法拿住酒杯與手表，就連肢體動作也逐漸演變為抽搐與痙攣。最終患者全身出現不自主的“舞蹈”動作，仿佛突然間開啟了魔鬼的音樂。他們的四肢運動完全不受控制，身體會擺出各種扭曲與弧形的姿態，并且還經常被不時出現的晃動打斷，這種過程“就像在觀看某個巨型木偶表演……而真正的操縱者其實就隱身于幕后”。該病發展至晚期會出現深度認知能力減退合并運動功能幾近完全喪失。患者最終將在“舞蹈”的陪伴下死于營養不良、癡呆或者感染。

造成亨廷頓病患者預后不良的原因部分在于它起病時間較晚。亨廷頓基因攜帶者到了三四十歲才發現自己的宿命，而彼時他們已經為人父母。該病就以這種方式躲過了殘酷的進化并悄然蟄伏在人體中：自然選擇甚至還沒來得及清除致病基因，它就已經傳遞至下一代。由于每位亨廷頓病患者都具有一份正常拷貝與一份突變拷貝基因，因此其子女的患病概率為50%。對于這些孩子來說，他們的生命將陷入一場殘酷的賭局。正如某位遺傳學家所描述的那樣，這只是一場“等待癥狀發作的游戲”。某位患者曾經寫下面對這種茫然無助時驚恐萬狀的感受：“我不知道灰色的世界何時才是盡頭，也不敢想象等待我的是何種更加悲慘的命運……而我只是這個恐怖游戲中束手就擒的玩家，眼睜睜地等著疾病發作與肆虐。”

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南希的父親米爾頓·韋克斯勒（Milton Wexler）是洛杉磯的一名精神病學家，他在1968年將妻子的診斷透露給兩個女兒。盡管南希與愛麗絲那時還沒有癥狀，但在沒有進行任何基因檢測的前提下，她們二人都有50%的概率患病。米爾頓·韋克斯勒告訴女兒：“你們每個人都有二分之一的概率得這種病。而且一旦確診，你們的孩子也會有二分之一的概率得病。”

南希·韋克斯勒回憶道：“當時我們姐妹倆緊緊抱在一起失聲痛哭，我根本無法忍受這種坐以待斃的感覺。”

米爾頓·韋克斯勒在當年成立了一家叫作遺傳病基金會的非營利機構，致力于資助有關亨廷頓病與其他罕見遺傳病的研究。韋克斯勒認為，尋找亨廷頓病的致病基因才是診斷、治療以及治愈的基礎。這將讓他的女兒們掌握預測的手段，并且提前為疾病的到來做好準備。

與此同時，莉奧諾·韋克斯勒已逐漸病入膏肓，就連說話也開始不由自主地變得含糊起來。她的女兒回憶道：“新鞋買來沒穿上多長時間就會磨壞。在療養院的時候，她所坐的椅子就位于床與墻壁之間的狹小空間里。無論椅子擺放在何處，她的身體在持續運動中發出的力量都會把它推向墻壁，直到她的頭撞上墻面才被迫停下來……持續運動會使亨廷頓病患者日漸消瘦，他們的體重與癥狀加深呈反比關系，而其中的原委并沒有人能說清楚，因此我們也試圖增加她的體重……她曾經面露欣喜地在半小時內吃掉了一磅土耳其軟糖。可惜她的體重并未增加，反倒是我長胖了。我陪著她一起胡吃海塞，只有這樣才能忍住悲傷。”

1978年5月14日，莉奧諾離開了人世。1979年10月，也就是在母親去世17個月之后，南希在華盛頓參加了一場遺傳學研討會，她正是在此聽說了博特斯坦的基因定位技術。由于該技術在很大程度上還停留在理論階段，并且當時還沒有成功定位人類基因的先例，因此使用它來尋找亨廷頓基因更是遙不可期。畢竟這項技術的關鍵在于疾病與標記物之間的關聯程度：只有在患者數量充足以及關聯程度非常密切時，遺傳圖譜才能更加精確地反映真實情況。可是在整個美國僅有零星分布的幾千名亨廷頓病患者，而這看上去并不符合基因定位技術所需的必備條件。

