第二節(jié)　心血管損傷的病理機制

心血管損傷的病理過程由氧化應激、炎癥反應、代謝紊亂及遺傳與環(huán)境交互作用共同驅動（圖2-2）。氧化應激介導ROS對細胞的損傷，促進動脈粥樣硬化及心肌損傷；炎癥反應失控引發(fā)內皮功能障礙及纖維化；糖脂代謝異常通過胰島素抵抗及脂毒性損害心血管功能；環(huán)境因素與遺傳背景共同決定疾病易感性。闡明這些機制及相互作用，將為心血管疾病的精準防治提供理論支持。

一、氧化應激

（一）氧化應激的基本概念

氧化應激是指體內ROS與抗氧化防御系統(tǒng)失衡，導致自由基過量積累，引起細胞氧化損傷的病理狀態(tài)。ROS主要包括·O₂?、H₂O₂、·OH及單線態(tài)氧（singlet oxygen，1O₂）等。正常生理狀態(tài)下，ROS作為信號分子參與細胞增殖、分化和免疫應答，但在病理條件下（如缺血、感染、代謝紊亂），其顯著超過抗氧化酶（如SOD、CAT、GSH-Px）及非酶抗氧化劑（如維生素C、維生素E、GSH）的清除能力，導致脂質過氧化、蛋白質氧化修飾、DNA損傷及線粒體功能障礙。氧化應激與心血管疾病密切相關，涉及動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等多種病理過程。

（二）氧化應激在不同損傷類型中的作用

1.缺血性損傷

包括：①心肌梗死，冠狀動脈阻塞導致心肌缺血時，線粒體電子傳遞鏈因缺氧而中斷，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（reduced flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)ADH₂）無法正常氧化，導致電子逸散至分子氧，并生成大量·O₂?。在缺血期，黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶。黃嘌呤氧化酶在催化次黃嘌呤轉化為尿酸的過程中，同時產生·O₂?和H₂O₂。ROS對心肌細胞膜磷脂造成氧化損傷，引起脂質過氧化級聯(lián)反應，破壞膜的完整性，導致鈣通道異常開放，胞內鈣超載激活鈣依賴性蛋白激酶，從而加劇細胞壞死。氧化應激通過激活胱天蛋白酶-3（caspase-3）信號通路誘導心肌細胞凋亡。研究顯示，心肌梗死區(qū)域凋亡細胞數(shù)與氧化應激水平呈正相關。②缺血再灌注損傷，血流恢復后，氧供突然增加導致線粒體復合物Ⅰ和Ⅲ功能異常，進一步增加ROS的產生。過量ROS激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體，促進IL-1β和IL-18的成熟及釋放，招募中性粒細胞和巨噬細胞浸潤損傷區(qū)域，觸發(fā)強烈的炎癥級聯(lián)反應。同時，氧化應激通過p38絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogenactivation protein kinase，p38 MAPK）信號通路誘導內皮細胞高表達ICAM-1，加劇白細胞黏附和微血管阻塞。最新研究發(fā)現(xiàn)，線粒體靶向抗氧化劑米托蒽醌甲磺酸鹽（mitoquinone mesylate，MitoQ）可顯著抑制缺血再灌注損傷過程中ROS的過量積累，改善心臟功能。

2.糖尿病心血管并發(fā)癥

高血糖通過三條途徑促進ROS生成：①葡萄糖自氧化產生自由基；②蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活導致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活化；③多元醇通路激活消耗NADPH，從而減少GSH的合成。過量ROS抑制內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性，導致NO生物利用度下降，血管舒張功能受損。此外，晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）與晚期糖基化終末產物受體（advanced glycation end product receptor，AGER）結合，激活NADPH氧化酶，進一步放大氧化應激，促進血管平滑肌細胞增殖和炎癥反應。

3.肥胖相關心肌病

內臟脂肪堆積釋放游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），過量FFA通過線粒體β-氧化產生大量ROS，導致心肌細胞線粒體功能障礙和胰島素抵抗。氧化應激激活c-Jun氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kinase，JNK）信號通路，誘導心肌細胞凋亡和纖維化，最終發(fā)展為擴張型心肌病。

