第一部分　心血管修復與再生的生物學原理

第一章　心血管系統組織解剖與生理基礎

第一節　心臟的結構與功能

心臟作為人體內最為關鍵的器官之一，其發育、結構與功能一直是生命科學與醫學領域的核心議題。自胚胎發育之初，心臟便以其獨特的形態發生過程，從一個簡單的細胞團逐步演化成為一個結構復雜、功能強大的泵血器官。這一過程不僅展示了生命進化的奇跡，也為理解心臟病的發病機制提供了重要的基礎。本節旨在介紹心臟的發育過程、結構、功能及其調控，為本書后續章節探討心臟損傷和修復提供參考。

一、心臟的發育與結構

（一）心臟的發育

心臟是脊椎動物胚胎發育過程中最早形成并執行功能的器官，其發育過程需要經歷一系列復雜的形態發生和分化事件，包括心臟原基的形成與遷移、心管的形成與生長、腔室分化等過程，最終形成具有四個腔室的心臟。

1.心臟原基的形成與遷移

心臟的發育起源于原腸胚期的臟壁中胚層細胞。隨著三胚層胚盤的形成，心臟前體細胞從原腸胚形成的位置逐漸遷移到前部側板中胚層。在遷移的早期階段，Wnt信號抑制中胚層細胞的分化，但隨著細胞向前遷移并離開Wnt信號表達區域，它們進入一個Wnt信號抑制活躍的區域，從而獲得進入心臟譜系的能力。這些前心臟中胚層細胞在外胚層和內胚層細胞分泌的骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）等信號的調控下，分化為心肌細胞。

位于側板中胚層的心臟前體細胞在體軸中線處匯合，形成馬蹄形的生心區。生心區細胞表達心臟特異性轉錄因子胰島因子1（islet1，ISL1）和NK2同源異型框5（NK2 homeobox 5，NKX2-5），標志著心臟原基的形成，并進一步分化為原始心肌細胞。生心區根據發育時期和位置通常被分為兩個心區：第一心區的心臟祖細胞（cardiac progenitor cell，CPC）在中線處匯合后形成原始心管，其增殖能力有限，主要分化發育形成左心室；第二心區的CPC則位于第一心區的內側，形成心房、右心室和流出道等組織。

2.心管的形成與生長

隨著胚胎的發育，生心區細胞逐漸向胚胎腹側中線遷移，并自頭端開始向尾端逐漸融合，形成一條線形的原始心管。在這個過程中，胚胎的快速生長和形態變化起關鍵作用，使生心區的側部被帶到一起，形成心管的腹側部分。同時，生心區的內側彎曲形成心管的背側部分，并通過背側心系膜與體壁相連。心管的頭端與動脈相連形成動脈極，尾端與靜脈相連形成靜脈極。原始心管最初僅由內皮組成。隨著心管的融合，來自圍心腔周圍臟壁中胚層的原始心肌祖細胞也跨過中線包繞在心內膜管的外面，形成原始心肌層。兩者之間隔有膠樣結締組織，即心膠質。

原始心管形成后，心管在機械力和左右不對稱信號（如NODAL和PITX2等）的協調作用下，兩側的細胞極性、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的分布以及細胞增殖速率出現顯著差異。這些差異導致原始心管開始向右側彎曲，并經歷一個復雜的環化過程，稱為心臟環化，最終演變成S形心管。在這個過程中，心管中細胞的增殖活性較低，而第二心區的細胞則在Wnt/β-catenin和FGF等信號的調控下進行增殖和分化。在T盒轉錄因子1（T-box transcription factor 1，TBX1）的作用下，第二心區的細胞通過動脈極和靜脈極添加到心管中，使心管進一步延伸變長。