即便如此，南希·韋克斯勒腦海中有關基因定位的畫面也始終揮之不去。就在幾年之前，米爾頓·韋克斯勒從一位委內瑞拉神經病學家口中得知，委內瑞拉馬拉開波湖（Lake Maracaibo）沿岸的巴蘭基塔斯（Barranquitas）與拉古內塔斯（Lagunetas）村亨廷頓病發病率非常高。那位神經病學家曾拍攝過一部模糊不清的黑白影片，米爾頓·韋克斯勒從中看到有十幾位村民搖搖晃晃地走在街上，畫面中人們的四肢在不由自主地顫抖著。他據此認定這個村子里存在大量的亨廷頓病患者。南希·韋克斯勒推斷，只有獲取這些委內瑞拉患者的基因組標本，博特斯坦發明的基因定位技術才有可能起效。雖然巴蘭基塔斯村距離洛杉磯有幾千英里之遙，但是南希尋找家庭成員致病基因的希望就寄托在此。

1979年7月，韋克斯勒啟程前往委內瑞拉去追蹤亨廷頓基因。她寫道：“我曾經在人生中做出過幾次重大抉擇，而只有這一次讓我感到忐忑不安。”

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初次來到巴蘭基塔斯的訪客剛開始可能不會注意到這里的村民有任何特殊之處。某位男子從塵土飛揚的小路上走來，他的身后跟著一群赤膊的兒童。另有一位瘦弱的黑發女子正從鐵皮屋頂的窩棚里鉆出來，她穿著碎花裙子走向集市。此外還有兩位男子相對而坐，他們正在閑聊與打牌中消磨時光。

不過這些最初的正常印象旋即原形畢露。前面那位男子走路時的步態看上去極不自然。他每走幾步身體就會劇烈抽動一下，其間手部還不時會在空中畫出蜿蜒的弧形。他突然渾身抽搐著沖向路邊，隨后又掙扎著讓自己回到原來的路線，有時他的面部肌肉在收縮時還令其表現為眉頭緊鎖。那位女子的雙手也在抽搐中扭動，同時還圍繞身體在空中畫出半圓。她體形孱弱且流著口水，已經出現進行性癡呆的癥狀。至于那兩位閑聊的男子，其中一位突然沖上去把對方緊緊抱住，等風平浪靜后他們繼續聊著前面的話題，好像什么都未曾發生過。

20世紀50年代，當委內瑞拉神經病學家亞美利哥·內格瑞特（Américo Negrette）第一次來到巴蘭基塔斯時，他還以為自己在這里遇見的村民全都是酒鬼。不過他很快就意識到自己錯了：對這些表情癡呆、面部痙攣、肌肉萎縮以及出現不自主運動的人來說，他們所有的神經系統癥狀均源自亨廷頓病。這種遺傳病在美國非常罕見，發病率大約在萬分之一左右。相比之下，在巴蘭基塔斯村與毗鄰的拉古內塔斯村部分地區，亨廷頓病患者或者基因攜帶者的數量高達2 000人，平均每10人到20人中就有一人患病。據報道，他們體內的致病基因均來自一位叫瑪利亞·康塞普西翁（María Concepción）的女性，盡管她的名字看上去很奇怪，但是在此卻非常貼切（concepción在西班牙語里是懷孕的意思），她養育的后代成為19世紀以來上述村落中首個攜帶突變基因的家族。亨廷頓病在這里可謂無處不在，以至于當地人將其稱為魔鬼（西班牙語el mal）。

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1979年7月，韋克斯勒來到馬拉開波湖。她先是從當地雇了八位工人，然后沿湖畔冒險進入這些講西班牙語的村落，并且開始記錄患者與正常人的家族譜系（盡管韋克斯勒原先只是一位臨床心理學家，但是那時她已經成為世界上研究亨廷頓病與神經退行性疾病的頂級專家之一）。她的助手回憶道：“那里根本無法開展研究工作。”韋克斯勒在當地建立了一個臨時性流動診所，以方便神經病學家在確診患者的同時完成癥狀描述，并且順便為他們提供科普宣傳信息與支持性治療。韋克斯勒對攜帶兩個致病基因拷貝（純合子）的人群非常感興趣，此類個體的父母也必須是亨廷頓病患者。某天清晨，一位當地漁民帶來了重要線索：他知道在距離湖邊大約兩小時路程的地方有一片水上棚屋，那里有許多家庭正在遭受魔鬼的摧殘。那么韋克斯勒愿意冒險穿過沼澤前往此處一探究竟嗎？

