二、利福霉素類

（一）利福平（Rifampicin, RFP, R）

1．藥代動力學

（1）本品口服吸收可達90%～95%。利福平穿透力較強，能進入細胞，迅速分布于全身各臟器和體液中以肝、膽、腎、肺濃度較高。不易透入腦脊液，但腦膜炎時，腦脊液中濃度可達血中濃度的20%。還可分布入結(jié)核空洞、痰液、胎體中，利福平的血漿蛋白結(jié)合率為89%。

利福平是藥酶誘導劑，提高藥酶活性，也加快利福平本身的代謝，因而連服1～2周后血中濃度和半衰期明顯減低，14天內(nèi)血藥濃度可降低40%。

利福平主要經(jīng)膽汁和尿排出，膽汁濃度可達200mg/L，部分經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收。尿中排出15%～30%，其中1/3～1/2為原形，其余以糞便排出。利福平不能經(jīng)血液透析或腹膜透析清除。

（2）主要藥代動力學參數(shù)。口服利福平600mg，其藥代動力學參數(shù)：Cmax（17.84±4.86）mg/ml, T1/2為（5.17±2.10）h, Tmax為（1.84±0.68）h, AUC為（126.67±34.02）μg/ml。

2．藥理作用

利福平為利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，對多種病原微生物有抗菌活性。對革蘭陽性、陰性菌和結(jié)核分支桿菌均有抗菌活性。

3．作用機制

利福平與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位結(jié)合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。對結(jié)核分支桿菌和其他分支桿菌，在宿主細胞內(nèi)、外均有明顯的殺菌作用。

4．耐藥性

利福平耐藥特點與耐藥機制為108個細菌中存在一個突變耐藥菌。本品單用易產(chǎn)生耐藥菌，與其他抗結(jié)核藥物合并用藥可延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生，如與異煙肼并用，對這兩個藥均耐藥的菌株突變發(fā)生率為二者耐藥突變率的乘積，即108×106=1014。細菌對利福平的耐藥機制主要是由于RNA聚合酶β亞單位的編碼基因rpoB基因出現(xiàn)特異性突變，導致利福平不能與RNA聚合酶結(jié)合，從而引起細菌耐藥。

5．劑量與用法

一般于早晨空腹頓服。成人每日8～10mg/kg，體重≤50kg者每日量450mg，體重≥50kg者每日量600mg。兒童每日10～20mg/kg。

6．制劑與規(guī)格

利福平膠囊：0.15g、0.3g。

利福平片劑：0.15g。

口服混懸液：20mg/ml。

7．不良反應(yīng)

（1）肝臟損害。患者可出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高、黃疸和肝大等，其氨基轉(zhuǎn)移酶多表現(xiàn)為一過性無癥狀的升高，在治療過程中可自行恢復。老年人、嗜酒者、營養(yǎng)不良者、兒童和肝膽疾病患者易發(fā)生肝臟損害。利福平與異煙肼合用可增加肝毒性。與對氨基水楊酸鈉合用也可增加肝毒性。

（2）消化道不良反應(yīng)。常見上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘。發(fā)生率約為1.7%，一般不影響繼續(xù)用藥。

（3）精神系統(tǒng)障礙。可出現(xiàn)頭痛、嗜睡、眩暈、疲乏、肢體麻木、視力障礙和共濟失調(diào)癥狀。與乙胺丁醇合用有增加視力損害的可能。

（4）過敏反應(yīng)。可出現(xiàn)藥物熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞及血小板減少、凝血酶原減少、溶血、紫癜和急性腎衰竭等。

（5）大劑量間歇治療偶可出現(xiàn)流行“感冒樣征候群”，表現(xiàn)為畏寒、寒戰(zhàn)、高熱。

（二）利福噴汀（Rifapentine, RFT、DL-473）

1．藥代動力學

（1）利福噴汀藥代動力學特點。其半衰期比利福平長，血漿蛋白結(jié)合率比利福平高，同時其組織中濃度以及組織與血清濃度之比高于利福平。

（2）主要藥代動力學參數(shù)。口服利福噴汀4mg/kg的主要藥代動力學參數(shù)為：Cmax為（4.84±1.16）μg/ml, Tmax為（6.94±2.15）h, T1/2為（17.56±5.39）h，消除速率參數(shù)（k值）為（0.043±0.015）/h, AUC為（154.55±51.01）μg/ml。

