第三節 藥物治療

一、脊髓繼發性損傷的因素

脊髓繼發性損傷的發病機制，雖然仍不十分清楚，但經不斷的研究探索，至少能肯定以下因素參與了脊髓繼發損傷。

（1）脊髓的血液循環。

（2）脂質過氧化及氧自由基，使中樞神經細胞膜損害。

（3）神經細胞內陽離子游離鈣（Ca2+）增加。

（4）興奮性氨基酸（exatatory amino acid, EAA）增加。

（5）神經肽增加（脊髓損傷后，內源性阿片肽過量釋放）。

（6）中樞神經軸突的髓鞘（髓鞘有保護軸突的傳導功能）破壞。

（7）脊髓繼發性炎癥及水腫。

二、脊髓繼發損傷的治療

藥物治療近年發展較快，現將常用藥物分述如下。

（1）皮質激素。皮質激素是迄今為止應用最為廣泛的治療脊髓損傷的藥物，其理論根據主要有以下幾點：①有抑制脂質過氧化及穩定溶酶體膜的作用。②有改善脊髓血液循環的作用。③有限制細胞外 Ca2+變化的作用。④有減輕神經細胞水腫的作用。⑤有降低興奮性氨基酸釋放的作用。⑥有促進蛋白質分解的作用。⑦能增加糖異生，提高血糖水平。⑧有儲鈉排鉀作用，增加腎小球濾過率，影響腎臟對水的排泄。

皮質激素治療脊髓損傷比較全面，所以是首選藥物，但種類繁多，根據報道最佳選擇是甲基強的松龍（Methylprednisolone）。早期大劑量應用效果好，最好爭取在受傷8h內應用。按30mg/kg首次劑量給予靜脈點滴，間隔1h后再以5.4mg/kg劑量靜脈點滴，直至傷后24h（必要時，傷后第2天，再按此劑量給予1次）。

皮質激素是治療脊髓損傷常用的藥物，但一定要掌握好用量及用法，盡量減輕皮質激素引起的不良反應，臨床可見到的不良反應如下。

1）水、鹽、糖、蛋白質及脂肪、礦物質代謝紊亂。表現為向心性肥胖（俗稱滿月臉）、水牛背、痤瘡、多毛、高血糖、高血壓、高血脂、水腫、糖尿病等。

2）腎上腺皮質功能不全。長期大劑量使用皮質激素可造成內源性糖皮質激素分泌減少，如果突然停藥，可出現惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、高血鉀、心律不齊、低血壓等（所謂停藥反應），預防方法是合理地逐漸撤藥，最后3天給予促腎上腺皮質激素（ACTH）。

3）減弱機體抵抗力，誘發和加重感染。

4）誘發和加重消化性潰瘍（為常見的副作用）。

5）骨質疏松和自發性骨折。

6）無菌性骨壞死。接受大劑量皮質激素，約有5%的患者可在1月至數年內發生無菌性骨壞死，發生在股骨頭的頻率最高。

7）引起月經周期紊亂。皮質激素治療急性脊髓損傷，在20世紀90年代是標準的治療方法，但是由于在全世界范圍內廣泛應用，出現了愈來愈多的問題，故對這種標準治療方法的神話，近年來不斷有人提出挑戰，認為皮質激素作為標準的治療急性脊髓損傷的方法，尚缺乏科學根據。最新研究表明，動脈的氧化作用及脊髓灌注壓力，才是治療的新標準。

（2）神經節苷脂。又稱活絡素、神經絡素、康絡素，其活性成分：單唾液酸四己糖神經節苷脂（Mono-sialotetrahexosyl gang-lio-side）。商品名：GM-1。

該藥是一種糖髓質，是大多數哺乳動物細胞膜的組成部分，在中樞神經系統中含量特別豐富。已經發現它對中樞神經系統的發育及再生起著重要作用。外源性GM-1還有一個特點，就是能夠通過血腦屏障，嵌入到神經元細胞膜，故早期應用能降低腦水腫，糾正離子失衡。后期可促進神經功能的恢復。同時還證明它能降低興奮性氨基酸的釋放。在脊髓神經損傷后，神經節苷脂耗盡，于傷后48～72h給予，對促進神經功能恢復有益。