她當然不會錯失這個良機。第二天，韋克斯勒與兩名助手乘船駛向這個水上村落。他們忍受著悶熱的天氣在河汊里轉了好幾個小時，終于在某個水灣的拐角處看到了一位村婦，她身著棕色圖案的連衣裙正盤腿坐在門口。小船的到來顯然驚動了那位女性，她在起身走進房間的途中突然表現出亨廷頓病特征性的舞蹈樣動作。就在這片遠離家鄉的土地上，韋克斯勒親眼見到了令人心痛的病態舞姿。她回憶道：“這是一種似曾相識的碰撞，我感到既熟悉又陌生，簡直無法控制內心的激動。”

片刻之后，就在韋克斯勒駕船駛入村落腹地時，她發現一對躺在吊床上的夫婦正在搖擺之間興奮地手舞足蹈。村子里共有14名成人，他們全部是亨廷頓病患者與基因攜帶者。當韋克斯勒采集了他們以及子女的信息之后，其記載的家族譜系資料便迅速豐富起來。只用了幾個月，她就已經整理出一份包含有數百位亨廷頓病患者的名單。在接下來的日子里，韋克斯勒組建了一個包括專業醫生與護士在內的團隊，他們深入這些零星分布的村落逐一收集患者血液樣本。隨后這些血樣被送往波士頓麻省總醫院詹姆斯·古塞拉（James Gusella）與印第安納大學遺傳學家邁克爾·康奈利（Michael Conneally）的實驗室。

在波士頓，古塞拉用酶把從血液細胞中提純出的DNA切斷，然后試圖找出一個與亨廷頓基因連鎖的變異序列。而康奈利的研究小組則對數據進行了統計分析，并且通過量化手段來了解DNA變異與亨廷頓病之間的聯系。原本這個三方團隊預計工作不會開展得那么順利，畢竟需要篩選成千上萬個多態變異序列，但是他們很快就有了驚人的發現。1983年，也就是在收到血樣后僅僅3年，古塞拉的團隊碰巧發現一段位于4號染色體的變異DNA與亨廷頓病密切相關。值得注意的是，古塞拉的團隊也給一群人數要小得多的美國亨廷頓病患者采集了血樣，他們同樣在其中發現了4號染色體上與亨廷頓病密切相關的DNA標記。由于上述兩個獨立人群表現出相似的內在聯系，因此可以說該病與遺傳關聯的事實確鑿無疑。

1983年8月，韋克斯勒與古塞拉在《自然》雜志發表論文，他們明確指出亨廷頓基因就位于4號染色體上的一處遠端位點—4p16.3。人們對于此處基因組的結構非常陌生，甚至可以說是研究領域的荒野，這里僅發現了少數幾個不知名的基因。在遺傳學家眼中，這就像是船舶突然擱淺在廢棄的灘頭，放眼望去卻找不到任何可供參考的標志物。

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運用連鎖分析確定基因染色體定位相當于從外太空觀察地球上的某個大都市：雖然該方法可以讓基因定位的精確度得到極大提升，但是距離找到真正的基因仍有很長一段路要走。接下來，我們還需要使用更多的連鎖標記物來改進遺傳圖譜，然后逐步將基因定位至最小的染色體區塊中。既往粗獷的遺傳學研究方法已經落伍，取而代之的是更為精準的全新手段。

基因定位的最后階段非常煩冗復雜。攜帶有可疑罪犯基因的染色體片段將被繼續細分成節，當這些染色體片段從人類細胞中分離出來后，它們會被嵌入到酵母菌或細菌的染色體中進行克隆。這些完成克隆的染色體片段將接受測序與分析，然后研究人員會對這些經過測序的片段進行基因掃描，從而確定該片段中是否含有潛在基因。研究人員將不斷重復與精煉上述過程，其中每個染色體片段都要接受測序與復驗，直到在某段單一DNA片段上識別出候選基因為止。檢驗的終極環節是對正常人與患者體內的同種基因進行測序，并且以此來確定遺傳病患者體內該基因片段是否發生改變，可以說該過程就像是挨家挨戶搜捕犯罪嫌疑人。

