第二章 抗結核藥物

一、異煙肼（Isoniazid, INH, H）

1．藥代動力學

（1）藥代動力學。異煙肼口服經胃腸道吸收快而完全。血漿蛋白結合率低，但報道不一，其范圍為0～35%。異煙肼分子量小，滲透力強，因而能大量分布于全身各組織細胞及體液中，腦脊液、胸水、唾液及乳液中均會有較高的濃度，還能滲透到干酪病灶中，也可透過胎盤進入胎血。

異煙肼主要經肝及腸黏膜等部位的乙酰化轉移酶代謝為乙酰異煙肼，再進一步代謝為異煙酸與單乙酰肼或二乙酰肼。這些代謝產物基本上均失去其抗結核活性。異煙肼在人體內乙酰化的速度個體差異很大，有快、慢不同的代謝類型。快代謝型者血中原形藥物僅是慢代謝型的1/5～1/2。異煙肼乙酰化的速度受遺傳基因控制，慢性代謝型者肝中缺少乙酰化轉移酶，此種慢性代謝型在白種人占50%～60%，黃種人占5%～20%。

乙酰化轉移酶主要分布在肝組織中，是一種藥物代謝酶，不受后天因素誘導的影響，活動水平穩定，可用作遺傳表型的研究。近30年中，已建立起多種實用的乙酰化表型試驗，可將人群劃分為3類：慢、快和中間型乙酰化代謝者。

（2）主要藥代動力學參數。口服異煙肼300mg的藥代動力學參數：高峰濃度（Cmax）為3.5μg/ml，達峰時間（Tmax）為1～2h，生物半衰期（T1/2）為0.75～1.83h（快代謝型）或2～4.5h（慢代謝型），清除率（CL）為43～49ml/min，藥-時曲線下面積（AUC）為16.8（μg·h）/ml（快），或38（μg·h）/ml（慢）。

2．藥理作用

本品是一種具有殺菌作用的合成抗菌藥，對結核分支桿菌有高度選擇性抗菌活性，對其他細菌無作用。對生長旺盛的結核分支桿菌呈殺菌作用，對靜止期結核分支桿菌僅有抑菌作用。易滲入吞噬細胞，對細胞內外的結核分支桿菌均有殺菌作用。

3．作用機制

本品作用機制尚未完全闡明，可能是抑制敏感細菌分支菌酸的合成而使細胞壁破裂。

4．耐藥性

異煙肼耐藥特點為106個細菌中存在一個突變耐藥菌。本品與其他抗結核藥無交叉耐藥，并用其他抗結核藥可延緩耐藥性的產生和增強抗結核作用。結核分支桿菌耐異煙肼后其毒力（致病力）有所下降。異煙肼在無藥的環境生長繁殖過程中恢復對異煙肼的敏感性。

5．劑量與用法

成人每日300mg（5～8mg/kg），兒童每日10mg/kg。對結核性腦膜炎和急性粟粒性肺結核劑量可增加為成人10～20mg/kg，兒童20～30mg/kg，待病情穩定或明顯好轉后減少藥量。

6．制劑與規格

異煙肼片劑：50mg、100mg、300mg。

注射用異煙肼：100mg（2ml）。

7．不良反應

服用異煙肼，一般劑量少見不良反應，毒性反應僅1.7%，過敏反應率0.7%。慢代謝者由于尿中未代謝的異煙肼原形較多，較易出現神經炎等不良反應。

（1）周圍神經炎。最初表現為腳部和手部感覺異常，多為左右對稱性，繼之可出現四肢感覺麻木、刺痛、灼燒感、反應遲鈍等，其原因是異煙肼與維生素B6的結構相似，二者競爭同一酶系統（如阿樸色氨酸酶）或二者相結合從尿中排泄增多，結果導致機體內維生素B6缺乏，而出現上述維生素B6缺乏的臨床表現。

（2）中樞神經系統障礙。可出現多種精神異常，如興奮、不安、失眠、欣快感、注意力不集中、眩暈、頭痛、嗜睡、惡心、嘔吐，甚至精神失常。對中樞神經系統的影響可能因異煙肼抑制體內的單胺氧化酶活性，使組胺在體內蓄積，因而出現上述反應。

（3）對肝臟的毒性。單用異煙肼預防性治療的患者10%～20%出現一過性氨基轉移酶升高，大多無自覺癥狀，嚴重肝損害者少見，大多數肝炎病例用藥2個月內出現，肝損害隨著年齡增長而增加，20歲以下者少見。異煙肼與利福平合用時肝毒性增加。

（4）其他。過敏反應：單用異煙肼很少引起過敏反應，多為同時應用對氨基水楊酸鈉而誘發；內分泌障礙：如性欲減退、痛經、男子乳房發育、甲狀腺功能障礙等；血液系統損害：可有粒細胞減少、嗜酸性細胞增多、高鐵血紅蛋白癥；老年患者可偶見排尿困難、便秘。