CM-1的作用機制歸納如下。

1）給予外源性GM-1后，可增加中樞神經系統的多巴胺的攝取含量，增加酪氨基酸羥化酶（TH）。在實驗研究中應用TH抗體的免疫組化法，證實給藥后的動物腦內紋狀體內有較多的熒光著色區，說明TH纖維網的再生，因而認為GM-1能促進中樞神經細胞的再生。2003年美國FDA正式提出治療急性脊髓損傷的一種新方法：即應用甲基強的松龍后再用GM-1，觀察所見神經功能恢復的高峰更快。

2）GM-1能增加膽堿能神經元再生。人體的植物神經系統包括交感神經及副交感神經兩部分，大部分交感神經的節前纖維神經末梢釋放交感素（去甲基腎上腺素及腎上腺素），而部分副交感神經的節后纖維的神經末梢釋放乙酰膽堿。腎上腺素對器官的作用與交感神經節后纖維作用類似，乙酰膽堿對器官的作用與副交感神經節后纖維作用類似，故稱交感神經節后纖維為腎上腺素能纖維，其突觸連結稱為腎上腺突觸。稱副交感神經節后纖維為膽堿能纖維，其突觸連結稱為膽堿能突觸，其神經元細胞稱為膽堿能神經元。“膽堿神經元再生”，主要指有副交感神經功能的神經元細胞的再生。

3）保護中樞神經細胞膜，改善脊髓血液循環。在脊髓損傷后神經細胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性降低甚至完全受到抑制，因此會產生一系列的Na+-K+-ATP泵功能紊亂損害，可發生中樞神經的水腫，電解質紊亂以及組織結構損害。給予外源的GM-1后，被吸收到中樞神經細胞膜上，能防止蛋白激酶C對細胞的損害，可提高Na+-K+-ATP酶的活性，增加脊髓的血液循環，避免離子失衡及中樞神經水腫，發揮了良好的保護作用。

GM-1的用法及用量：脊髓損傷的急性期，GM-1 100mg/d+5%葡萄糖生理鹽水（或生理鹽水）250～500ml/d，靜脈點滴。連續應用21天后改為維持量 GM-1 40mg/d +5%葡萄糖生理鹽水250ml/d，靜脈點滴，可連續應用6周。

（3）神經生長因子（NGF，又稱神經營養因子、神經活素）。NGF可從許多生物材料中分離、純化而獲得，包括小鼠頜下腺、蛇毒、豚鼠前列腺、牛的精囊以及人的足月胎盤，但含量最豐富的仍是小鼠頜下腺。NGF是對神經細胞有重大作用的蛋白質，分子量約為1 400 kD，由α、β及γ三個亞基組成，其中β亞基是NGF的活性亞基，也稱βNGF。

NGF作用機制如下。

1）促進神經元細胞的生長、發育及軸突再生。近年實驗研究證實，脊髓損傷后，應用外源的NGF后，在損傷區有NGFRmRNA的表達。因神經元有某種生長因子的受體，就具備與該神經生長因子產生應答的能力。出現NGFRmRNA的表達，說明NGF誘導了神經再生。

2）NGF對神經系統的保護作用。NGF具有穩定細胞內游離鈣水平。這種游離鈣水平的穩定與鈣泵、鈣通道及鈣緩沖系統有直接關系，NGF可通過調節這些環節來穩定細胞內的游離鈣，從而發揮其保護神經作用。

3）NGF能加強細胞內自由基的防護作用。脊髓損傷后內源性抗氧化劑如維生素E、維生素C、維生素A、輔酶Q減少。神經細胞膜對脂質過氧化反應非常敏感，若受到損害，膜的通透性及完整性受到破壞，甚至可引起細胞死亡。自由基還可引起血管痙攣及閉塞，造成脊髓缺血。目前雖然有多種抗氧化劑及自由基清除劑已被廣泛應用，但NGF亦能增強鼠腦超氧化物岐化酶及谷胱甘肽過氧化酶的活性，所以，NGF治療脊髓損傷時對抗氧自由基的防護作用亦不容忽視。