3.腔室的分化

原始心管在環化期時就已經開始分化，形成預定的心室區、心房區和流出區。心管環化后，S形心管外彎曲處的心肌細胞重新開始分裂并表達心室特異性標志物，使心管局部向外膨大形成原始心室。隨著心肌細胞的不斷增殖和分化，心室形成致密層，負責心室的收縮功能。同時，在心內膜細胞分泌的神經調節蛋白-1（neuregulin-1，NRG-1）及心腔內血流剪切力的作用下，一些心肌細胞通過遷移及不對稱分裂從致密的心室壁向心腔內生長，形成分支狀的肌小梁網絡，極大地增加了心肌表面積。

與此同時，心管靜脈極的心肌細胞也重新增殖和分化，并表達心房特異性標志物，使心管向外膨大形成原始心房。隨著原始心管的膨大和彎曲，原始心房會逐漸上移至頭側和背側。在原始心房中形成的肌小梁會逐漸形成心耳中的肌性心房壁，而心房中的平滑壁心肌則來自第二心區等區域的細胞。

（二）心臟的結構

心臟位于胸腔內兩肺之間略偏左的位置，約相當于一個拳頭大小，呈前后略扁的圓錐體。心臟被心包所包裹，可以防止心臟搏動時與周圍器官之間的摩擦。

心臟是一個壁厚而中空的肌性器官，心壁由三層組成，由外向內依次為心外膜、心肌層和心內膜。心臟內部由房間隔和室間隔分隔為四個腔室，即左心房、左心室、右心房和右心室（圖1-1）。左心房和右心房位于心臟的上部，而左心室和右心室則位于下部。左、右心房由房間隔分隔，左、右心室由室間隔分隔。房室之間、心室與大動脈之間均有單向瓣膜，使血液呈單向流動。

1.心臟的腔室

（1）右心房：

位于心臟的右前上方，呈不規則立方形，內腔分為前部的固有心房和后部的腔靜脈竇。固有心房內壁布滿平行排列的梳狀肌，形成獨特的肌小梁網絡，以提高心房收縮時的血液排空效率。腔靜脈竇內壁光滑，收納來自上、下腔靜脈和冠狀竇的血液。房間隔呈片樣結構，下部有一個由薄層結締組織覆蓋的卵圓窩，是胚胎期卵圓孔閉合后的遺跡。

（2）左心房：

位于心臟的左后上方，其內壁大部分光滑，僅左心耳內殘留少量梳狀肌，這種結構特征與胚胎期肺靜脈的并入發育相關。左心房后壁收納來自肺靜脈的氧合血液，通過左房室口與左心室連通。左心耳呈手指狀，覆蓋肺動脈根部和左冠狀動脈前降支和左旋支的起始部，其內部肌小梁復雜，在心房顫動時易形成血栓，是臨床抗凝治療的重點關注區域。

（3）右心室：

位于心臟的右前方，呈金字塔形，心室壁較薄。右心室內腔呈V形，分為流入道和流出道，兩者以一個粗大的肌束（室上嵴）為界。流入道為右房室口至右心室心尖部，是右心室的主要部分，其內壁上有三組粗大的乳頭肌，通過腱索與三尖瓣的瓣葉相連，維持并控制三尖瓣的形狀和閉合，防止右心室收縮時血液向右心房反流。流出道是右心室向左上方向的延伸部分，其內壁光滑無肉柱，通過肺動脈瓣與肺動脈相連，右心室收縮時將血液泵出送到肺部進行氧合。

（4）左心室：

位于左心房的左前下方，右心室的左后方，呈圓錐形，是心臟中最為厚實的部分。左心室內腔也分為流入道和流出道，前者位于左房室口至左心室心尖之間，又稱“竇部”，是左心室的主要部分。流入道內壁也有許多肉柱，并有前后兩個乳頭肌，通過腱索與二尖瓣瓣葉相連，控制二尖瓣的閉合。流出道位于心尖至主動脈口之間，內壁光滑，通過主動脈瓣與主動脈相連。