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1993年2月某個陰冷的早晨，詹姆斯·古塞拉收到一名資深博士后研究員發來的電子郵件，通篇內容言簡意賅：“成功了！”而這也意味著此項研究終于瓜熟蒂落。自1983年古塞拉的團隊首次將亨廷頓基因定位于4號染色體開始，他與另外58名科學家為了尋找亨廷頓基因頑強拼搏了10年。他們曾經嘗試過各種分離基因的捷徑，但卻總是無功而返。由于在研究早期階段爆發出的靈感早已耗盡，因此他們只得沮喪地采取逐個基因篩選的傳統方法。1992年，他們逐步聚焦于一個最初被命名為IT15（interesting transcript 15）的基因，隨后它被重新命名為“亨廷頓基因”。

IT15編碼的蛋白質體型巨大，它是一個含有3 144個氨基酸的生化怪獸，其分子量在人體內幾乎高居各種蛋白質的榜首（胰島素僅有51個氨基酸）。就在那個2月的清晨，古塞拉的博士后完成了正常對照組與亨廷頓病患者的IT15基因測序。在統計了測序凝膠中的條帶數目后，她發現患者與正常親屬之間存在明顯的差別，于是就這樣找到了候選基因。

當古塞拉給韋克斯勒打電話的時候，她正準備再次啟程前往委內瑞拉采集樣本。韋克斯勒在聽到這個消息后感到不知所措，激動的淚水抑制不住奪眶而出。她告訴一位記者：“我們成功了，我們成功了。這就是走出黑夜之前需要經歷的漫長旅程。”

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盡管亨廷頓基因已經找到，但是其蛋白質的功能仍不為人所知。正常的亨廷頓蛋白質存在于神經元與睪丸組織中，并且大腦在發育時也需要這種蛋白質。然而導致亨廷頓基因發生突變的原因卻頗為神秘。正常亨廷頓基因中包含有一段高度重復的DNA序列CAGCAGCAGCAG……而這種單調的重復序列數量平均為17個（某些人為10個，而另一些人可能會達到35個）。亨廷頓病患者體內發現的基因突變十分怪異。鐮刀形紅細胞貧血癥的病因源自蛋白質中的某個氨基酸發生突變，可是在亨廷頓病患者體內，發生突變的部位并不是一兩個氨基酸，其原因在于亨廷頓基因重復序列的數量增加，從正常基因中小于35個增長到突變基因中大于40個。重復序列數量增多延長了亨廷頓蛋白的尺寸。此類延長的蛋白質將在神經元中被切割成碎片，并且在細胞內日積月累纏繞成團，這可能是導致細胞死亡與功能障礙的癥結。

雖然只是亨廷頓基因中的重復序列的數量發生了改變，但是造成這種奇特“斷續”結構的原因卻令人百思不得其解。這也許與基因復制時發生的錯誤有關，DNA復制酶可能在重復序列片段中加入了多余的CAG堿基，就像小孩在拼寫單詞Mississippi時多寫了一個字母s。亨廷頓病在遺傳時有一個非常顯著的特征叫作“早發”現象：亨廷頓病家族患者體內的重復序列數量將逐代增多，其結果就是致病基因將出現50個或60個重復序列（就像那個出現拼寫錯誤的孩子，還在不停在Mississippi中添加s）。隨著致病基因中的重復序列數目與日俱增，亨廷頓病患者的癥狀將會逐漸加重，同時其家族成員的起病年齡也出現低齡化趨勢。研究人員在委內瑞拉甚至發現了年僅12歲的患者，其中某些患者攜帶的亨廷頓基因含有70個或80個重復序列。

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戴維斯與博特斯坦發明的基因定位技術以其在染色體上的物理位置為基礎，而這個后來被稱為定位克隆的方法也標志著人類遺傳學走入新紀元。1989年，該技術被用于鑒定囊性纖維化（這種嚴重危害人體健康的疾病可以累及肺、胰腺、膽管以及腸道等器官）的致病基因。盡管導致亨廷頓病的突變基因在人群中非常罕見（在委內瑞拉出現的聚集性患者實屬例外），但是引起囊性纖維化的突變基因卻較為常見：平均每25個歐洲后裔中就有一人攜帶這種突變。只具有單個突變基因拷貝的個體并不會出現癥狀。如果兩個無癥狀攜帶者結為夫妻，那么他們生下的孩子攜帶兩個突變基因的可能性為四分之一。而遺傳兩份突變囊性纖維化基因拷貝將會導致患者死亡。此外，某些突變基因的外顯率接近100%。截至20世紀80年代，攜帶兩份突變等位基因拷貝的青少年平均壽命為20歲。