盡管NGF對脊髓損傷有益作用較多，但它不能通過血腦屏障而進入脊髓損傷部位，影響其療效，故臨床上不得不在損傷局部一次或反復多次給予，這仍難以保證充足用量，也不能長久維持，因此，限制了其臨床推廣。隨著分子生物學技術的發展，利用基因轉移技術，將含有NGF基因的骨髓干細胞注入脊髓損傷部，便可在損傷部位源源不斷地表達，從而解決了以上問題，從根本上解決了脊髓損傷的治療，但是，由于這項工作起步不久，許多問題尚未遇到，臨床經驗仍需積累。

（4）抗氧化劑及自由基清除劑。脊髓損傷后，氧自由基生成增多，因為神經細胞膜富含磷質和不飽和脂肪酸，同時，上面所提到的氧自由基直接作用于微血管引起痙攣及閉塞，造成脊髓缺血，故給予抗氧化劑和自由基清除劑是有益的。目前已有多種抗氧化劑和自由基清除劑被用于脊髓損傷，包括維生素E、維生素C、Se、超氧化物岐化酶（SOD）等，維生素E及維生素C是有效的抗氧化劑，但不易通過血腦屏障，故降低了其實用價值。最近21-胺類固醇（Tirilazed）問世，受到廣泛重視，這是一種鐵依賴脂質過氧化抑制劑，能促進脊髓神經功能恢復，無糖皮質激素活性的副作用（如胃腸出血和影響傷口愈合），作用較甲基強的松龍強100倍，是一種極有希望的治療藥物。

（5）鈣通道拮抗劑。理論上講脊髓損傷后，細胞外Ca2+內流超載，損傷部位周圍的Ca2+也流向損傷組織，使組織總Ca2+量和細胞內Ca2+都過度增高，細胞內Ca2+超載，被認為是神經細胞死亡的最終結局。1984年Faden首先報道應用鈣通道拮抗劑尼莫地平于動物實驗，發現有擴張脊髓血管及增加血流量的作用，但對神經功能無明顯影響，故目前對鈣通道拮抗劑的應用，還存在著不同的看法。

（6）阿片肽受體拮抗劑。脊髓損傷后，內源性阿片肽的過量釋放被認為是脊髓損傷缺血壞死的重要因素，可使脊髓的血流自身調節能力喪失，動脈壓下降，致脊髓血流量減少。在動物實驗中發現阿片肽受體拮抗劑納絡酮（Neloxone）有明顯逆轉脊髓血流量下降的作用，故對脊髓有保護作用。但Faden發現阿片肽的K受體拮抗劑納米芬（Nalmefene）對脊髓損傷的作用比納絡酮更有效（后者是作用在阿片肽的U受體）。Feverstein及Faden又發現另一種阿片肽H型受體拮抗劑——促甲狀腺釋放激素（TRH）能拮抗內源性阿片肽的某些生理作用。阻止或逆轉脊髓損傷時產生的花生四烯酸類物質的病理損傷，降低組織酸中毒和磷脂降解，另外它還能拮抗興奮性氨基酸（EAA）和血小板活化因子的某些作用，在動物實驗中發現，TRH給予后能明顯加速神經損傷的恢復，即使損傷24h以后給藥亦有效。不過該藥的半衰期很短，只有5min，為了克服此缺點，現在已經有人研究出半衰期達數小時的口服藥，為TRH的同分異構體，稱CG3509，已用于人體，并取得了效果。

（7）興奮性氨基酸受體拮抗劑。在20世紀80年代后期，相繼發現了在脊髓損傷后EAA呈直線上升，主要是谷氨酸和天門冬氨酸，現已認識到這些 EAA 具有細胞毒性，其毒性作用大多是由N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體介導的，并且與多種損傷因素如內源性阿片肽、Ca2+等的改變有密切關系。故目前認為脊髓繼發性損傷的機制與EAA的神經毒性有關。一種NMDA游子通道阻止劑（NMDA Ion-channalblocker），作為神經保護劑已用于臨床。