2.心臟瓣膜

瓣膜位于心房與心室之間以及心室與動脈之間，負責維持血液的單向流動。

心房與心室之間的瓣膜稱為房室瓣，其中右心室和右心房之間稱為三尖瓣，左心室和左心房之間稱為二尖瓣。房室瓣位于房室口，由瓣環、瓣葉和腱索組成。瓣環是位于瓣膜基部的纖維環狀結構，為瓣葉提供附著點。瓣葉是由內膜和內膜下纖維組織褶合形成的薄膜性結構，是瓣膜的主要組成部分。三尖瓣有三個瓣葉，分別為前葉、后葉和隔葉；二尖瓣有兩個瓣葉，分別為前葉和后葉。腱索位于瓣葉和乳頭肌之間，是細條狀致密結締組織，可以固定瓣膜的位置以及控制瓣膜的活動幅度，防止收縮期瓣葉進入心房。

半月瓣為心室與動脈之間薄且透明的瓣膜。其中右心室與肺動脈之間的半月瓣稱為肺動脈瓣，左心室與主動脈之間的半月瓣稱為主動脈瓣。與房室瓣相比，半月瓣的結構相對簡單，只有瓣環和瓣葉，沒有腱索等牽拉結構，其開放和關閉主要為被動過程。

3.冠狀動靜脈

心臟的血液循環是獨立于體循環和肺循環的特殊系統，即冠脈循環系統，包括冠狀動脈和冠狀靜脈。

（1）冠狀動脈：

有左右兩支，分別開口于主動脈左竇和主動脈右竇。左冠狀動脈起始部為主干，在肺動脈和左心耳之間向左走行，至冠狀溝分支為前室間支和旋支（又稱“左旋支”）。此外，左冠狀動脈根部有一細小分支發出，為左圓錐支，分布于動脈圓錐，與右冠狀動脈發出的右圓錐支吻合形成動脈環，是常見的左、右冠狀動脈側支循環途徑之一。

前室間支向左繞過肺動脈沿前室間溝下行，通常延伸至心尖后繞行至后室間溝，與右冠狀動脈的后室間支吻合，其間分支為左室前支、右室前支和室間隔前支。若前室間支閉塞，可能導致左心室前壁及室間隔前部心肌梗死，約占臨床心肌梗死病例的50%。旋支則沿冠狀溝左行，繞至心左緣及左心室膈面，分支供應房室結、左心房和左心室。

右冠狀動脈起始后經右心耳和肺動脈干之間向右側走行，沿冠狀溝下行，在房室交點區附近分為后室間支和右旋支。右冠狀動脈的主要分支有竇房結支、右緣支、后室間支、右旋支、右房支和房室結支。

（2）冠狀靜脈：

包括淺靜脈和深靜脈兩大類。淺靜脈主要位于心外膜下，匯合后經過冠狀竇回流右心房，收集約70%的血液。深靜脈經心肌間的小靜脈網和竇狀間隙直接回流入各心腔，收集約30%的血液，多回流至右心房。

冠狀竇位于冠狀溝，接受心大、中、小靜脈的血液，通過冠狀竇口注入右心房。冠狀竇口處有瓣膜防止反流，末端由心房肌包繞防止血液回流。心大靜脈位于前室間溝和冠狀溝左側，與左冠狀動脈的前室間支和旋支伴行，注入冠狀竇，收納左心室前壁、左側壁、右心室前壁部分、左心房前外側壁、室間隔前部和大動脈根部的靜脈血液。心中靜脈起自心尖，與右冠狀動脈的后室間支伴行，經后室間溝注入冠狀竇，收納心尖部、心室下壁和室間隔后部的靜脈血液。心小靜脈收納右心室前后壁的部分靜脈血液，與右冠狀動脈伴行于冠狀溝右側，注入冠狀竇。

心臟冠狀動靜脈分支之間有廣泛的吻合，包括動脈間吻合、動靜脈間吻合、靜脈間吻合及與心腔的直接溝通。冠狀動脈的主要分支阻塞后，這些吻合血管可以建立側支循環，對保護其遠端缺血心肌具有重要意義。側支循環的建立取決于壁內、心外和冠狀動脈之間副血管的存在，以及心肌缺血的程度和持續時間。