4.動脈粥樣硬化

包括：①泡沫細胞形成與斑塊啟動，內皮細胞在高血壓、高血糖等的刺激下，NO合成減少，·O₂?與NO反應生成過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite anion，ONOO?），進一步損傷內皮功能。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein ，ox-LDL）通過清道夫受體（scavenger receptor，SR，如 CD36、SR-A）被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞。ROS通過激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，上調單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和趨化因子受體2（C-C motif chemokine receptor 2，CCR2），促進單核細胞募集。②斑塊不穩(wěn)定與破裂，氧化應激誘導基質金屬蛋白酶（MMP）表達，如MMP-2和MMP-9，降解斑塊纖維帽中的膠原和彈性蛋白，導致纖維帽變薄。同時，ROS抑制平滑肌細胞遷移和膠原合成，降低斑塊穩(wěn)定性。臨床研究表明，ox-LDL水平與ACS患者的斑塊破裂風險顯著相關。

5.高血壓

包括：①參與血管重塑與內皮功能障礙，高血壓狀態(tài)下，機械應力增加激活NADPH氧化酶（如NOX2/NOX4），促進·O₂?生成。過量ROS滅活NO，導致血管收縮增強，如ET-1上調和舒張減弱及前列環(huán)素減少。氧化應激還通過激活轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）-Smad信號通路，誘導血管平滑肌細胞向合成型表型轉化，促進膠原沉積和血管壁增厚。②腎損傷，腎血管氧化應激導致腎小球內皮細胞損傷，促進蛋白尿和腎纖維化的發(fā)生。NADPH氧化酶衍生ROS激活RAS，形成“氧化應激-RAS”惡性循環(huán)，促進高血壓的進展。

6.心力衰竭

包括：①心肌細胞凋亡與纖維化，慢性氧化應激通過激活p53和BCL2關聯(lián)X蛋白（BCL2-associated X protein，Bax）/B細胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）信號通路誘導心肌細胞凋亡，同時促進成纖維細胞活化，分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原，導致心肌間質纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的心肌組織中SOD活性顯著降低，而丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平升高，與美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級呈正相關。②線粒體功能障礙，ROS攻擊線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），導致呼吸鏈復合物缺陷，ATP生成減少。氧化應激還通過動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）介導線粒體分裂異常，加劇心肌細胞能量代謝紊亂。

（三）抗氧化防御系統(tǒng)的作用與失衡

機體通過酶促、非酶促及轉錄調控網絡維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。酶促系統(tǒng)中，SOD家族將·O₂?轉化為H₂O₂，其中Cu/Zn-SOD主要分布于胞質，Mn-SOD則定位于線粒體基質；CAT和GSH-Px進一步將H₂O₂還原為水。非酶促系統(tǒng)包括GSH、維生素C、維生素E及尿酸等小分子，直接中和自由基。轉錄調控方面，核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在氧化應激下脫離Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1），轉位至細胞核，啟動抗氧化基因（如HMOX1、NQO1）的表達，增強細胞防御能力。在病理狀態(tài)下，抗氧化系統(tǒng)常由多重機制導致失效：①高血壓中血管緊張素Ⅱ通過PKC信號通路抑制eNOS的活性，減少具有抗氧化作用的NO生成；②慢性炎癥中GSH過度消耗導致氧化還原緩沖能力下降；③遺傳變異或表觀修飾（如DNA甲基化）則可阻礙Nrf2激活，如糖尿病患者普遍存在Nrf2表達下調。