（8）保護神經髓鞘及防止脫髓鞘的藥物。脊髓損傷后，脫髓鞘是軸突功能喪失的重要原因，而且發現中樞神經系統的髓磷脂（meylin）是神經脫髓鞘的罪魁禍首，因為其能抑制軸突發芽生長，阻止SCI的修復。1990年Schmell發現對抗髓磷脂的抗體，證實有抑制髓磷脂的作用，促進脊髓損傷的修復。常用的髓磷脂阻止劑有γ-氨基丁酸（GABA）及氯苯氨丁酸（Balcofen），均能抑制鈣通道和GABA受體，這種受體正常時被髓鞘覆蓋，而在脊髓損傷后則暴露損失，因而抑制神經功能，若給予GABA及Balcofen，髓鞘得到保護，能顯著改善軸突傳導功能及增加脊髓的血流量。Paul lin-ger（2007）及Alabed（2007）等，最新研究發現新的髓磷脂阻止劑，稱Rho-Kinase（Rock）及 CRMP46（Collapsin-response mediator protein 46），又稱細胞硫酸蛋白（cytosolic phosphoprotein），是高效的髓鞘保護劑，可促進神經再生。

（9）減輕脊髓水腫、炎癥反應及改善脊髓循環的藥物。①二甲亞砜（Dimethyl Sulfoxide, DMSO）。本藥主要是局部外用消炎藥，有消炎、止癢、止痛、抑菌及促進傷口愈合的作用。治療脊髓損傷的機制：?能促進cAMP生成，抑制磷酸二脂酶，從而抑制血小板聚集，改善微循環。?保護及穩定神經細胞膜。?能抑制前列腺素-2（炎癥遞質），可減輕炎癥反應及擴張血管，增加脊髓血流量。因此，DMSO是治療脊髓損傷非常有發展潛力的藥物。②前列腺素抑制劑。前列腺素-2及其產物血栓素A2，這類致炎遞質是脊髓損傷繼發性改變的因素之一，應用前列腺素抑制劑后，可減輕脊髓炎癥，改善脊髓微循環，增加脊髓血流量，從而起到了保護脊髓及恢復其功能的作用。目前血栓素A2的抑制劑Tans-13-APT已經問世，但尚未進到臨床實用階段，不僅藥物尚難購得，而且對其作用機制及作用尚在觀察中。不過，對炎癥遞質前列腺素的抑制劑-非甾體消炎鎮痛劑美洛昔康（商品名為西樂葆及可伊）及尼美舒利（商品名力美松）能選擇性地抑制炎癥遞質環氧化酶-2（COX-2），進而使前列腺素減少，故可控制炎癥發展。不僅如此，尼美舒利還能促進脊髓軸突再生，其作用機制、可行性及合理性，通過以下附錄的專論，能更清晰地了解。尼美舒利有望成為治療脊髓損傷的主要藥物。

非甾體抗炎藥尼美舒利的新用途——促進脊髓軸突再生。

哺乳類動物的脊髓損傷后軸突再生困難，過去曾進行過各方面的研究，但至今此難題尚未解決。根據最近文獻報道，非甾體抗炎藥可促進脊髓軸突再生。筆者選用一種磺酰苯胺類非甾體抗炎藥尼美舒利，結合其藥理作用及有關文獻報道，綜述其治療脊髓損傷的可行性及合理性，為治療脊髓損傷提供一條新途徑。