二、心臟的功能與調控

心臟是人體循環系統的核心器官，其主要功能是泵血，以推動血液流動、維持血液循環。此外，心臟還分泌心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）等激素，參與心血管系統的調節，通過多層次的生理機制實現能量轉換、信息傳遞與系統整合。

（一）心臟的功能

1.泵血功能

心臟通過周期性的收縮和舒張實現泵血功能，這一過程稱為心動周期，主要包括心房收縮期、心室收縮期和心室舒張期。成年人的左、右心房幾乎同時收縮，而左、右心室的收縮則分別比心房晚0.1秒和0.2秒。心室開始舒張前的0.4秒，心房也處于舒張狀態，這一時期被稱為全心舒張期。

在心房舒張時，血液從上、下腔靜脈和冠狀竇流入右心房，從肺靜脈流入左心房。在心房開始收縮前，三尖瓣和二尖瓣開放，允許血液流入心室。當心室充盈后，心房開始收縮，心房內壓力升高，將血液射入心室。

心房收縮期結束后，心室開始收縮。心室收縮期分為等容收縮期和射血期。心室開始收縮后，心室內壓力迅速升高，超過心房內壓力，使房室瓣關閉，防止血液回流。此時，心室內壓力仍低于動脈壓，動脈瓣保持關閉，心室容積不變，稱為等容收縮期。當心室收縮使室內壓力超過動脈壓時，動脈瓣開放，進入射血期。射血期初期，心室內壓力高，由心室射入動脈的血液量大、速度快，心室容積明顯縮小，主動脈壓力急劇升高，稱為快速射血期。隨著心室內血液減少和心肌收縮力減弱，射血速度減慢，射血量減少，進入減慢射血期。

射血期結束后，心室開始舒張，室內壓力下降，動脈內的血液向心室反流，使動脈瓣關閉。此時，心室內壓力高于心房內壓力，房室瓣處于關閉狀態，心室容積不變，稱為等容舒張期。當心室舒張使室內壓力低于房內壓力時，心房內血液沖開房室瓣進入心室，進入心室充盈期。充盈初期，房室壓力差大，血液流速快、流量大，心室容積快速增大，稱為快速充盈期。隨后，心室內壓力逐漸升高，房室壓力差減小，血流變慢，進入減慢充盈期。在心室舒張的最后0.1秒，心房開始收縮，進一步將血液壓入心室，使心室充分充盈。

在心臟泵血過程中，心房和心室的收縮與舒張引起的心室內壓力變化是導致心室、心房及動脈之間產生壓力差的主要原因。這種壓力差是推動心臟瓣膜開放和關閉的動力，而瓣膜的適時開閉又是維持心室內壓和血液定向流動的重要保證。

2.內分泌與穩態調節

除泵血功能外，心臟還可以通過分泌生物活性物質參與全身穩態的調節。心房肌細胞合成的ANP與心室肌細胞合成的腦利尿鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）構成重要的體液平衡調節軸，在調節血壓、血容量和水鹽平衡方面起重要作用。當心房壁因血容量增加被牽張時，ANP前體被跨膜絲氨酸蛋白酶Corin切割為活性形式，通過結合鈉尿肽受體A（natriuretic peptide receptor A，NPR-A）激活鳥苷酸環化酶，促使血管平滑肌舒張并抑制腎素-醛固酮系統，形成“排鈉-利尿-降壓”的負反饋環路。在臨床實踐中，BNP是心力衰竭診斷與預后評估的重要指標，其血漿濃度與心室壁應力呈正相關。