（四）氧化應激的新型干預靶點

針對氧化應激的干預策略逐漸從泛抗氧化轉向精準調控。線粒體靶向抗氧化劑MitoQ通過線粒體靶向序列特異性富集于線粒體，可清除電子傳遞鏈功能紊亂時異常產生并溢出的ROS，顯著改善心肌缺血再灌注損傷導致的線粒體功能障礙。Nrf2激活劑，如蘿卜硫素（sulforaphane，SFN），通過抑制Keap1促進Nrf2核轉位，上調抗氧化基因表達，在動脈粥樣硬化模型中起斑塊穩(wěn)定作用。沉默調節(jié)蛋白3（sirtuin 3，SIRT3）是一種線粒體去乙?；福ㄟ^激活Mn-SOD增強線粒體抗氧化能力，改善心力衰竭導致的氧化應激和能量代謝紊亂。微RNA（microRNA，miRNA）干預則展現(xiàn)出新潛力。例如，miRNA-210通過靶向線粒體蛋白肝配蛋白A3（ephrin A3，EFNA3）調控氧化磷酸化，減少氧化應激相關的心肌細胞凋亡。這些策略通過不同層面調控氧化還原平衡，為心血管疾病的治療提供了創(chuàng)新方向。

二、炎癥反應

（一）炎癥的基本概念

炎癥是機體對損傷或病原體的防御性應答，涉及固有免疫與適應性免疫之間復雜的交互作用。固有免疫通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），如 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、NOD樣受體，識別病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），激活單核巨噬細胞、中性粒細胞等效應細胞，釋放促炎性細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趨化因子（如MCP-1）。適應性免疫則通過T/B細胞識別特異性抗原，產生抗體和效應T細胞，進一步放大炎癥反應。適度炎癥促進組織修復，但過度或持續(xù)炎癥會導致組織損傷，形成惡性循環(huán)，成為心血管疾病的核心病理機制。

（二）炎癥反應在不同損傷類型中的作用

1.動脈粥樣硬化

包括：①內皮損傷與炎癥啟動，高血壓、高血糖等危險因素損傷血管內皮，使其分泌黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1）和趨化因子（MCP-1），招募單核細胞進入血管壁。單核細胞分化為巨噬細胞后，通過SR攝取ox-LDL，形成泡沫細胞，釋放IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子，激活NF-κB信號通路，進一步上調黏附分子的表達，形成正反饋。②適應性免疫的作用，T細胞識別斑塊內抗原（如ox-LDL修飾載脂蛋白B）后，分化為輔助性T細胞1型（helper T ceu 1，Th1細胞），分泌γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），促進巨噬細胞活化；Th17細胞分泌IL-17，誘導血管平滑肌細胞增殖和遷移，形成纖維帽。B細胞產生的抗體與ox-LDL結合，激活補體系統(tǒng)，加劇炎癥反應。③斑塊不穩(wěn)定的炎癥機制，巨噬細胞分泌MMP降解纖維帽，同時Th1細胞分泌IFN-γ抑制膠原合成，導致纖維帽變薄。NLRP3炎癥小體被激活后，促進IL-1β成熟釋放，招募更多炎癥細胞，增加斑塊破裂的風險。

2.心肌梗死

包括：①急性炎癥期（0～7天），壞死心肌釋放DAMP［如高遷移率組蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）、ATP］，激活NLRP3炎癥小體和 TLR4，誘導 IL-1β和 IL-18分泌。中性粒細胞最先浸潤梗死區(qū)，通過釋放彈性蛋白酶和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）清除壞死組織，但過度激活導致“二次損傷”，加重心肌細胞凋亡。②慢性修復期（7～28天），巨噬細胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉換，分泌TGF-β和血管內皮生長因子（VEGF），促進成纖維細胞增殖和膠原沉積，形成瘢痕組織。然而，持續(xù)炎癥刺激（如殘留壞死物質）可導致M1型巨噬細胞持續(xù)活化，過度分泌IL-6和TNF-α，抑制心肌修復，促進心室重塑。