三、中樞神經系統軸突再生困難的原因

中樞神經系統（central nervous system, CNS）損傷后軸突再生困難的原因比較復雜，以往曾經認為CNS神經元細胞軸突中缺乏一種軸突生長所需的細胞外基質——昆布氨酸（Laminin）。1998年Coroni等實驗發現：視神經雖含有Laminin，但未見有軸突生長。把CNS神經元放在周圍神經系統（peripheral nervous system, PNS）組織中培養，發現能長出軸突。而將PNS神經元放在CNS組織中培養，軸突難以長出。以上研究否定了軸突再生困難的原因是神經元本身的問題，而考慮與CNS損傷所處的環境有關，即損傷處有抑制軸突生長的因素，尤其是CNS髓磷脂所含的抑制因子和膠質瘢痕的阻礙。Coroni等發現有兩種膜蛋白片段NI-35及NI-250（NI為軸突生長抑制劑，數字代表分子量）具有抑制軸突生長的作用。Spillmann發現一種與髓磷脂結合的軸突生長抑制劑，稱NI-220，以后有人將其克隆成為Nogo-A。此外，由膠質瘢痕組織所形成的硫酸軟骨素蛋白多糖（CSPGS）亦能抑制軸突生長。目前已經證實4種蛋白質有抑制脊髓軸突再生的作用，即髓磷脂相關糖蛋白（myelin associated glycoprotein, MAG）、少突神經膠質細胞髓磷脂糖蛋白（oligodendrocyte myrlin glycoprotein, ODMGP）、Nogo-A（軸突生長抑制因子）、硫酸軟骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycan, CSpg），前3種均與髓磷脂有關。

四、脊髓損傷治療干預策略

應用甲基強的松龍治療急性脊髓損傷，已被各國廣泛應用，曾作為經典的方法推廣。但隨著時間的推移和并發癥的增多，人們已經認識到應用甲基強的松龍并非是唯一的經典方法。抑制阻礙軸突生長的抑制劑，也是重要的治療干預手段。

非常有趣的是，所有抑制軸突生長的蛋白質都是通過鳥苷三磷酸酶（GTPase）、RhoA 及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Rho 激酶， Rock）而發生抑制作用的，而RhoA及其下游效應器Rock是肌動蛋白細胞骨架的重要調節劑，激活Rho/Rock途徑將導致生長錐快速萎陷，如果Rho/Rock受到抑制，便可促進軸突生長。所以，在信號傳導過程中GTP酶RhoA的激活是關鍵步驟，促進脊髓軸突再生的治療干預策略的靶點應放在Rho/Rock上，即放在抑制MAG的抑制劑上。早年發現單克隆抗體IN-1，這是鼠源性的，對人類有抗原性。動物實驗雖取得成果，但臨床應用受到限制。2002年Fiedler運用蛋白工程技術方法重組了In-1Fab片段取得了成功，為臨床應用提供了一種較安全的抗體。

治療脊髓損傷的干預措施，Pearse及Sivasantaram等提出通過提高細胞環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平或蛋白激酶C也能使軸突發芽生長。

cAMP能對細胞代謝過程產生影響，但不同細胞對cAMP的反應不同，主要取決于細胞內酶系種類及活性以及細胞中其他功能蛋白的作用。已經發現凡有cAMP存在的細胞中，都有一類能催化蛋白質磷酸化反應的酶即蛋白激酶（protein kinase, PK）。cAMP的作用多是通過激活cAMP依賴性蛋白激酶來實現的。cAMP依賴性蛋白激酶由2個亞基組成：一個是催化亞基，具有催化蛋白質磷酸化的作用，簡稱 C。另一個是調節亞基，是催化亞基的抑制物，簡稱R。cAMP與調節亞基結合，使調節亞基變構而脫離催化亞基（解聚），從而使催化亞基進入激活狀態，進而影響物質代謝。蛋白激酶的種類不同，其功能也不同，表現物質的分解或合成作用。

cAMP在 CNS 神經元突觸傳遞過程中擔當著重要的角色。cAMP的調節亞基（R）位于突觸后膜外側，能接受遞質，稱受體部位。而cAMP的催化亞基（C）位于突觸后膜內側，能催化細胞內三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）生成cAMP。當神經遞質（或藥物）作用于受體時，使cAMP激活，進而蛋白激酶激活，在突觸后膜上的特殊蛋白質磷酸化，進而影響膜對離子的通透性。這種膜電位的變化，表現出興奮或抑制的生理效應。通過膜受體使細胞內蛋白質發生改變，進而引起細胞內信號傳導的生物效應物質稱為第二信使，cAMP在突觸傳遞中擔當了第二信使的作用。除此之外，cAMP還能調節神經遞質的生物合成（如酪氨酸羥化酶的激活），能催化微小管組分蛋白質磷酸化，也影響微小管結構及功能。以上這些效應均有助于脊髓損傷軸突的再生及神經功能的恢復。所以提高cAMP水平也是治療脊髓損傷的干預目標。