（二）心臟的生理調控

心臟是人體最重要的器官之一，其生理調控機制極為復雜且精確。心臟的生理調控主要依賴于自主神經系統、體液因素、心臟自身的電生理系統以及自身的代謝調節。

1.神經調控

自主神經系統對心臟的調控主要通過心交感神經和心迷走神經實現。心交感神經興奮時，釋放去甲腎上腺素，作用于心臟的β受體，使心率加快、心肌收縮力增強，從而增加心輸出量。而心迷走神經興奮時，釋放乙酰膽堿，作用于心臟的M受體，導致心率減慢、心肌收縮力減弱，減少心輸出量。

2.體液調控

體液因素在心臟生理調控中也起著重要作用。腎上腺素和去甲腎上腺素是調節心臟活動的兩種主要激素。當人體處于應激狀態時，腎上腺髓質釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，使心率加快、心肌收縮力增強，以應對外界壓力。此外，心臟還受到其他激素的影響，如血管緊張素、醛固酮、內皮素等，它們通過調節心臟的前、后負荷，影響心臟的泵血功能。

3.電生理調控

心臟自身的電生理系統是維持心臟正常節律的基礎。心臟電生理系統主要由自律細胞和傳導系統組成。自律細胞主要包括竇房結、房室結、浦肯野纖維等，能夠自發地產生動作電位，驅動心臟收縮。竇房結是心臟的正常起搏點，其產生的興奮通過心臟傳導系統傳遞至整個心臟，使心房和心室依次收縮。心臟傳導系統的異常可能導致心律失常，從而影響心臟的功能。

4.代謝調控

心肌的代謝特征與其功能需求高度適應。在靜息狀態下，線粒體通過β-氧化分解脂肪酸提供70%以上的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），而葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4），在胰島素信號的調控下被選擇性利用；高強度運動時，乳酸脫氫酶同工酶1（lactate dehydrogenase isoenzyme 1，LDH1）將循環中的乳酸轉化為丙酮酸，成為主要碳源。這種代謝靈活性由AMP活化的蛋白質激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）與過氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）共同調控。AMPK可感知細胞能量狀態，而PGC-1α則協調線粒體的生物合成和脂肪酸氧化相關基因的表達。值得注意的是，缺血性心臟病患者的代謝重塑（如糖酵解增強）雖然可以短暫維持ATP供應，但伴隨的質子積累會加劇細胞內的酸中毒與鈣超載，最終導致細胞死亡。

（三）心臟的功能代償

心臟的功能代償是心臟在疾病或負荷異常狀態下維持循環功能的適應性反應。當心臟因壓力或容量負荷過重、心肌損傷或功能減退時，會啟動一系列生理和結構改變，以暫時彌補功能上的缺陷，確保心輸出量能夠滿足機體的需求。這些代償可分為急性代償（短期調節）和慢性代償（長期適應）兩種類型，但其過度激活可能最終導致心功能惡化。

1.急性代償

急性代償是指心臟在面臨急性負荷增加或功能受損時，通過一系列快速反應維持足夠的心輸出量，以保證全身器官血液供應的過程。其主要包括心率加快、心肌收縮力增強和血流重新分配等。

（1）心率加快：

心率加快是心臟對急性功能下降的最快速反應，可在數秒內啟動。交感神經系統通過釋放去甲腎上腺素作用于心肌β1受體，直接提高竇房結的自律性，使心率顯著加快，通過增加心輸出量（心輸出量=每搏輸出量×心率）快速維持全身血流灌注，在急性心力衰竭或出血性休克中起重要作用。然而，持續心率增快會增加心肌耗氧量，可能誘發心肌缺血。

（2）心肌收縮力增強：

交感神經興奮還可通過增強心肌收縮力實現代償。去甲腎上腺素激活β1受體后，細胞內環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平升高，促進鈣離子內流和肌質網鈣釋放，從而提高心肌細胞的收縮強度和速度。這種正性肌力作用可在急性心肌損傷（如心肌梗死早期）中暫時維持每搏輸出量，但長期依賴此機制會導致心肌能量的過度消耗，加劇心肌損傷。