3.心肌炎

包括：①病毒感染介導炎癥，柯薩奇病毒等病原體感染心肌細胞后，釋放PAMP激活TLR3/TLR7，誘導IFN-α/IFN-β分泌，招募CD8+ T細胞攻擊感染細胞。過度激活T細胞分泌穿孔蛋白和顆粒酶，導致心肌細胞溶解，并釋放IL-2、IFN-γ等，形成慢性炎癥環(huán)境。②自身免疫性心肌炎，自身反應性T細胞識別心肌抗原（如α-肌球蛋白重鏈），分泌IL-17和IL-22，激活成纖維細胞和巨噬細胞，導致間質纖維化和心肌細胞凋亡。Th17細胞還通過上調MMP-9促進心肌基質降解，引起心律失常。

4.高血壓

高血壓可誘發(fā)血管壁炎癥。高血壓機械應力能激活血管內皮細胞和平滑肌細胞的NLRP3炎癥小體，釋放IL-1β，誘導血管收縮（如ET-1上調）和增殖。單核細胞浸潤血管壁后分化為巨噬細胞，分泌MCP-1和IL-6，通過Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號通路促進血管平滑肌細胞表型轉換，促進血管重塑。

5.心力衰竭

誘發(fā)慢性炎癥惡性循環(huán)，心輸出量減少導致組織低灌注，激活單核細胞分泌TNF-α和IL-6。這些細胞因子通過抑制心肌細胞的β受體信號，降低心肌收縮力；同時激活心肌成纖維細胞，分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原，導致間質纖維化。臨床研究顯示，心力衰竭患者的血清IL-6水平與LVEF呈負相關。

（三）炎癥與其他病理機制交互作用

炎癥反應在心血管損傷中并非孤立存在，而是與氧化應激、代謝紊亂及遺傳-環(huán)境因素形成復雜網絡。①氧化應激通過激活NF-κB和NLRP3炎癥小體，促進IL-1β、IL-6等促炎性細胞因子釋放，而活化的巨噬細胞又通過NADPH氧化酶生成更多的ROS，形成惡性循環(huán)。例如，ox-LDL誘導ROS可激活內皮細胞NF-κB信號通路，上調IL-6表達，后者進一步通過旁分泌作用刺激血管平滑肌細胞產生ROS，加劇氧化損傷。②代謝紊亂與炎癥的交互作用體現(xiàn)在肥胖相關心血管損傷中。脂肪組織釋放的FFA通過TLR4激活巨噬細胞，分泌IL-6和TNF-α導致胰島素抵抗；胰島素抵抗又通過抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/eNOS信號通路減少NO生成，加劇內皮功能障礙。③遺傳-環(huán)境協(xié)同作用在高血壓中尤為顯著。攜帶NLRP3基因Q705K多態(tài)性的個體在高鹽飲食刺激下，NLRP3炎癥小體更易被激活，促進IL-1β分泌，導致血管和腎臟炎癥損傷。

（四）炎癥反應的新型干預策略

針對炎癥的精準干預已從傳統(tǒng)抗炎轉向靶向關鍵通路。IL-1β抑制劑（如阿那白滯素）通過阻斷IL-1β與其受體結合，減少心肌梗死后炎癥細胞浸潤和膠原沉積，顯著降低心力衰竭的風險。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）激動劑（如噻唑烷二酮類藥物）通過激活PPARγ，抑制NF-κB通路，減少巨噬細胞向促炎M1型極化，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。腸道菌群調節(jié)展現(xiàn)出新潛力，補充黏蛋白阿克曼菌等益生菌可降低氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）水平，抑制NLRP3炎癥小體活化，改善心力衰竭模型的心肌纖維化。表觀遺傳調控策略，如組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他，通過抑制NF-κB乙?；?，減少IL-6分泌，可有效緩解高血壓相關血管炎癥。這些策略通過不同的機制調控炎癥網絡，為心血管疾病的治療提供了創(chuàng)新方向。