幾個世紀以來，人們一直懷疑囊性纖維化與鹽和分泌物異常有關。1857年，瑞士出版了一本有關兒童歌謠與游戲的年鑒，提醒人們要注意那些“眉毛舔起來有鹽味”的兒童的健康問題。患有囊性纖維化的兒童會通過汗腺分泌大量鹽分，如果把汗水濕透的衣服搭在金屬晾衣繩上，那么其對金屬產生的腐蝕作用與海水相仿。由于患者肺部排出的分泌物過于黏稠，因此一口痰咳上不來就可以阻塞呼吸道。此外充滿痰液的呼吸道也將成為細菌滋生的溫床，并且經常會導致患者出現致命性的肺炎，而這也是患者死因中最常見的并發癥之一。囊性纖維化的發展過程非常恐怖，患者的身體將淹沒在自己排出的分泌物中，他們最終會以悲慘的結局離開人世。1595年，萊頓大學某位解剖學教授記錄了患兒死亡后的情況：“打開心包之后，可以看到心臟漂浮在海綠色的毒液中，直接的死因來自其體內異常腫脹的胰腺……這位可憐的小姑娘非常瘦弱，她的能量被陣發性的持續潮熱消耗殆盡。”根據以上描述，我們現在幾乎可以斷言，他記錄的就是囊性纖維化病例。

1985年，在多倫多工作的人類遺傳學家徐立之（Lap-Chee Tsui）發現了一個“匿名標記”，而這就是博特斯坦在基因組中發現的DNA變異序列，他發現這個DNA標記與突變的囊性纖維化基因連鎖出現。雖然上述標記很快就被定位于7號染色體，但是囊性纖維化基因卻仍舊迷失在染色體的荒野中。為了尋找囊性纖維化基因，徐立之開始逐步縮小可能的目標區域。隨后，密歇根大學的人類遺傳學家弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）與同樣來自多倫多的杰克·賴爾登（Jack Riordan）也加入了這場圍獵。柯林斯對標準基因捕獲技術進行了巧妙的改進。以往在進行基因定位時，研究人員通常采用的是染色體“步移”法，也就是按照先后順序與重疊情況逐個克隆DNA片段。這種傳統方法著實耗時費力，就像人們在攀爬繩索時雙手不停地在交替換握。而柯林斯采用了染色體“跳查”法，這樣他就可以越過染色體上那些不易被克隆的區段。

到了1989年春季，柯林斯、徐立之與賴爾登已經利用染色體跳查技術將幾個候選基因鎖定在7號染色體上。他們當下的任務就是進行基因測序與身份識別，然后明確導致囊性纖維化基因功能改變的突變位置。那年夏季，徐立之與柯林斯來到貝塞斯達參加一個關于基因定位的研討會。雖然當天夜里大雨滂沱，但是他們卻默默地守候在傳真機旁邊，等待柯林斯實驗室的博士后將基因測序的結果發過來。隨著機器吐出一沓打印有各種晦澀DNA序列（ATGCCGGTC）的紙張，柯林斯終于不負眾望找到了囊性纖維化基因：患兒體內持續存在兩份突變基因拷貝，而他們未患病的父母僅攜帶一份突變基因拷貝。

囊性纖維化基因可以編碼一種協助電解質跨膜轉運的分子。該基因最常出現的突變類型是DNA中出現三個堿基缺失，從而導致蛋白質中某個氨基酸（按照基因語言，DNA上的三個堿基編碼一個氨基酸）缺失。上述氨基酸的缺失將造成蛋白質功能障礙，無法實現氯離子（食鹽就是由氯化鈉組成的）的跨膜轉運。由于汗液中的鹽不能被重新吸收至體內，因此會出現特征性的高鹽汗液。同時人體向腸道分泌電解質與水分的功能也出現異常，進而出現各種腹部癥狀。