（3）血流重新分配：

在低心輸出量狀態下，全身循環血量不足會激活交感神經，釋放去甲腎上腺素等神經遞質，作用于外周血管的α1受體，引起外周血管選擇性收縮，以減少皮膚、內臟和骨骼肌的血流，從而將有限的血液資源重新分配給心、腦等生命維持所必需的重要器官。這種血流重新分配主要通過調節血管阻力實現，是機體在循環血量不足時維持生命功能的最后防線。

2.慢性代償

慢性代償是指心臟在長期面對負荷增加或功能受損的情況下，通過一系列結構和功能改變維持足夠的心輸出量的過程。這些代償機制通常是逐漸發展起來的，以適應心臟功能的長期變化，主要包括心肌肥厚、心室重塑、神經-體液調節系統的持續激活和利尿鈉肽系統的代償作用等。

（1）心肌肥厚：

心肌肥厚是心臟對長期負荷過重的核心適應性改變，根據負荷類型分為向心性肥厚和離心性肥厚兩種形式。其中向心性肥厚通常由壓力負荷過高（如高血壓和主動脈狹窄）引起，心肌細胞通過肌節并聯增生，使室壁增厚而心室腔不擴大，通過增強收縮力對抗高后負荷；離心性肥厚則由容量負荷過高（如二尖瓣反流和慢性貧血）引起，心肌細胞通過肌節串聯增生，使心室腔擴張并伴有室壁輕度增厚，通過增加心室容積維持每搏輸出量。心肌肥厚初期可以提高泵血效率，幫助心臟更好地應對負荷過高的情況，但長期的肥厚會導致心肌缺血、舒張功能減退和心律失常等問題，會進一步損害心臟功能，甚至可能導致心力衰竭。

（2）心室重塑：

心室重塑是心肌細胞、間質和血管在病理刺激下的綜合改變，表現為心肌細胞肥大、凋亡、間質纖維化及膠原沉積和血管重塑等，會導致心室幾何形態異常。在心室重塑的初期階段，通過增加室壁厚度和心肌細胞肥大，心臟能夠代償性地增強收縮功能，以維持足夠的血液輸出。然而，隨著重塑的進展，心肌的僵硬度增加，導致舒張功能障礙，心臟無法有效地充盈，這會進一步加劇心力衰竭。

（3）神經-體液調節系統的激活：

心臟負荷增加時，交感神經系統活動增強，釋放去甲腎上腺素，作用于心臟β受體，使心率加快，心肌收縮力增強，傳導速度加快，心輸出量增加。然而，長期交感神經興奮可能會導致心肌β1受體下調、鈣調控異常和氧化應激，加速心肌細胞凋亡。此外，心臟負荷增加會激活腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS），導致血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平升高。其中血管緊張素Ⅱ會引起血管收縮和心肌纖維化，而醛固酮則促進水鈉潴留以增加前負荷。兩者共同升高心臟前、后負荷，形成惡性循環。

（4）利尿鈉肽系統的代償作用：

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）可以通過激活血管緊張素Ⅱ促進心室重塑，包括血管收縮、水鈉潴留、醛固酮分泌、心肌細胞肥大和纖維化及炎癥反應。在心室壓力或容量超負荷時，利尿鈉肽系統可以釋放ANP和BNP，通過擴張血管、促進鈉水排泄來拮抗RAAS。在慢性心力衰竭患者中，若BNP水平持續升高，常提示代償機制已達極限，這一指標可作為心功能惡化的生物標志物。

此外，心肌在慢性缺氧或能量供應不足時，從主要利用脂肪酸轉為優先利用葡萄糖，以提高缺氧狀態下的能量利用效率。然而，這種代謝轉換導致ATP生成減少，長期可能加重心肌能量缺乏。同時，慢性心肌缺血（如冠狀動脈狹窄）可刺激冠狀動脈側支血管的生成，從而部分代償缺血區域的血流供應。但側支循環的血流量通常不足以完全替代正常冠狀動脈的供血。