三、代謝紊亂

（一）代謝紊亂的基本概念

代謝紊亂是指糖、脂、蛋白質及能量代謝異常，常見于糖尿病、肥胖和代謝綜合征等疾病，通過胰島素抵抗、脂毒性、線粒體功能障礙等機制損傷心血管系統(tǒng)。核心病理特征包括：①胰島素抵抗導致葡萄糖利用障礙和高胰島素血癥；②脂質代謝異常（如LDL-C水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、高甘油三酯血癥）促進動脈粥樣硬化；③能量代謝失衡引起心肌細胞能量饑餓或毒性代謝產物堆積（如脂滴沉積）。

（二）代謝紊亂在不同損傷類型中的作用

1.動脈粥樣硬化

包括：①參與脂質沉積與泡沫細胞形成，高LDL-C血癥時，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）浸潤進入血管壁并被氧化為ox-LDL，通過SR（如CD36、SR-A）被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞。ox-LDL還通過激活NF-κB信號通路，誘導MCP-1和IL-6分泌，招募更多的單核細胞。高甘油三酯血癥通過促進小且密的LDL生成，增加其穿透內皮能力，加速斑塊形成。②引起炎癥與內皮功能障礙，F(xiàn)FA通過TLR4激活內皮細胞，上調VCAM-1和ICAM-1表達，促進單核細胞黏附。同時，F(xiàn)FA誘導內皮細胞產生ROS，抑制eNOS活性，減少NO生成，導致血管舒張功能受損。

2.糖尿病心肌病

包括：①參與能量代謝重編程，胰島素抵抗時，心肌細胞從脂肪酸氧化轉向葡萄糖利用，導致線粒體氧化磷酸化效率下降，ATP生成減少。同時，過量葡萄糖通過多元醇通路生成山梨醇，消耗NADPH，加劇氧化應激。②生成AGE，高血糖促進AGE生成，與心肌細胞表面AGER結合，激活NADPH氧化酶，產生ROS并激活NF-κB通路，誘導MMP表達，導致心肌纖維化和舒張功能障礙。

3.肥胖相關心血管損傷

肥胖可引起脂肪因子失衡，內臟脂肪分泌瘦素增加，通過JAK-STAT信號通路促進血管平滑肌細胞增殖和遷移；脂聯(lián)素分泌減少，削弱其抗炎和血管保護作用。瘦素通過激活交感神經系統(tǒng)，升高血壓。

4.血流動力學改變

肥胖導致血容量增加和心輸出量增加，長期壓力負荷引起左心室肥厚。同時，脂肪組織分泌血管活性物質（如血管緊張素Ⅱ）促進血管收縮，增加外周血管阻力。

5.高血壓

胰島素抵抗通過激活RAAS，促進水鈉潴留和血管收縮。高胰島素血癥還刺激交感神經活性，導致心率加快和血管阻力增加。

6.血管平滑肌細胞代謝異常

高血糖通過激活PKC通路，促進血管平滑肌細胞攝取葡萄糖并轉化為乳酸，導致細胞內酸中毒，激活MMP，促進血管重塑。

（三）代謝紊亂與其他機制交互作用

代謝紊亂與氧化應激、炎癥、血流動力學等機制存在密切的交互作用。①在代謝-氧化應激軸方面，高血糖會導致線粒體電子傳遞鏈過度激活，進而生成大量ROS，而氧化應激又會進一步抑制胰島素信號通路。②在代謝與炎癥交互方面，F(xiàn)FA可通過TLR4激活巨噬細胞，促使其分泌IL-6和TNF-α，這會導致胰島素抵抗出現(xiàn)。此外，IL-6還能通過抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化，進一步加劇胰島素抵抗。③在代謝-血流動力學協(xié)同方面，肥胖會使血容量增加，進而導致心臟前負荷增加。與此同時，RAAS被激活，增加了心臟后負荷。雙重壓力共同作用，加速了心肌肥厚和纖維化。

四、遺傳與環(huán)境互作

（一）遺傳與環(huán)境互作的基本概念

心血管損傷是遺傳易感性與環(huán)境因素（如飲食、吸煙、污染、壓力）共同作用的結果。遺傳因素決定個體對環(huán)境刺激的敏感性，而環(huán)境因素則通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA）、氧化應激、炎癥激活等機制觸發(fā)病理過程。全基因組關聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）研究已鑒定出數(shù)千種與心血管疾病相關的遺傳變異，但其外顯率受到環(huán)境因素的顯著影響。