對人類遺傳學家來說，成功克隆囊性纖維化基因具有劃時代的意義。幾個月之后，用于檢測突變等位基因的診斷試驗就閃亮登場了。到了20世紀90年代早期，人們不僅可以對攜帶者進行突變基因篩查，還可以對子宮內的胎兒進行常規診斷，而這也讓父母有機會考慮是否為受累的胎兒實施人工流產，或者能夠從孩子身上發現早期囊性纖維化的臨床表現。由于“攜帶者夫妻”的父母都擁有至少一份突變基因拷貝，因此他們可以選擇不生育或者考慮領養子女。在過去10年間，隨著針對父母的靶向篩查與胚胎診斷得到聯合應用，對于那些突變等位基因出現頻率最高的人群來說，其先天性囊性纖維化的發病率降低了大約30%～40%。1993年，紐約某家醫院開展了為阿什肯納茲猶太人篩查三種遺傳病的大膽研究，其中就包括囊性纖維化、戈謝病與泰伊—薩克斯二氏病（這三種基因在阿什肯納茲猶太人群中具有較高的突變率）。父母可以選擇是否進行篩查，或者為明確產前診斷而進行羊膜穿刺，以及在發現胎兒受累的情況下終止妊娠。自該項目實施以來，以上三種遺傳病就在這家醫院出生的新生兒中絕跡。

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1971年，伯格與杰克遜構建了第一個重組DNA分子。到了1993年，人們成功分離出亨廷頓基因。現在我們非常有必要將在此期間遺傳學實現的轉換進行系統梳理。盡管在20世紀50年代末期，DNA已經被確認是遺傳學的“主控分子”，但是當時卻沒有任何手段可以對它進行測序、合成、改變或操作。除了為數不多的幾個知名案例以外，人類疾病的遺傳基礎在很大程度上仍是一個未知數。當時致病基因被明確定位的人類疾病只有寥寥幾種，其中就包括鐮刀形紅細胞貧血癥、地中海貧血以及B型血友病。而當時臨床上唯一可行的遺傳學干預手段就是羊膜穿刺與人工流產。雖然科學家已經從豬內臟與人血中分離出胰島素與凝血因子，但是沒有人能利用基因工程制造出治療疾病的藥物。人類基因從來不會主動在人類細胞以外的地方進行表達。為了實現改變生物體基因組的目的，人們可以采用引入外源基因或者使內源基因發生突變的方法，而它們產生的影響要遠遠超出任何其他技術所能達到的范圍。如果我們查閱那個年代出版的牛津詞典，那么根本找不到“生物技術”一詞。

僅僅20年之后，遺傳學就發生了巨大的變化：人類已經實現了基因的定位、分離、測序、合成、克隆與重組。與此同時，基因還可以進入細菌細胞與病毒基因組，并且用于生產治療疾病的藥物。就像物理學家與歷史學家伊夫林·福克斯·凱勒（Evelyn Fox Keller）所說描述的那樣：一旦“分子生物學家（發現）可以讓他們操縱（DNA）的技術”，那么他們就會“總結出某種專業知識，并且徹底改變我們認為‘先天’永恒不變的歷史觀”。

“傳統觀點認為，‘先天’來自遺傳，而‘后天’在于培養。現在看來二者的角色可以發生互換……對我們來說，控制前者（即基因）比控制后者（即環境）更為簡單，并且可以讓這些遙不可及的目標變得近在咫尺。”

1969年，就在遺傳學發生巨大變革的10年到來前夕，遺傳學家羅伯特·辛斯海默發表了一篇關于未來的隨筆。他認為掌握合成、測序與操縱基因的能力開啟了“人類歷史上的新紀元”。

“有些人可能會嘲笑這種說法，他們或許覺得這不過是當年制造完美人類的舊夢重溫。盡管終極目標的確如此，但是其內涵已經日漸豐滿。舊夢中的完美人類總是受限于自身與生俱來的缺陷與瑕疵……我們現在發現了另外一種捷徑，也可以說是一種千載難逢的機遇，能夠讓人類超越20億年來生物進化所創造的奇跡，然后創造出夢寐以求的完美世界。”

然而也有科學家在展望這場生物學革命時并沒有表現得那么樂觀。1923年，遺傳學家J. B. S.霍爾丹曾經說過，只要人類掌握了控制基因的能力，那么“所有信仰、價值觀以及制度都將岌岌可危”。