五、非甾體抗炎藥尼美舒利治療脊髓損傷的機制

非甾體抗炎藥能抑制髓磷脂相關蛋白及硫酸軟骨素蛋白多糖，后者是脊髓損傷后星形神經膠質細胞破壞而釋出的。這些物質通過神經元膜蛋白Nogo-66受體（NgR）抑制軸突生長。QIAO報道非甾體抗炎藥布洛芬及消炎痛能抑制以上物質的作用，所以能促進軸突再生。但這類非甾體抗炎藥副作用較多，特別是對胃的刺激，可引起胃痛，甚至引發胃出血。而急性脊髓損傷患者常伴有應激性胃潰瘍，故應用這類非甾體抗炎藥時應慎重，應用對胃腸道無（或少）刺激的非甾體抗炎藥才是正確選擇。非甾體抗炎藥尼美舒利（Nimesulid, Nim），商品名力美松，屬磺酰苯胺類非甾體抗炎藥，除具有非甾體抗炎藥的一般抗炎鎮痛作用及抑制髓磷脂相關蛋白及硫酸軟骨素蛋白多糖的作用外，還能選擇性地抑制環氧化酶-2。環氧化酶（Cycloxygenase, COX）有兩種形式，即COX-1和COX-2。COX-1是結構酶，在胃內合成前列腺素，以維持胃黏膜的完整性，故有保護胃功能作用。相反，COX-2是誘導酶，存在于白細胞中，合成前列腺素E2，具有致炎作用。Nim選擇性抑制COX-2，而對COX-1則抑制不明顯，從而減少了對胃的刺激。同時，它還具有多方面的對脊髓損傷有益的功效。Tognella總結有以下4項功能：①抑制前列腺素合成；②抑制及清除氧代謝產物——氧自由基（O-2）及次氯酸（HClO）; ③抑制蛋白酶（金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）及組胺釋放；④抑制Ⅳ型磷酸二酯酶。

從以上功能看，尼美舒利的作用主要是對組織的抗炎作用。組織的炎癥反應以中性粒細胞反應為主，這也是脊髓繼發性損傷的重要致病因素之一。抑制這些因素的發生、發展，即能阻斷脊髓繼發性損傷的發生，有利于脊髓功能的恢復。中性粒細胞在組織的炎癥反應中可產生超氧離子（O-2），被激活后迅速生成過氧化氫（H2O2）。而中性粒細胞內髓過氧化物酶（MPO）對H2O2有高度親和性，通過催化反應，使H2O2生成HClO。后者的毒性及活性對組織危害最大，與組織細胞反應可引起ATP耗竭，使組織細胞失去功能及壞死。

尼美舒利對脊髓損傷除上述抗炎作用及抑制脊髓繼發損傷外，還有一個主要功能就是能抑制Rho/Rock（髓磷脂軸突生長抑制劑），有利于軸突再生及脊髓神經功能恢復。

尼美舒利能抑制Ⅳ型磷酸二酯酶（POEIV），提高cAMP水平。POEIV是降解細胞中cAMP的關鍵酶。PDEIV受到抑制，cAMP得到保護，不致降解，故提高了cAMP水平。

cAMP對脊髓的重要作用前面已闡述，一是突觸信號傳遞過程中的第二信使作用，二是影響細胞內的代謝過程，這些對脊髓軸突再生及神經功能恢復都是至關重要的。因此，應用尼美舒利提高cAMP水平，是從治療脊髓損傷，促進軸突再生的干預靶點上選擇的，是可行的、合理的。

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