（二）遺傳與環(huán)境互作在不同損傷類型中的作用

1.高血壓

（1）遺傳因素：

RAAS基因多態(tài)性（如ACE I/D、AGT M235T）與高鹽飲食協(xié)同作用，導致水鈉潴留。例如，AGT M235T突變攜帶者在高鹽攝入時，血管緊張素原的水平升高更顯著。

（2）環(huán)境因素：

例如，長期的精神壓力通過激活交感神經系統(tǒng)，促進兒茶酚胺釋放，加劇遺傳易感性個體的血管收縮和血壓升高。

2.動脈粥樣硬化

（1）遺傳缺陷：

例如，LDLR基因突變導致家族性高膽固醇血癥，患者即使低脂飲食仍出現(xiàn)早發(fā)冠心病。PCSK9功能獲得性突變使LDL清除減少，導致LDL-C水平進一步升高。

（2）環(huán)境暴露：

吸煙通過誘導氧化應激和炎癥，放大MMP9基因多態(tài)性（如-1562C/T）的病理效應，加速斑塊纖維帽降解。

3.主動脈瘤與夾層

（1）遺傳因素：

例如，FBN1基因突變（馬方綜合征）導致微纖維蛋白-1缺陷，破壞主動脈中膜彈性纖維結構。TGFBR1/TGFBR2突變（勒斯-迪茨綜合征）增強TGF-β信號轉導，誘導血管平滑肌細胞凋亡。

（2）環(huán)境因素：

高血壓增加主動脈壁的剪切應力，加速遺傳性主動脈病變（如馬方綜合征）的進展。研究顯示，馬方綜合征患者的收縮壓每升高10mmHg，主動脈擴張速度增加0.1mm/年。

4.心肌炎

（1）遺傳因素：

例如，HLA-DR4等位基因與柯薩奇病毒感染后自身免疫性心肌炎的風險相關。病毒感染觸發(fā)交叉免疫反應，攻擊心肌細胞。

（2）環(huán)境因素：

病毒感染（如柯薩奇病毒B組）通過激活NLRP3炎癥小體，誘導IL-1β分泌，在遺傳易感個體中引起炎癥反應。

（三）表觀遺傳機制的橋梁作用

表觀遺傳機制在心血管損傷中起關鍵的橋梁作用，其中DNA甲基化、miRNA調控和組蛋白修飾發(fā)揮著重要作用。吸煙會誘導DNA甲基化改變，如導致AHRR基因低甲基化，這與動脈粥樣硬化相關，能夠影響炎癥和脂質代謝基因的表達。在miRNA調控方面，高糖環(huán)境會使miRNA-155上調，進而抑制eNOS的表達，加劇內皮功能障礙。此外，miRNA-155 rs767649多態(tài)性與糖尿病患者的冠心病風險相關。在組蛋白修飾方面，高脂飲食通過組蛋白H3第27位賴氨酸乙酰化（histone H3 lysine 27 acetylation，H3K27ac）修飾激活PPARγ靶基因，促進脂肪生成，與肥胖的發(fā)生密切相關。

（四）遺傳與環(huán)境互作的新型干預策略

針對心血管損傷的病理機制，目前出現(xiàn)了多種新型干預策略。在代謝重編程方面，激活AMPK信號通路的藥物（如二甲雙胍）能夠改善心肌能量代謝，減少糖尿病心肌病的脂質沉積。在表觀遺傳調節(jié)方面，DNA甲基轉移酶抑制劑（如地西他濱）可以逆轉吸煙誘導的AHRR甲基化，從而改善內皮功能?；?環(huán)境交互干預，針對PCSK9突變基因編輯療法（如CRISPR/Cas9基因編輯技術）能夠降低家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平。

（肖穎彬　薛　松　王　飛　梁國政　曹　婷）