第七節 注射用無菌粉末

注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，是一種較常用的注射劑型。適用于在水中不穩定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物技術藥物。

依據生產工藝不同，可分為注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產品。前者是將灌裝了藥液的安瓿進行冷凍干燥后封口而得，常見于生物制品，如輔酶等；后者是將已經用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制而得的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得，常見于抗生素藥品，如青霉素等。

一、注射用無菌分裝產品

將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。在制定合理的生產工藝之前，首先應對藥物的理化性質進行了解，主要測定內容為：①物料的熱穩定性，以確定產品最后能否進行滅菌處理。②物料的臨界相對濕度。生產中分裝室的相對濕度必須控制在藥品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質。③物料的粉末晶型與松密度等，使之適于分裝。

（一）無菌粉末的分裝及其設備

1．原材料的準備 無菌原料可用滅菌結晶法或噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作，在無菌條件下制得符合注射用的無菌粉末。安瓿或玻璃瓶以及膠塞的處理按注射劑的要求進行，但均需進行滅菌處理。

2．分裝 分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進行，分裝后小瓶應立即加塞并用鋁蓋密封。藥物的分裝及安瓿的封口宜在局部層流下進行。目前分裝的機械設備有插管分裝機、螺旋自動分裝機、真空吸粉分裝機等。此外，青霉素分裝車間不得與其他抗生素分裝車間輪換生產，以防止交叉污染。

3．滅菌及異物檢查 對于耐熱的品種，如青霉素，一般可按照前述條件進行補充滅菌，以確保安全。對于不耐熱品種，必須嚴格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上目檢。

（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決措施

1．裝量差異 物料流動性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及藥物的晶態、粒度、比容以及機械設備性能等均會影響流動性，以致影響裝量，應根據具體情況分別采取措施。

2．澄明度問題 由于藥物粉末經過一系列處理，污染機會增加，以致于澄明度不合要求。應嚴格控制原料質量及其處理方法和環境，防止污染。

3．無菌度問題 由于產品系無菌操作制備，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所見，危險性大。為解決此問題，一般都采用層流凈化裝置。

4．吸潮變質 一般認為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致。因此，一方面要進行橡膠塞密封性能的測定，選擇性能好的膠塞，另一方面，鋁蓋壓緊后瓶口應燙蠟，以防水氣透入。

二、注射用凍干制品

（一）凍干無菌粉末的制備工藝

1．配液 制備凍干無菌粉末前藥液的配制基本與水性注射劑相同。

2．凍干粉末的制備工藝流程 根據冷凍干燥原理，凍干粉末的制備工藝可以分為預凍、減壓、升華干燥、再干燥等幾個過程（圖3-21）。此外，藥液在凍干前需經過濾、灌裝等處理過程。

（1）預凍 預凍是恒壓降溫過程。藥液隨溫度的下降凍結成固體，溫度一般應降至產品共熔點以下10～20℃以保證冷凍完全。若預凍不完全，在減壓過程中可能產生沸騰沖瓶的現象，使制品表面不平整。

（2）升華干燥 升華干燥首先是恒溫減壓過程，然后是在抽氣條件下，恒壓升溫，使固態水升華逸去。升華干燥法分為兩種，一種是一次升華法，適用于共熔點為-10℃～-20℃的制品，且溶液黏度不大。它首先將預凍后的制品減壓，待真空度達一定數值后，啟動加熱系統緩緩加熱，使制品中的冰升華，升華溫度約為-20℃，藥液中的水分可基本除盡。另一種是反復冷凍升華法，該法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同，只是預凍過程須在共熔點與共熔點以下20℃之間反復升降預凍，而不是一次降溫完成。通過反復升溫降溫處理，制品晶體的結構被改變。由致密變為疏松，有利于水分的升華。因此，本法常用于結構較復雜、稠度大及熔點較低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。

（3）再干燥 升華完成后，溫度繼續升高至0℃或室溫，并保持一段時間，可使已升華的水蒸氣或殘留的水分被抽盡。再干燥可保證凍干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。

（二）冷凍干燥中存在的問題及解決措施

1．含水量偏高 裝入容器的藥液過厚，升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不夠，均可能導致含水量偏高。可采用旋轉冷凍機及其他相應的方法解決。

2．噴瓶 如果供熱太快，受熱不勻或預凍不完全，則易在升華過程中使制品部分液化，在真空減壓條件下產生噴瓶。為防止噴瓶，必須控制預凍溫度在共熔點以下10～20℃，同時加熱升華，溫度不宜超過共熔點。

3．產品外形不飽滿或萎縮 一些黏稠的藥液由于結構過于致密，在凍干過程中內部水蒸氣逸出不完全，凍干結束后，制品會因潮解而萎縮，遇這種情況通常可在處方中加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復預凍法，以改善制品的通氣性，產品外觀即可得到改善。