2．藥理作用

利福噴汀為半合成廣譜殺菌劑，體外對結(jié)核分支桿菌有很強的抗菌活性，最低抑菌濃度（MIC）為0.195～0.39μg/ml，比利福平強2～8倍。

3．作用機制

同利福平。

4．耐藥性

同利福平，與利福平呈交叉耐藥。

5．劑量與用法

600mg每周1次，或必要時450mg每周2次，頓服。兒童口服量酌減。

6．制劑與規(guī)格

利福噴汀膠囊：0.15g。

利福噴汀片劑：0.15g。

7．不良反應(yīng)

不良反應(yīng)同利福平，但較輕微，與其他利福霉素有交叉過敏反應(yīng)。

（三）利福布汀（Rifabutin, Ansamycin, LM-427, RBU, RBT）

1． 藥代動力學

利福布汀口服在胃腸道吸收很快，服藥300mg,4h后血藥濃度為0.49μg/ml，半衰期長達16～48h。高脂溶性，滲透性好，分布廣泛，巨噬細胞內(nèi)和組織內(nèi)濃度為血漿濃度的5～10倍，其血漿蛋白結(jié)合率為71%～94%，對肝微酶的誘導作用較利福平低60%，對聯(lián)合用藥影響小。利福布汀在肝臟通過氧化和去乙酰化作用形成20多種代謝產(chǎn)物，約8%以原形從腎臟排出。

2．藥理作用

利福布汀是利福霉素衍生而來的半合成抗生素，對各型分支桿菌的作用均強于利福平，尤其對鳥型復合分支桿菌（MAC）有較強的抗菌活性。

3．作用機制

利福布汀的主要抗菌機制同利福平，作用于DNA依賴性RNA多聚酶。另外，對細菌細胞DNA的合成還有直接的抑制作用，因而對利福平耐藥株具有抗菌活性。

4．耐藥性

與利福平具有不完全交叉耐藥性。

5．劑量與用法

每次服150～300mg，每日1次。

6．制劑與規(guī)格

利福布汀膠囊：150mg。

7．不良反應(yīng)

利福布汀的不良反應(yīng)發(fā)生率小于1%，主要為胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能異常、白細胞減少，偶出現(xiàn)血小板機能不全、流感樣綜合征、溶血、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎和呼吸困難。尚不能完全確定的不良反應(yīng)包括驚厥、麻木、失語和特異性T波改變。

（四）立復欣[利福霉素鈉注射液（Rifamycin Sodium Injection）]

1． 藥代動力學

靜脈滴注立復欣500mg后，高峰血濃度16～30mg/L，半衰期5～7h，膽汁中可達血濃度100倍。立復欣的最低抑菌濃度（MIC）強于左氧氟沙星（可樂必妥）和氧氟沙星（其MIC數(shù)值為氧氟沙星的1/20）。

2．藥理作用

本品為半合成利福霉素類中的廣譜抗菌藥。對結(jié)核分支桿菌有較強的抗菌作用。

3．作用機制

立復欣其作用機制是抑制菌體內(nèi)核糖核酸聚合酶的活性，從而影響核糖核酸的合成和蛋白質(zhì)代謝，導致細菌生長繁殖停止而達到殺菌作用。

4．耐藥性

立復欣與其他類抗結(jié)核藥物間無交叉耐藥性。

5．劑量與用法

成人：每次500mg，配于5%葡萄糖液250ml中，每日2次。

兒童：用量為每日10～30mg/kg體重，每日2次。

靜脈推注：成人1次500mg，每日2～3次，緩慢推注。

6．制劑與規(guī)格

立復欣5ml:0.25g（25萬U）

7．不良反應(yīng)

（1）少數(shù)患者可出現(xiàn)一過性肝臟損害、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶增高。

（2）可引起白細胞減少。

（3）尿中可出現(xiàn)管型，腎臟損害。

（4）過敏性皮炎。

（5）出現(xiàn)眩暈、平衡失調(diào)、耳鳴及聽力下降。

（6）惡心，食欲缺乏。